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Introducción
El melanoma es una neoplasia maligna originada a partir de los melanocitos, células responsables de la secreción del pigmento melanina. El melanoma cutáneo es por lejos el tipo de melanoma más frecuente, representando más del 90% de los casos, siendo un 5% aproximadamente melanomas oculares, menos del 2% melanomas mucosos y el resto de primitivo desconocido1.
Según datos de GLOBOCAN 2018, la incidencia se encuentra en aumento, estimándose un incremento de 5% para el 2020 y de más de 60% para el 2040, donde se alcanzarán casi 470.000 diagnósticos por año2. Con respecto a la mortalidad, según la misma bibliografía, se espera un crecimiento de casi 75% para 20402. Nuestro país no es ajeno a esta realidad, reportándose en publicaciones de la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer una tendencia creciente en la tasa de incidencia, con un porcentaje de cambio anual estimado para el período 1990-2017 de 1,9% por año3. La tasa ajustada en el período 2011-2015 para el melanoma cutáneo es de 5,49 cada 100.000 habitantes. Se estima un promedio anual de 236 casos diagnosticados anualmente (129 en hombres y 117 en mujeres), con 80 muertes (50 y 30 respectivamente)3.
Aunque el melanoma cutáneo comprende solo el 1%-4% de todos los tumores de piel, es el causante de mayor mortalidad. Es más frecuente en hombres, estimándose una relación de 2 a 1, aunque se han reportado variaciones. Tiene una mediana de edad al diagnóstico de 45-55 años, aunque de todas maneras es de los tumores más frecuentes en jóvenes4.
La importancia del melanoma radica sobre todo en su alta letalidad. Si bien recientemente se han desarrollado terapias biológicas que han logrado mejorar de forma sustancial el pronóstico principalmente todo en casos de melanomas avanzados EIII y IV, no se han alcanzado las SVG logradas con los melanomas localizados. Por lo tanto, se remarca la importancia de su prevención y diagnóstico temprano, de modo que puedan ser tratados con procedimientos pretendidamente curativos.
Objetivo
Describir y analizar el perfil clínico-epidemiológico y sobrevida de una cohorte de pacientes portadores de melanoma cutáneo asistidos en el Hospital de Clínicas y en el Instituto Nacional del Cáncer de Montevideo en el período comprendido entre 2008 y 2017.
Método
Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, observacional de cohortes históricas en base a revisión de historias clínicas de pacientes con diagnóstico de melanoma asistidos en la policlínica del Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas y en la policlínica de Oncología cutánea del Instituto Nacional del Cáncer en el período comprendido entre 2008 y 2017, con un seguimiento de los casos hasta el 31 de julio de 2018. El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética institucional.
Se estudiaron las siguientes variables: sexo, edad, fecha de diagnóstico, características anátomo-clínicas del melanoma, presencia de ulceración y regresión, estadio al diagnóstico, síntoma de presentación, topografía del primario, tratamientos recibidos, presencia de recaída, tiempo entre el diagnóstico y la recaída (que definimos como sobrevida libre de progresión) y tiempo entre el diagnóstico y muerte por cualquier causa (que definimos como SVG).
Los datos fueron procesados y analizados con SPSS 23®. Para comparar relación de variables nominales se utilizó test de chi cuadrado de Pearson y coeficiente de contingencia. Para evaluar curvas de SV se utilizó el método de Kaplan-Meyer, evaluando las diferencias con test de log-rank. Todos los resultados se consideraron estadísticamente significativos con valores de p < 0,05 (con test de dos colas).
Resultados
Se recabaron datos de los 173 pacientes tratados en las policlínicas de ambas instituciones. La edad mediana al diagnóstico fue de 61,2 años (14-89), siendo 50,3% de sexo masculino y 49,7% de sexo femenino (tabla 1). El 60,7% de los pacientes presentaba fototipo I-II, 37% fototipo III. El 45,9% presentaba antecedentes de exposición solar crónica o intermitente, con quemaduras solares en la infancia y ausencia de medidas de fotoprotección.
Ninguno de los pacientes tenía antecedente de melanoma previo.
El síntoma de consulta más frecuente fue el crecimiento/cambio de tamaño de lesión pigmentada en un 41%, seguido de la aparición de un nevo (30,4%). El 10% consultó por ulceración y 6% por síntomas de enfermedad locorregional/distancia (tabla 2).
En la (tabla 3) podemos ver la topografía del melanoma cutáneo, siendo los sitios más frecuentes dorso y miembros. La topografía más frecuente en el sexo masculino fue el dorso (29,9%), mientras que en el sexo femenino fue en miembros inferiores (22,1%), (X2 = 24,29, p <0,007, coeficiente de contingencia 0,35).
La forma anátomo-clínica nodular fue la más frecuente (32,7%), seguida de la extensiva superficial (28,9%) (tabla 1). La regresión se encontró presente en 6,4% de los casos (n=11), mientras que la ulceración se reportó en 34,7% (n=60).
El 50% de los casos presentó Breslow mayor a 2 (dentro de los cuales un 25% es mayor a 4). Se vio una asociación estadísticamente significativa entre el aumento del espesor de Breslow y la ulceración (X2 = 48,5, p <0,0001, coeficiente de contingencia 0,51) (figura 1).
El 9,8% (n=17) de los pacientes presentó mutación BRAF V600E, pero fue 60,1% positivo en el total de los testeados (n=28).
Con respecto al estadio al debut, 8,4% fue melanoma IS; 29,3% estadio I; 33,5% estadio II; 16,8% estadio III, y 12% estadio IV.
En cuanto a los pacientes con estadios localizados, 64,1% (n=100) completó tratamiento local con ampliación de márgenes y en 38,8% (n=59) de los casos se realizó BGC.
La BGC fue realizada en 30,4% de los pacientes con Breslow menor a 1; 63% entre 1 y 2; 63% entre 2 y 4, y 12,9% de los pacientes con Breslow mayor a 4. De los pacientes que realizaron BGC, 7,5% (n=13) presentó BGC positiva y solo en un paciente el ganglio centinela no pudo ser localizado (portador de un melanoma de dorso). De los 13 pacientes con BGC positiva, seis fueron detectados por HyE y cinco por IHQ. Nueve realizaron vaciamiento ganglionar del territorio involucrado. El resto no lo realizó, en uno de los casos por presentar solo una micrometástasis, planteándose seguimiento exclusivo, los otros tres pacientes rechazaron el vaciamiento.
El 15% recibió tratamiento adyuvante. De los mismos, 9,8% (n=17) recibió RT y 11% (n=19) recibió IFN a dosis bajas.
La mediana de seguimiento para el total de los pacientes fue de 63 meses. La mediana de SLE no fue alcanzada, siendo la tasa de SLE a cinco años de 69,2% (figura 2). En el estadio III la mediana de SLE fue de 33 meses (IC 95% 0,2-80). En los estadios I y II la mediana no fue alcanzada, con una tasa de SLE a cinco años de 63% y 84,8% respectivamente (figura 3). Vemos los patrones de recaída en la (tabla 4).
De los 19 pacientes en estadio IV, dos recibieron tratamiento de resección completa de la enfermedad local y metastásica. Ambos recayeron, uno a los 18,5 meses y el otro a los 32 meses. El resto recibió tratamiento sistémico con criterio paliativo (siete recibieron quimioterapia, dacarbacina, carboplatino, paclitaxel), cinco IFN y un paciente inhibidores de BRAF más inhibidores de Mek, recibiendo el resto MTS.
La mediana de SVG tampoco fue alcanzada en la población total, siendo la tasa de SVG a cinco años de 68,5% y a diez años de 66,8% (figura 4). Si analizamos la SVG por estadio (figura 5) vemos una diferencia estadísticamente significativa (p <0,0001 con test de log-rank). Solo en el EII y en el EIV se alcanzó la mediana de SVG, que fue de 117 meses (IC 95% 49,7-184,3) y de 12 meses (IC 95% 3,68-20,3) respectivamente.
Discusión
Este estudio es el primero en nuestro país en reportar características clínico-epidemiológicas con sobrevida en pacientes con melanoma.
La mediana de edad al diagnóstico de 61,2 años es un poco mayor que la reportada en los libros de texto4 que, como mencionamos, va de 45 a 55 años, aunque se indica que ésta viene en ascenso. La edad mediana suele ser menor en países desarrollados. Por ejemplo, en un estudio publicado en 2017 en base a datos de la SEER5, se reportó una edad mediana al diagnóstico de 54 años, siendo en un estudio alemán de similares características de 55,6 años6, y en un trabajo español publicado también en 20147 de 57,5 años. Por otra parte, en reportes latinoamericanos encontramos medianas de edad más similares a la nuestra. Distintos trabajos muestran medianas de edad al diagnóstico de 60,1 años en Chile8, 60,8 en Colombia9 y 58,9 años en Perú10. En Argentina y Brasil son un poco más bajas que las nuestras y que las del resto de la región: 55-5811 y 58,912.
En cuanto a la relación entre sexos, encontramos una discreta diferencia a favor del sexo femenino. Si bien se reporta en los libros de texto una relación 2:1 a favor del sexo masculino4, también se remarca que esto puede variar en las distintas poblaciones. En el reporte de la SEER también se reportó mayor frecuencia a favor del sexo masculino -45% vs 55%-, pero en el resto de los trabajos analizados la relación es variable (en Alemania, mayor cantidad de mujeres, 56% vs 43%6, en Argentina 49% vs 50% a favor del sexo masculino11).
En más de un 60% de los casos se registraban fototipos bajos (1 y 2), lo cual está de acuerdo con el mayor riesgo de melanoma que presentan estos individuos. Los síntomas de presentación estuvieron vinculados a aparición o cambios de las características de lesiones pigmentadas (en casi 90%). Vale la pena mencionar que solo 3,8% se diagnosticó por controles dermatológicos en pacientes asintomáticos (screening), a pesar de que se trataba de individuos de fototipos claros con antecedentes de exposición solar. Esto nos hace pensar en que sería importante diseñar estrategias de prevención y screening, con énfasis en la recomendación de controles dermatológicos en sujetos de riesgo.
Si bien muchos pacientes consultaron por cambios en un nevo previo, se reporta en la bibliografía una tasa de conversión de nevos melanocíticos en melanomas que va de 25% a 30%13-15, y se plantea que la mayoría de las veces siempre se ha tratado de melanomas que han ido evolucionando.
Con respecto a la topografía, vemos que las lesiones a nivel de dorso fueron las más frecuentes (22,5%), seguidas de las palmo-plantares (7,4%) y las lesiones en miembros superiores e inferiores y cara (14,5%, 13,9% y 12,1% respectivamente). El dorso como sitio predominante es algo que se presenta en la mayoría de los trabajos analizados, siendo generalmente las localizaciones en tronco un 30%-40%, en extremidades 15%-40% y a nivel de cabeza y cuello 15%-40%7,8,12,16-20, similar a lo que aquí observamos. Llama la atención la frecuencia relativamente elevada a nivel de palmas y plantas en nuestra serie comparada con el resto de los estudios.
La topografía mostró una correlación significativa con el sexo (p < 0,007, coeficiente de contingencia 0,35). Vemos que en el sexo masculino es más frecuente la topografía a nivel de dorso, siendo en el sexo femenino los miembros inferiores. Esto es algo que también se vio en todos los trabajos que analizamos7,8,12,16-20, y estaría involucrado a los patrones de exposición solar21.
Con respecto a las formas anátomo-clínicas, los melanomas nodulares fueron los más frecuentes. Nos llama la atención, ya que en la literatura generalmente la forma reportada como más frecuente es el melanoma en extensión superficial. Esto podría deberse a diagnósticos más tardíos, donde ya encontramos un crecimiento en fase vertical, no siempre reportándose si hay áreas de crecimiento en extensión superficial. En un trabajo español publicado en 2013 con 969 pacientes, el melanoma en extensión superficial comprendía 53,5%, siendo el nodular 14,9%17. En el trabajo de Ferrari y colaboradores, en Brasil12, la relación era de 33,8% vs 26,1% (n=364), en el reporte alemán de 39,1% vs 15,3% (n=1.784)6, 65,4% vs 11,1% en el trabajo español publicado por Fernández con un n=4117. En el reporte de 2017 con datos de la SEER5 con 106.511 pacientes la relación fue de 36% vs 7,1%, aunque en este trabajo se vio un 45% de casos donde no se especificó el subtipo anatómico.
En cuanto al espesor de Breslow, 50% se encuentra en el grupo de mayor a 2 mm, los que presentan un mayor riesgo. Este parámetro es uno de los principales factores predictores del riesgo de recaída, de compromiso ganglionar y a distancia, constituyendo un factor crucial para la estadificación del T en el TNM de la AJCC en su última versión 2017. En nuestro trabajo es superior a lo que podemos observar en los países con más alto índice de desarrollo humano. En uno de los trabajos españoles se vio una mediana de Breslow de 1,61, siendo solo 22% mayores a 2 mm22. En el trabajo norteamericano5 solo 12,3% de los pacientes tenía un espesor de Breslow mayor a 2, siendo en 65% de los casos menor a 1 mm. Esto va de la mano con la baja proporción de pacientes diagnosticados de forma temprana por controles dermatológicos en pacientes asintomáticos, lo que lleva a consultas más tardías y diagnóstico en estadios más avanzados. Cabe destacar que es un problema de toda la región, por ejemplo, en el trabajo de Brasil también el 50% de los pacientes fue diagnosticado con un espesor de Breslow mayor a 2 mm12,23. Esto se refleja también en las diferencias que vemos en los estadios de presentación, siendo en los países más desarrollados mayor la proporción de pacientes diagnosticados en estadios más precoces en comparación con lo que vemos en nuestro estudio5,17.
Pocos pacientes fueron testados para BRAF, lo cual se debe a que el testeo fue incorporado en los últimos años y sigue siendo un estudio no estandarizado para los laboratorios de AP y biología molecular. El 9,8% (n=17) de los pacientes presentó mutación BRAF V600E, siendo el 60,1% del total de los testeados (n=28). Si bien el n es pequeño, está reportado en la literatura que aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma presentan mutaciones a nivel del gen BRAF, fundamentalmente la mutación V600E24,25.
La mayoría de los pacientes que tenía indicación de tratamiento local completó el mismo, ya sea con ampliación de márgenes o BGC. Recordemos que en base al estudio MSLT126, tenemos indicación formal de BGC en aquellos pacientes con espesor de Breslow entre 1 y 4 mm, constituyendo el grupo en el cual se vio beneficio en SV melanoma específica (tasa de SV a diez años 62% vs 85%, HR 3,09, IC 95% 2,12-4,49). En el grupo con espesor mayor a 4 mm la incidencia estimada de compromiso ganglionar rondaba el 44%, y no mostró beneficio de la técnica27. En nuestro trabajo vemos que los pacientes con Breslow mayor a 4 mm solo en un 12% fueron sometidos a la BGC, mientras que el espesor entre 1 y 4 mm fue mayor a 60%. En vistas a los nuevos resultados en estudios de adyuvancia, creemos que los pacientes con Breslow >4 pueden beneficiarse de un diagnóstico precoz de su enfermedad ganglionar y un eventual tratamiento adyuvante, por lo que en nuestro centro, luego de discusión multidisciplinaria, estamos recomendando la BGC en este grupo de pacientes.
Los pacientes con estadio IV recibieron MTS o PQT en su mayoría, dado que en el tiempo en que nuestros pacientes fueron tratados no contábamos con otras opciones terapéuticas. Actualmente, si bien se tiene muy presente la indicación de immune check point inhibitors como pembrolizumab o nivolumab, e inhibidores de BRAF-MEK, solo estas últimas están cubiertas en nuestro país desde este año.
La mediana de seguimiento para el total de los pacientes fue de 63 meses. Nuestros resultados en SLE están en relación con lo reportado en la literatura4. En todos los estadios las recaídas locorregionales fueron las más frecuentes. La mediana de SVG no fue alcanzada en la población total, siendo la tasa de SVG a cinco años de 68,5% y a diez años de 66,8%. Si analizamos la SVG por estadio vemos una diferencia estadísticamente significativa en las curvas de SV para EI vs EII vs EIII vs EIV (p <0,0001 con test de log-rank). Destacamos dentro de nuestros resultados la mediana de SVG de 12 meses en los pacientes EIV, dado que fueron tratados con PQT y MTS. Tengamos en cuenta que los ensayos con dacarbacina monodroga con criterio paliativo en pacientes EIV mostraban sobrevidas que rondaban los 6-9 meses4. Se trata de un dato muy interesante, con mediana de SVG sustancialmente mayor que lo reportado en la literatura.
En el estadio I la tasa de SV a cinco años es de 94,5%, en estadio II es de 69,5 y en el estadio III 59,2%. En el estadio IV la tasa de SV a cinco años es de 0% y a los dos años de 33,8%. Esto también está en concordancia con lo que se evidencia en la literatura4. Un trabajo chileno publicado en 2005 con 42 pacientes8, informa una SV de 100% para los EI, 70% en EII, 40% en EIII y 30% en EIV a cinco años. En un estudio suizo retrospectivo, con datos de la vida real y un total de 395 pacientes estadio IV, se vio mediana de SVG de 16,3 meses, pero cabe destacar que en dicho trabajo 121 pacientes recibieron inmunoterapia y 113 inhibidores de BRAF. En dicho estudio la mediana de SVG para los pacientes que no recibieron terapias target fue de 7,4 meses27, lo cual es inferior a lo que encontramos en nuestro trabajo. Es importante remarcar que nuestro n es pequeño (19 pacientes), tres de los cuales fueron EIV completamente resecados, lo cual, como sabemos, mejora el pronóstico. Contamos con un trabajo prospectivo, fase II de la SWOG, que tomó 77 pacientes con melanoma metastásico cuidadosamente seleccionados, a quienes se le resecaron todas las lesiones. Con una mediana de seguimiento de cinco años, la SL de recaídas y la SVG tuvieron unas medianas de 5 y 21 meses, respectivamente28. Un estudio holandés publicado en 2017 con datos de la vida real en pacientes EIV, mostró una mediana de SV entre 10 y 12 meses, estando más cercano a lo encontrado en nuestro trabajo29.
Conclusiones
Las características epidemiológicas y los resultados de sobrevida en esta población uruguaya están dentro de los rangos publicados mundialmente. Destacamos una mediana de SVG en pacientes estadios IV de 12 meses, siendo algo superior a la reportada en la literatura (teniendo en cuenta que los pacientes recibieron solo quimioterapia y MTS).
Nuestros pacientes fueron diagnosticados en estadios más tardíos y con enfermedad más avanzada que en otros centros. Pensamos que sería bueno implementar y recomendar estrategias de screening para la concientización y el diagnóstico precoz.
El estudio de los aspectos clínico-patológicos del melanoma en nuestra población tiene una gran relevancia, dado que nos permite conocer resultados en la vida real, lo cual ha de contribuir a realizar los ajustes necesarios para mejorar la calidad de la práctica clínica estándar. Se trata del primer estudio epidemiológico con resultados en SVG de pacientes con melanoma cutáneo en nuestro país.
