I Recursos materiales

Para la asistencia de los pacientes con COVID-19, y en vistas a evitar la transmisión, apelamos un uso racional, lo que supone:

II Personal de la salud

Con el objetivo de minimizar exposiciones de riesgo, es necesario que todos los trabajadores de la salud apliquen de manera correcta, según la actividad asistencial a realizar, las medidas de protección indicadas ante cualquier paciente con síntomas respiratorios.

Ello requiere:

III Estudios diagnósticos de COVID-19

De acuerdo a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se sugiere ampliar la realización de test de COVID-19 para mejorar el diagnóstico. A esto se agrega en nuestro país la eventual transmisión comunitaria mantenida, por lo que para al manejo clínico es fundamental contar con el diagnóstico. Esto permite la posibilidad de realizar cohortes, a futuro eventualmente definir el inicio de un tratamiento específico e incluso permite la posibilidad de acotar el período de cuarentena en caso de personal esencial en una emergencia sanitaria.

Más allá de la definición de caso vigente considerada por la autoridad sanitaria, se recomienda la realización de test diagnóstico a los siguientes grupos:

IV. Tratamiento específico de la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19)

Si bien son muchas las estrategias terapéuticas que se están experimentando a nivel internacional en forma empírica y algunos ensayos clínicos controlados (ECC-), aún no existe tratamiento antiviral aprobado por ninguna agencia reguladora de medicamentos ni recomendado por la OMS para este nuevo tipo de coronavirus.

El manejo terapéutico se basa, como en cualquier otra infección respiratoria de etiología viral que no tiene tratamiento específico, en el tratamiento sintomático según el tipo de complicaciones¹. La evidencia hasta hoy disponible, cuando se refiere al uso de tratamientos sui generis, es para casos graves, de neumonía por SARS Cov-2. La OMS, el NIH y el CDC de Estados Unidos indican que el tratamiento es de soporte y sintomático, en base a oxigenoterapia u otras medidas de sostén respiratorio según la severidad clínica. Los corticoides sistémicos no están recomendados en la neumonía viral ni en el distrés respiratorio y podrían prolongar la replicación viral. Su uso podría estar indicado por otra situación, como una exacerbación de EPOC o shock séptico^1-3.

Los tratamientos empíricos más utilizados en los países que han tenido casos graves son antivirales (ribavirina, lopinavir, ritonavir), antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina) e inmunomoduladores (interferón alfa y beta), todos por fuera de las indicaciones registradas en sus fichas técnicas. Se están estudiando, en diferentes fases de desarrollo, otros medicamentos como remdesivir, mesilato de camostat, tocilizumab y ciclesonide inhalado. El uso de estos fármacos se basa principalmente en datos de estudios in vitro o en el uso de estos medicamentos en epidemias previas a virus similares y estudios observacionales de los primeros países afectados, con series de casos. Recientemente se publicó el primer ensayo clínico controlado con lopinavir/ritonavir y otros se encuentran en fase III (remdesivir, interferón alfa 2 beta, fingolimod, favipiravir con tocilizumab, hidroxicloroquina, darunavir con cobicistat, bevacizumab, ritonavir combinado con ganovo e interferón, sildenafil, según datos actualizados de Clinical Trials al 18 de marzo).

Cloroquina e hidroxicloroquina, medicamentos contra la malaria con actividad antiviral e inmunomoduladora, bloquean la infección aumentando el pH del endosoma que se necesita para la fusión del virus con la célula, lo que inhibe su entrada. Se ha comprobado que este fármaco bloquea al nuevo coronavirus in vitro. También se plantea que un efecto inmunomodulador, ya conocido de la droga, puede mejorar el efecto antiviral in vivo. Los primeros resultados en China, en más de 100 pacientes con neumonía, mostraron mejores resultados con cloroquina por 72 horas que sus controles para las variables de exacerbación de la neumonía, duración de la sintomatología y demora en eliminar el virus⁴. Esto llevó a este país a incluir cloroquina en las recomendaciones sobre el tratamiento de la neumonía COVID-19⁵.

Se están probando diferentes antivirales en esta infección. Algunos autores refieren que los antivirales inhibidores de la neuraminidasa, como oseltamivir, así como ganciclovir, aciclovir o ribavirina no están recomendados. Dentro de los antivirales en estudio se incluyen remdesivir, lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir combinado con interferón-beta^6,7.

Remdesivir, un antiviral aún en fase de desarrollo, análogo de nucleósido, ha mostrado resultados beneficiosos en animales. Existen actualmente estudios fase III tratando de probar su eficacia en humanos. Algunos estudios in vitro e in vivo han comparado la potencia antiviral de este medicamento con la asociación lopinavir-ritonavir e interferón y han mostrado cierta superioridad de este nuevo antiviral, para reducir la patología pulmonar^8-10.

Se han estudiado también los antivirales inhibidores de la proteasa utilizados en el VIH. Un estudio in vitro valoró la fuerza de unión al virus, mostrando ser mayor para lopinavir, con los siguientes resultados: LPV > SQV > TPV > RTV > IDV > ATV > DAR > NFV > APV¹¹. Lopinavir y ritonavir son dos inhibidores de las proteasas empleados como terapia antirretroviral que inhiben la maduración final del virus del sida. Como se ha comprobado que la proteasa del SARS-Cov-2 es similar a la del VIH, ya se ha ensayado esta combinación en enfermos por el coronavirus. Un estudio recientemente publicado, de tipo randomizado controlado abierto, incluyó pacientes hospitalizados con infección confirmada con enfermedad respiratoria COVID-19, con una saturación de oxígeno menor o igual a 94% o un PAFI (relación de fracción inspirada de oxígeno y paO2 arterial) menor a 300. Estos se randomizaron a recibir lopinavir-ritonavir (400 mg/100 mg) dos veces al día por 14 días más tratamiento estándar en 99 pacientes versus 100 pacientes con tratamiento estándar. La variable primaria fue mejoría clínica (mejoría de 2 puntos en escala de 7 puntos o alta hospitalaria). Los resultados no evidenciaron diferencias entre los grupos (HR 1,24, IC95% 0,90 vs 1,72), así como tampoco en la mortalidad a los 28 días (HR 19,2% vs 25,0%, IC95% 17,3 vs 5,7); además, el tratamiento con lopinavir-ritonavir se debió interrumpir antes de los 14 días en 13 pacientes (13,8%) debido a eventos adversos¹².

Otros antivirales en valoración, como favipiravir, un inhibidor de la ARN polimerasa ARN dependiente que es capaz de bloquear la replicación de ARN virus, incluido SARS Cov 2. Fue aprobado en febrero de este año en China para su uso. Los resultados preliminares del primer estudio clínico en 80 pacientes mostró que tiene una actividad antiviral más potente que lopinavir-ritonavir, con un perfil de seguridad adecuado¹³. Otro es umifenovir (arbidol), un antiviral usado contra influenza en China y Rusia, que se incluyó en la última guía de manejo china. La evidencia deriva de casos reportados con más de un tratamiento y de pruebas in vitro contra COVID-19¹⁴.

El interferón ha sido probado en estudios in vitro e in vivo en algunos coronavirus en epidemias previas y actualmente hay un protocolo de ECC en proceso. Una revisión sistemática, publicada en 2019, evaluó los tratamientos utilizados para el síndrome respiratorio por coronavirus en Medio Oriente, incluyó estudios in vitro en animales y en humanos. Una combinación que arrojó resultados positivos en animales fue lopinavir-ritonavir con interferón beta, mientras que la más probada en estudios observacionales fue ribavirina con interferón^15-18.

Mesilato de camostat es un medicamento aprobado en Japón para su uso en pancreatitis. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la proteasa TMPRSS2. El virus ingresa a la célula por el receptor ECA2 y utiliza la proteasa TMPRSS2 para la síntesis proteica. Por lo que el bloqueo de esta proteasa se plantea como un objetivo terapéutico para la infección por COVID-19^19-25.

Otro fármaco en valoración es tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL-6. En las infecciones virales se describe un síndrome hiperinflamatorio (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis) que podría determinar falla multiorgánica. Se ha asociado este síndrome con la enfermedad severa por COVID-19. Un estudio multicéntrico ha sido aprobado para probar este medicamento en pacientes con neumonía COVID-19 y IL-6 elevada²⁶.

También se ha propuesto ciclesonide, glucocorticoide inhalado; un estudio in vitro mostró que tendría un efecto bloqueando la replicación del ARN del coronavirus dirigiéndose a una proteína estructural viral (NSP15)²⁷.

Por lo analizado, la evidencia disponible aún es escasa y no cumple con los criterios de calidad que hoy exigimos a los nuevos tratamientos.

Muchos de estos fármacos no se encuentran disponibles en nuestro medio (remdesivir, mesilato de camostat, ciclesonide, umifenovir).

Dentro de las alternativas con la que se ha tenido más experiencia se destacan cloroquina e hidroxicloroquina, pero tampoco se puede ser categórico, ni hacer recomendaciones fuertes al respecto. Existen varios protocolos a nivel internacional (España, Italia, China), e incluso grandes instituciones, como el CDC, que establecen diferentes lineamientos con la evidencia disponible^28-31.

El uso de este tipo de estrategias terapéuticas debe reservarse exclusivamente al tratamiento de los casos de neumonía en pacientes hospitalizados. Los pacientes catalogados como no severos, sin neumonía, “verdes” (Recomendaciones conjuntas para el manejo clínico de la infección por SAR-CoV- 2 y enfermedad COVID-19)³²⁾ de Sociedades Científicas y Cátedras de Uruguay, versión 13 de marzo 2020) no deben recibir más que tratamiento ambulatorio y sintomático, si lo requieren. Los pacientes con neumonía que entran en categoría de severidad “amarilla” (neumonía, broncoespasmo, sin insuficiencia respiratoria grave o con comorbilidad) o “roja” (insuficiencia respiratoria, shock, neumonía severa, falla multiorgánica) deberán evaluarse individualmente, en cuáles se hará uso de algunas de estas estrategias sui generis de tratamiento. De ninguna manera se alienta la automedicación, ni el uso ambulatorio de ninguno de estos tratamientos. Es fundamental entender como prescriptores y hacer conocer a la comunidad lo empírico y experimental de estos usos y los riesgos que eso implica en casos que no estén debidamente seleccionados.

Las recomendaciones de la OMS sobre el uso de tratamientos no autorizados (sean no registrados o usos off label) refieren a realizarlos en el marco de ensayos clínicos autorizados por Comités de Ética o como intervenciones experimentales y controladas en situaciones de emergencia, bajo estricta supervisión³³.

Si bien es difícil seleccionar alguna estrategia por sobre otra con este tipo de evidencia, frente a cualquiera de las alternativas se impone la solicitud de consentimiento informado escrito. Este consentimiento debería aclarar que los tratamientos antivirales son aún empíricos, que no son usos que figuran en los prospectos y que, por tanto, hay menos soporte teórico para su uso, qué beneficios se esperan, aunque no están aún claramente demostrados, y qué efectos adversos pueden sobrevenir.

Antes de comenzar cualquier tratamiento debe conocerse con precisión: dosis, efectos adversos, interacciones y necesidades de monitorización clínicas y paraclínicas. Una vez iniciado un tratamiento de este tipo, además, se impone un registro completo de toda la respuesta terapéutica (efectos terapéuticos, adversos y tóxicos), tanto clínica como paraclínica. Es necesario que siga apareciendo evidencia, sobre todo la resultante de ECC para poder hacer recomendaciones más fuertes al respecto del mejor tratamiento para estas situaciones clínicas.

Resumen del tratamiento