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Introducción
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica caracterizada por la tríada clásica anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda1. Fue descrito por primera vez en 1950, por el Dr. Carlos Giantonnio en el Hospital Italiano de Buenos Aires, al observar tres casos de niños con diarrea con sangre, edemas generalizados y convulsiones2. Se presenta habitualmente en niños de 1 a 5 años, y es poco frecuente en menores de 6 meses y adolescentes3. La incidencia de SHU es muy variable según cada región y puede presentarse en brotes o casos esporádicos. Se han descrito brotes en Estados Unidos, Canadá y Alemania, aunque su incidencia en estos países es baja, aproximadamente 2-3 casos cada 100.000 niños menores de 5 años. En la región, Argentina presenta una incidencia entre 7 y 10 veces superior a la de otras zonas de máximo riesgo, 10-17 casos cada 100.000 menores de 5 años por año4. Se describen dos formas de presentación, el SHU típico o secundario y el atípico o primario. El SHU típico, el más frecuente, está asociado en 90% de los casos a gastroenteritis aguda (GEA) producida por Escherichia coli entero-hemorrágica productora de Toxina Shiga (STEC), aunque también pueden producirlo Shigella dysenteriae tipo 1, Citrobacter freundii y Streptococcus pneumoniae productor de neuraminidasa entre otros. El SHU atípico o primario, corresponde a aproximadamente 5% de los casos, y es debido a una disregulación del sistema del complemento o a aciduria metilmalónica, una anomalía hereditaria del metabolismo de la cobalamina5-6. En Uruguay la mayoría de los casos ocurren en meses cálidos, en niños que cursaron diarrea con sangre, procedentes de hogares ubicados fuera de la capital y no se han registrado brotes epidemiológicos. A pesar que desde el 2008 el SHU es una enfermedad de denuncia obligatoria, existe subregistro. Se estima que ocurren 15 casos por año con una incidencia de 5/100.000 menores de 5 años5. A continuación, se describen dos casos clínicos de SHU típico asociados a GEA con nexo epidemiológico. El objetivo de esta comunicación es jerarquizar la sospecha de esta complicación lo que permitirá un diagnóstico precoz y la instauración de tratamiento oportuno.
Casos clínicos
Se trata de dos varones de 4 y 5 años, procedentes de Montevideo, sin antecedentes familiares ni personales a destacar, con certificado esquema de vacunación vigente que en los días previos presentan ingesta de carne en el mismo local de comidas rápidas.
Caso clínico 1
Paciente de 5 años. Diez días previos al inicio de los síntomas, consume alimentos preparados con carne bovina.
Comienza 5 días previos al ingreso, con dolor centro abdominal, de intensidad moderada 7/10 en escala visual analógica (EVA), sin irradiaciones. Concomitantemente deposiciones líquidas, 2-3 diarias, sin elementos anormales.
A los 4 días agrega vómitos, fiebre hasta 38.7° axilar y aumento de la intensidad del dolor, por lo que concurre al servicio de emergencia. Examen físico: reactivo, normocoloreado, hemodinámicamente estable, sin elementos de deshidratación. Abdomen blando, depresible, doloroso a la palpación periumbilical, sin elementos de irritación peritoneal. Sin otros hallazgos a destacar. Con planteo clínico de probable cuadro agudo de abdomen, se solicitan estudios complementarios: Hemograma: Hemoglobina (Hb) 13.4 g/dL, Plaquetas 321.000/mm3, leucocitos (GB) 20.900/mm3, a predominio de neutrófilos, 77.9%, y Proteína C Reactiva (PCR) 6.4 mg/L. Ecografía de abdomen que informa lámina de líquido en fondo de saco de Douglas de 12 mm aproximadamente. Ingresa a cuidados moderados para observación.
A las 48 horas, peoría clínica, palidez cutánea y edema bipalpebral, no edemas en otros territorios. Hemodinamia estable, cifras de presión arterial 110/60 mmHg (percentil 63 para edad y talla), Examen abdominal incambiado con respecto al ingreso. Estudios complementarios: Hemograma: Hb 10 g/dL, Trombocitopenia 69.000/mm3, GB 20.600/mm3. Azoemia 1.12 g/L, Creatininemia 3.55 mg/dL, Tasa de filtrado glomerular (TFG) calculada mediante fórmula de Schwartz 17.6 m L/min/1.73m2. Ingresa a cuidados intensivos, donde permanece por 20 días. Desde el punto de vista nefrológico presenta inicialmente anuria refractaria al tratamiento con furosemide, por lo que se realiza diálisis peritoneal durante 11 días.
Desde el punto de vista hematológico requirió tres transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y una transfusión de plaquetas.
No se recuperaron microorganismos con los genes stx1 y stx2 en la zona de descarga y 20 colonias aisladas a partir de materia fecal del caso analizado, enviada al Instituto de Higiene para su análisis.
Buena evolución clínica posterior. Al momento de la suspensión de la diálisis creatininemia de 0.83 mg/dL y azoemia de 0.48 g/L. Diuresis espontánea.
Permanece hospitalizado durante 25 días, al egreso presentaba cifras de Hb 10.4 g/L, plaquetas 405.000/mm3, GB 9.000/mm3. Azoemia 0.41 g/L, Creatininemia 0.59 mg/dL, TFG 106 mL/min/1.73m2. Microalbuminuria 28 mg/dL.
Se realizaron controles mensuales al inicio, bimensuales, cada 4 y 6 meses con nefrología pediátrica, con controles de microalbuminuria y función renal. Se mantuvo normotenso. Al mes del egreso hospitalario: creatininemia de 0,59 mg/dL y azoemia de 0,41 g/L. Las cifras de microalbuminuria e Índice Proteinuria/ Creatininuria a los 4 meses fueron de 13,3 mg/dL y 0,11 g/g respectivamente crecimiento y desarrollo acordes, cumpliendo dieta hiposódica con buena adherencia.
Caso clínico 2
Paciente de 4 años. Catorce días previos al inicio de los síntomas consume alimentos preparados con carne bovina.
Comienza 3 días previos al ingreso con dolor abdominal tipo cólico, difuso, sin irradiaciones y deposiciones líquidas abundante, 2-3 por día, sin elementos anormales. A las 24 horas aumento de la tasa de diarrea, deposiciones con estrías de sangre, y dos vómitos de alimentos. Examen físico: reactivo, palidez cutánea, mucosas normocoloreadas, hemodinámicamente estable, sin elementos de deshidratación. Abdomen blando, depresible e indoloro. Ingresa a sala de cuidados moderados.
Estudios complementarios: Hemograma: Hb 13.9 g/dL, Plaquetas 302.000/mm3, GB 23.860/mm3, a predominio de neutrófilos, 91.3%, y PCR 19.4 mg/L. Ionograma sin alteraciones. No se aísla Salmonella, ni Shigella en el cultivo de la materia fecal. Tampoco se detectan antígenos de rotavirus y adenovirus por inmunocromatografía.
El estudio de STEC realizado en el Instituto de Higiene no evidencia la presencia de este microorganismo.
Recibió ceftriaxona por vía intravenosa durante 4 días con disminución progresiva del número de deposiciones. Al quinto día de internación presenta peoría clínica, agrega irritabilidad, decaimiento, intensa palidez cutáneo-mucosa, PA 110/80 mmHg (percentil 99 para edad y talla), diuresis francamente disminuida y edema en dorso de pies. Hemograma Hb 10.7 g/dL, Plaquetas 47.000/mm3, Gb 12.300/mm3. Azoemia 1.47 g/L, Creatininemia 4.38 mg/dL, TFG 13.5 mL/min/1.73m2.
Ingresa a cuidados intensivos, donde permanece por 21 días. Desde el punto de vista nefrológico requirió sustitución de la función renal mediante diálisis peritoneal por 19 días.
Presentó cifras de hipertensión arterial de hasta 150/111 mm Hg requiriendo labetalol intravenoso.
Como complicación del tratamiento dialítico presentó peritonitis secundaria a catéter peritoneal que requirió suspensión de la diálisis peritoneal y posterior retiro de catéter Tenckoff, con cifras de función renal estables.
Recibió tratamiento antibiótico a través de líquido de lavado peritoneal con ceftazidime y vancomicina durante 3 días, y por vía intravenosa con ceftriaxona durante 7 días. Buena evolución clínica. Cultivos sin desarrollo.
Desde el punto de vista hematológico presentó cifras de hemoglobina de 5 gr/dL, requirió transfusión de concentrado de glóbulos rojos en una oportunidad.
Presentó intolerancia digestiva, requiriendo alimentación parenteral por 7 días. Luego retoma alimentación por vía oral con dieta hiposódica con buena adherencia y tolerancia.
Permanece hospitalizado por 35 días, al egreso presentaba cifras de presión arterial de 90/40 mmHg, Hb 10.7 g/dL, plaquetas 237.000/mm3, GB 6.900/mm3. Azoemia 1.22 g/L, Creatininemia 1.38 mg/dL, TFG 78.33 mL/min/1.73m2. Microalbuminuria 168 mg/dL.
Se realizaron controles mensuales con nefrología pediátrica al mes, luego bimensuales, cada 4 y 6 meses, con controles de microalbuminuria y función renal. Continuó tratamiento con enalapril a razón de 1 mg/kg durante 15 meses luego del egreso hospitalario.
Se mantuvo normotenso. Al mes del egreso hospitalario presentaba creatininemia de 0,38 mg/dL y azoemia de 0,34 g/L. Las cifras de microalbuminuria e Índice Proteinuria/Creatininuria a los 4 meses fueron de 39 mg/dL y 0,45 g/g respectivamente. Buen crecimiento y ascenso ponderal, cumpliendo dieta hiposódica con buena adherencia.
Discusión
Al igual que lo descrito previamente en Uruguay, la presentación clínica en ambos pacientes fue la de un SHU típico, es decir luego de un episodio de diarrea aguda (SHU postentérico). Se destaca que la diarrea puede ser hemorrágica hasta en dos tercios de los casos como lo ocurrido en el caso 21-6.
Habitualmente, estos casos son causados por E. coli productora de verotoxina o toxina Shiga (STEC). En América el serotipo O157:H7 es el más frecuente y responsable de la mayoría de los casos esporádicos o de los brotes. Sin embargo otros serogrupos denominados STEC no-O157 se han identificado en forma creciente. El reservorio es el aparato intestinal de bovinos. La transmisión de este microorganismo ocurre a partir de consumo de carne mal cocida, alimentos o agua contaminados con heces humanas o animales, o leche no pasteurizada. Resulta interesante destacar que los casos descritos presentaron un nexo epidemiológico al consumir carne bovina de la misma fuente. Sin embargo, en ninguno de los casos se pudo recuperar STEC.
La liberación en el intestino de verotoxinas provoca colitis hemorrágica y tras absorción sistémica, daño en la microvasculatura de otros órganos, como riñón, cerebro, corazón, páncreas e hígado. La agregación plaquetaria en zonas de lesión microvascular lleva a plaquetopenia por consumo. La anemia hemolítica microangiopática es producto de la lesión mecánica de los hematíes al pasar por la micro vasculatura trombosada. A nivel renal provocan desprendimiento de células endoteliales, activación de mediadores inflamatorios y agregación plaquetaria, lo que conduce a una trombosis localizada, en especial en el glomérulo, originando un descenso de la tasa de filtrado glomerular2,6.
La hipertensión arterial como la que presentó el caso 2 es una complicación frecuente. Generalmente es secundaria a la hipervolemia, el tratamiento de inicio indicado son los calcioantagonistas, ya que la utilización de IECAs en la fase aguda puede agravar la injuria renal aguda por hipoperfusión. Ante elementos de sobrecarga de volumen se debe indicar restricción hídrica3,7-11.
En el SHU asociado a diarrea existe un predominio de daño vascular glomerular con insuficiencia renal aguda en hasta el 70% de los casos.
La presencia de microorganismos enteropáticos como STEC en coprocultivos no es habitual, y su ausencia no invalida el diagnóstico. El uso de antibioticoterapia en los días previos puede disminuir el hallazgo de estos microorganismos en los medios de cultivo habituales. En el caso de los pacientes mencionados los estudios microbiológicos no evidenciaron presencia de bacterias, incluso en el caso 1, quien no había recibido tratamiento antibiótico previo. Por otro lado, el tratamiento antibiótico durante la fase diarreica, principalmente los bactericidas como los betalactámicos, no están indicados ya que no erradican la STEC y pueden aumentar la liberación de toxinas durante la lisis bacteriana, empeorando el pronóstico3,7,8.
A diferencia de lo realizado en estos pacientes, donde se buscó la presencia de las toxinas en las colonias aisladas en los medios de cultivo, otros métodos diagnósticos buscan genes relacionados con la toxina Shiga directamente en la materia fecal. Existen plataformas de PCR múltiple que son de utilidad discutida en el diagnóstico de la diarrea acuosa en un paciente sano, por el elevado costo y las implicancias que pueda tener el diagnóstico etiológico en el manejo clínico del paciente. En estos casos, utilizar este tipo de abordaje podría resultar de utilidad al amplificar segmentos de estos genes directamente en las heces, lo que aumenta la chance de identificar el microorganismo causal12.
El diagnóstico oportuno, y el manejo inicial adecuado son esenciales para lograr supervivencia con las menores secuelas posibles a largo plazo. La nutrición de estos pacientes tiene un rol fundamental, la dieta normoproteica contribuye a la normalización de la proteinuria en pacientes con proteinuria significativa secundaria a SUH y función renal normal13.
La diferenciación entre SHU típico y atípico resulta importante por las implicancias terapéuticas y pronósticas. En algunos casos este diagnóstico diferencial no es tan claro, especialmente cuando no existe el pródromo diarreico o se encuentran fuera del rango de edad habitual de presentación.
El SHU atípico se debe a una desregulación en la activación de la vía alternativa del complemento, vinculada a mutaciones en proteínas reguladoras de superficie como Factor H (CFH), CD46, Factor I, trombomodulina (THBD), así como mutaciones de los genes que codifican las proteínas de la C3-convertasa, el C3 y el factor B (CFB). Según estudios al menos 10% de los pacientes tienen mutaciones combinadas, que pueden ser heredadas y afectar a varios miembros de una familia con una penetrancia de 50% aproximadamente5.
En estos casos, se recomienda la realización de estudios que descarten causas de SHU atípico En estos pacientes podría estar indicado el uso de plasmaféresis y eculizumab, especialmente ante presentaciones graves con severo compromiso neurológico. El eculizumab no se encuentra disponible en nuestro medio actualmente2,9-15.
Actualmente no existe una terapia específica para el SHU típico, por lo tanto, las medidas de soporte vital como manejo de electrolitos, regulación de cifras de presión arterial, tratamiento de la anemia y plaquetopenia, y principalmente terapia de sustitución de la función renal, son fundamentales para disminuir la morbimortalidad.
A pesar del compromiso renal, la mayoría de los niños con SHU típico tiene una evolución favorable, recuperando la función renal luego del episodio agudo. Sin embargo, hasta un 25% puede evolucionar a complicaciones renales a largo plazo, como proteinuria persistente, hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica, incluso con la necesidad de soporte dialítico o trasplante renal11.
Diversos factores como proteinuria, cifras de presión arterial elevadas al egreso, necesidad de diálisis peritoneal, leucocitosis mayor a 20.000/mm3, oligoanuria y síntomas neurológicos se han vinculado a complicaciones renales posteriores. Algunos autores reportan peores resultados especialmente ante períodos de anuria mayores a 10 días10,15. Ambos pacientes presentaron los factores de riesgo mencionados, con la salvedad de los síntomas neurológicos. La duración de la oligoanuria y necesidad de diálisis peritoneal fue de 11 y 19 días respectivamente. En los controles posteriores al egreso hospitalario persistieron con microalbuminuria hasta 90 días luego de resuelto el episodio agudo. La microalbuminuria se considera un indicador temprano de afectación renal por hiperfiltración y disfunción endotelial, se puede considerar un predictor de daño progresivo renal y factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal crónica10,11,16-18.
En estos pacientes el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o de antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) ha demostrado la reducción de excreción proteica, como en el caso 211.
Es necesario asegurar el adecuado seguimiento para conocer la evolución y repercusiones a largo plazo.
Conclusiones
En Uruguay, hasta la fecha los casos de SHU reportados en niños menores de 5 años están vinculados a gastroenteritis aguda. Es necesario tener presente esta complicación para poder sospecharla e iniciar el tratamiento en forma precoz y oportuna.
A pesar que en estos casos no se pudo identificar el agente es necesario recordar que STEC es la causa más frecuente. La existencia de un nexo epidemiológico alerta sobre la necesidad de extremar los cuidados en la faena, preparación y cocción de la carne; así como de los riesgos de la ingesta de productos lácteos no pasteurizados o mala conservación de la cadena de frío.
El SHU típico se caracteriza por un importante compromiso glomerular que determina insuficiencia renal aguda, y aunque la mayoría presenta recuperación es necesario el seguimiento a largo plazo por el riesgo de enfermedad renal crónica.
