Artículo de revisión
Rev Urug Cardiol 2016; 31
Strain bidimensional para detección precoz de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo inducida por agentes quimioterápicos
Dres. Natalia Reborido, Gabriel Parma, Sofía Noria, Andrea Schiavone,
Alba Bonelli, Ricardo Lluberas
Correo electronico: nataliareborido@gmail.com
Recibido May 2, 2016; aceptado Jul 6, 2106.
]]> Introducción e importancia del tema
Los avances en el tratamiento del cáncer, la alta tasa de cura y remisión producen el surgimiento de una cohorte de pacientes “supervivientes” en los que se observan efectos adversos cardíacos de las terapias utilizadas. Estos a su vez se convierten en un factor determinante de su calidad de vida posterior llevándolos incluso a la muerte. Para evitar estas lamentables consecuencias debemos enfocarnos en la detección y el tratamiento precoz de la cardiotoxicidad (CT) dado que disminuye el riesgo de eventos clínicos.
Definición de cardiotoxicidad. Criterios ASECHO 2014
El consenso de este comité define la CT por insuficiencia cardíaca como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >10 puntos porcentuales respecto al valor basal o a un valor <53% (valor normal de referencia para ecocardiografía 2D)(1).
Típicamente se clasifican en tipo I y tipo II según agente etiológico (tabla 1).
IECA: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina.
]]> Un artículo recientemente publicado sobre un estudio llevado a cabo en Milán por Cardinale y colaboradores(2) comienza a cambiar la perspectiva de algunos conceptos sobre el comportamiento clínico de la CT por antraciclinas.
Plantea que la CT por antraciclinas es un continuo (figura 1) y tiene capital importancia el momento diagnóstico: si nos basamos en la presencia de síntomas puede llevar años (la clásicamente catalogada como crónica tardía), si hacemos diagnóstico por descenso de la FEVI puede llevar meses (crónica precoz), pero si nos basamos en otros parámetros como el strain bidimensional o por dosificación de troponinas podemos hacerlo en horas o días postratamiento (aguda).
Figura 1. Estadios de la cardiotoxicidad por antraciclinas. (Modificado de cita 2).
Por lo antedicho, la CT aguda/subaguda y crónica no son tres entidades distintas sino tres estadios evolutivos de la misma patología. La insuficiencia cardíaca por QT, fundamentamente por antraciclinas, es frecuentemente resistente al tratamiento si el diagnóstico se realiza en forma tardía. Esto cambia el enfoque hacia la prevención del daño cardíaco manifiesto más que al diagnóstico de CT por criterios clásicos de FEVI. El tratamiento exitoso se basa en la detección precoz de la misma con biomarcadores o técnicas de imagen.
El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia acumulada hasta el momento sobre el beneficio del uso de nuevas técnicas de imagen (strain) para el diagnóstico precoz de daño miocárdico por agentes quimioterápicos.
Evaluación de la cardiotoxicidad secundaria a QT por métodos de imagen clásicos versus nuevos
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Disfunción diastólica
La disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (VI), al igual que en la cardiopatía isquémica, suele preceder a la disfunción sistólica.
Existen múltiples parámetros ecocardiográficos para evaluar la función diastólica del VI: patrón de llenado mitral (figura 2), Doppler tisular (figura 3), relación E/e´, velocidad de propagación (Vp) con modo M color (figura 4), cociente E/Vp.
Figura 2
Figura 3
Independientemente del método utilizado los índices de disfunción diastólica no son útiles en la detección precoz de CT y la evidencia hasta el momento indica que no predicen la evolución a insuficiencia cardíaca(3).
Índice de rendimiento miocárdico o índice de TEI
Expresa la proporción entre la suma de los tiempos de contracción y relajación isovolumétrica respecto al tiempo de eyección.
Se calcula de la siguiente manera (figura 5):
IRM: TST-TE/TE
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El índice es normal cuando es menor o igual a 0,40.
Como toma parámetros en ambas fases del ciclo cardíaco es un índice de función sistodiastólica.
Este índice tampoco demostró valor predictivo independiente para CT(4).
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
FEVI: VDF-VSF/VDF x 100
El método más utilizado para el cálculo de volúmenes ventriculares es la regla de Simpson o de los discos (figura 6). En un plano apical de 2 o 4 cámaras se delimita el borde endocárdico en telesístole y telediástole, posteriormente se divide en una serie de discos de la misma altura y se calcula el volumen de cada uno de ellos. El volumen ventricular proviene de la suma de los volúmenes de cada disco(5,6).
Los valores de referencia, según la American Society of Echocardiography (ASECHO)(5) son: normal: ³52%-72%, disminución leve: 41%-51%, disminución moderada: 30%-40%, disminución severa: <30%.
Sin embargo, la determinación de la FEVI mediante ecocardiograma Doppler tiene sus limitantes: cálculo condicionado por calidad de la imagen, se asume geometría del VI, varía según condiciones de carga, variabilidad interobservador, pericia del técnico.
Actualmente contamos con técnicas que permiten mejorar la exactitud en el cálculo de la FEVI: las guías ASECHO señalan que el empleo de medios de contraste disminuye la subestimación del cálculo de volúmenes cardíacos de forma significativa. Otras modalidades de imagen como la ventriculografía isotópica (MUGA) o resonancia magnética (RM) también pueden utilizarse para la evaluación de FEVI. La RM constituye el gold standard para el cálculo de volúmenes ventriculares y, por lo tanto, de la FEVI. Las limitantes actuales en nuestro medio para su uso son la disponibilidad y el costo(5).
Independientemente del método utilizado para su medición, la FEVI es un factor pronóstico y es una variable que debe analizarse en todos los pacientes sometidos a tratamientos oncológicos potencialmente cardiotóxicos. Lo correcto es efectuar las medidas en situación basal y luego de la QT en períodos protocolizados.
Desafortunadamente al detectar una caída de la FEVI luego del uso de agentes QT podemos estar llegando tarde para iniciar un tratamiento exitoso. Esto sugiere la necesidad de desarrollar parámetros más sensibles de disfunción sistólica ventricular.
Strain y strain rate bidimensional
Haciendo un análisis anatómico del VI vemos que las fibras miocárdicas se orientan en tres direcciones: longitudinal (fibras subendocárdicas), radial (fibras mesocárdicas) y circunferencial (fibras subepicárdicas) (figura 7). La evaluación ecocardiográfica mediante FEVI nos permite el análisis de la función global del VI sin distinción de la capa afectada. Existen nuevas técnicas ecocardiográficas para evaluar la función de las distintas capas miocárdicas que, a su vez, son menos subjetivas, con mejor resolución y que permiten diferenciar deformación de engrosamiento pasivo. Son la deformación miocárdica (strain), la velocidad de deformación miocárdica (strain rate) y la torsión. ]]>
Figura 7. Esquema de la disposición de las fibras miocárdicas (20).
El strain se define como el cambio normalizado de longitud entre dos puntos (figura 10).
Puede demostrar déficit de deformación en paredes con contractilidad aún preservada en la evaluación por otros parámetros ecocardiográficos y no es necesaria una perfecta definición de bordes endocárdicos para su medición.
Ofrece un valor en términos porcentuales de la deformación del segmento estudiado en relación con su dimensión original (speckle tracking, ST) (figura 8) o en relación con el transductor (cálculo por Doppler tisular, DT) (figura 9). La deformación negativa hace referencia al acortamiento de las fibras y la deformación positiva a la elongación de las mismas.
Figura 8. Medida del strain sistólico pico por técnica de speckle tracking. A) strain longitudinal global (SLG); B) strain radial global (SRG); C) strain circunferencial global (SCG)(18).
Figura 10. Demostración de la deformación de un segmento miocárdico. Se calcula la deformación longitudinal ( eL) y la deformación radial (eR). Aceptando una longitud basal de 2 cm, con la contracción disminuye a 1,6 cm, lo que equivale a una deformación longitudinal de -20%. Si se produce alargamiento de la fibra (izquierda) hasta 2,2 cm se calcula una deformación longitudinal de +10%. La deformación radial se calcula perpendicular al eje largo y, en tal caso, el engrosamiento del segmento miocárdico desde 1 cm hasta 1,4 da una deformación radial de +40%. Obsérvese que con la contracción normal se produce un acortamiento longitudinal, pero aumenta la anchura del segmento miocárdico por lo cual la deformación longitudinal es negativa y la deformación radial es positiva. (Modificado de cita 21).
Los valores normales aproximados de deformación sistólica del VI por ST son: longitudinal: -16% a -23%, radial 40%-60%, circunferencial -16%-23%. Con Doppler tisular los valores son levemente superiores(11). Pero cada laboratorio debe establecer sus puntos de corte según el software de trabajo (cada fabricante utiliza algoritmos diferentes).
El estudio JUSTICE(7) evaluó a tres proveedores (Vivid 7 o Vivid E9, GE Healthcare; iE33, Philips Medical Systems; Artida o Aplio, Toshiba Medical Systems) no logrando un valor estandarizado para todos, por lo cual se establecieron los rangos según el software utilizado. Esto conlleva que para la comparación de valores las mediciones deban hacerse en el mismo equipo.
Existe evidencia de la superioridad del strain respecto a la FEVI para la detección precoz de disfunción sistólica del VI inducida por QT. La tabla 2 lista algunos estudios al respecto que se analizan a continuación.
Tabla 2. Estudios clínicos utilizando índices de deformación por speckle tracking durante y en etapas tempranas del tratamiento oncológico.
]]>ST: speckle tracking; LLA: leucemia linfoide aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; RT: radioterapia; SLG: strain longitudinal global; SRG: strain radial global; SCG: strain circunferencial global; GE: General Electric.
Mornos y colaboradores(8) estudiaron una cohorte de 74 pacientes con cáncer de mama, linfoma, LLA, LMA u osteosarcoma que recibieron tratamiento con antraciclinas.
Se realizó ecocardiograma Doppler transtorácico (ETT), dosificación de troponinas (Tn) y péptido natriurético antes del inicio de la QT y posteriormente a las 6, 12, 24 y 52 semanas.
A las seis semanas se observó un deterioro en tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV), velocidad sistólica del anillo mitral, SLG, SRG, torsión VI (TVI) y del producto SLG x TVI, así como elevación de las Tn con valores estadísticamente significativos.
Se identificó el producto SLG x TVI como el mayor predictor de CT inducida por antraciclinas (AUC=0,93), seguido por el GLS (0,84).
Sawaya y colaboradores(9) en 2011 realizaron un estudio prospectivo multicéntrico de 43 pacientes portadoras de cáncer de mama HER2+, tratadas con antraciclinas, luego taxanos y trastuzumab, para demostrar si la medición de los siguientes parámetros: FEVI, strain miocárdico, biomarcadores de injuria cardíaca y estrés parietal (Tn y NT-proBNP) obtenidos de forma precoz puede predecir el desarrollo de CT en el curso del tratamiento.
La medición de la FEVI al final del tratamiento con antraciclinas no predijo el desarrollo posterior de CT (p=0,075). Se observó un descenso de la FEVI >8% en solo 15% de las pacientes que desarrollaron CT en la evolución.
Por el contrario, el SLG máximo medido al final del tratamiento con antraciclinas fue predictivo del desarrollo posterior de CT (p=0,0003). Basados en el análisis de la curva ROC, un valor <19% al final del tratamiento con antraciclinas pudo detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar CT. Se observó un valor de SLG <19% en 74% de los pacientes que desarrollaron posteriormente CT. En contraste, 13% de los pacientes con SLG ³19% al final del tratamiento desarrollaron CT. Una disminución SLG de 10% respecto al valor basal al final del tratamiento también fue predictivo de CT posterior (p=0,011). Por último, el SLG al final del tratamiento con antraciclinas predijo disminuciones de la FEVI a <50% (p <0,0001) (tabla 3).
VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo; TnIus: troponina I ultrasensible; SLG: pico sistólico máximo de strain longitudinal global.
Los intervalos de confianza 95% se indican entre paréntesis.
Sin embargo, en este estudio ni el SRG ni SCG fueron predictivos de cardiotoxicidad (p=0,25 y p=0,67, respectivamente).
El valor predictivo de las troponinas se observó solamente cuando existe alteración concomitante del SLG.
En un estudio similar realizado en 2011 por este mismo equipo (Sawaya y colaboradores)(10) sobre una cohorte de 43 pacientes portadoras de cáncer de mama HER 2+ que fueron tratadas con antraciclinas y trastuzumab y evaluadas con ETT (FEVI, SLG, SRG) y biomarcadores (Tn y NT- proBNP) previo al inicio del tratamiento, a los 3, 6 y 9 meses se observó que nueve pacientes (21%) desarrollaron CT. La CT se detectó en el primer trimestre en un paciente (inmediatamente después de antraciclinas), mientras que otros ocho pacientes desarrollaron CT en los primeros seis meses. No hubo diferencias en ninguno de los parámetros ecocardiográficos o biomarcadores al inicio del estudio entre los pacientes que no desarrollaron CT. Es importante destacar que la variación de la FEVI desde el inicio hasta los tres meses no fue predictiva de CT posterior (p=0,19).
En contraste, la disminución del SLG y el SRG y la elevación de TnIHS a los tres meses fueron predictores del desarrollo de CT a los seis meses (tabla 4).
Tabla 4. Valores de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de los predictores de CT(10)
]]>Baratta y colaboradores(11) realizaron un estudio sobre 36 pacientes portadoras de cáncer de mama que fueron sometidas a tratamiento de QT con drogas potencialmente cardiotóxicas.
Se estudió con ETT (FEVI, GLS, GRS) y dosificación de biomarcadores (Tn y NT-proBNP) previo al inicio del tratamiento, 2, 3, 4 y 6 meses después (tabla 5).
Tabla 5. Valores de FEVI, SLG y SRG basal y en el seguimiento(11)
Concluyeron que la dosificación de biomarcadores y la medición de SLG y SR fueron de utilidad para predecir el posterior desarrollo de disfunción sistólica leve en la población estudiada.
Negishi y colaboradores(12) estudiaron a 81 pacientes portadoras de cáncer de mama tratadas con trastuzumab o doxorrubicina. Se realizó ETT previo al inicio de la QT y a los 6 y 12 meses. Un cambio en el SLG ³ 11% mostró una sensibilidad de 65% y una especificidad de 95% para CT a los 12 meses.
Como se observa en la tabla 2 y también en otros estudios revisados(13-16) el n de pacientes en promedio es de 58, lo que puede representar una debilidad de los mismos. Por esta razón citamos a continuación una revisión publicada en JACC en 2014(18) sobre el uso de strain miocárdico para detección precoz de CT en pacientes sometidos a tratamiento de QT donde se analizaron todos los estudios relativos al tema publicados hasta 2013 en EMBASE y MEDLINE (452 pacientes) que reunieran los siguientes criterios de inclusión: n >10, uso de deformación miocárdica medida por ETT como método para detección de CT, proporcionar datos de FEVI y drogas utilizadas durante el tratamiento.
Los estudios que databan de más tiempo usaron strain (DT) y los más contemporáneos strain (ST), pero independientemente de las diferencias en las poblaciones estudiadas (edad, tipo de cáncer, técnicas para strain), todos los estudios demostraron que los cambios en la deformación miocárdica precedieron a los cambios de la FEVI y que los mismos aparecieron a dosis de antraciclinas menores que las consideradas en el rango cardiotóxico (<200 mg/m2)
]]> Se observó una disminución del SLG entre 9% y 19%. Los datos sobre SRG y SCG no fueron tan contundentes, pero esto se atribuyó a la baja reproducibilidad de las medidas, por lo cual actualmente no se recomiendan para la aplicación clínica de rutina.Valor pronóstico
Si bien es importante identificar el daño miocárdico precoz, el valor real reside en la capacidad de predecir eventos clínicos relevantes como la caída de la FEVI o la insuficiencia cardíaca manifiesta.
Se evaluaron en total ocho estudios(8-12,15-17) (452 pacientes), que incluyen los previamente analizados individualmente. Se observó que la caída precoz del SLG por ST entre un 10% y 15% predijo el desarrollo de CT (definida como caída de la FEVI asintomática/sintomática) con un punto de corte de entre 8,3%-14,6% (IC 95%).
Solo dos estudios no mostraron valor pronóstico para SRG(10,12) y ninguno mostró valor pronóstico para SCG.
El producto SLG x TVI mostró valor predictivo incluso mayor que el SLG solo, probablemente debido a que este producto evalúa simultáneamente la disfunción subendocárdica (SLG) y subepicárdica (TVI)(8).
Conclusiones
En la mayoría de los estudios revisados se concluye que el decremento de parámetros ecocardiográficos de deformación traducen el daño subclínico de los agentes quimioterápicos, y que estas alteraciones preceden al decremento de la FEVI y persisten en el seguimiento.
La disminución del SLG medido por ST entre un 10% y 15% parece ser el mejor predictor de desarrollo de CT.
]]> Como se describe en la literatura las drogas más frecuentemente involucradas fueron las antraciclinas y los anticuerpos monoclonales contra el receptor HER2: trastuzumab; la combinación de ambas aumenta mucho más el riesgo de daño miocárdico.Dado que los estudios son limitados en cuanto al tamaño de la muestra y la baja prevalencia de la patología en la población estudiada, su fortaleza puede radicar mayormente en su valor predictivo negativo. De todas formas, la capacidad de los cambios en la deformación miocárdica para predecir CT debe ser evaluada en estudios multicéntricos.
En cuanto a otros parámetros previamente vinculados a la detección precoz de CT, ningún estudio pudo demostrar con valor estadístico que cambios en la función diastólica tengan valor pronóstico para el desarrollo de CT.
Impacto en las pautas actuales
Es tal el peso de la evidencia analizada que la ASE publicó recientemente el Consenso de expertos sobre la evaluación multimodal por métodos de imagen de pacientes adultos durante y después de la quimioterapia (ASECHO y Asociación Europea de Imagen CV)(19), donde se recomienda para pacientes con potencial CT tipo I realizar ETT con strain al inicio del estudio, al finalizar la QT y a los seis meses de finalizado el tratamiento. En aquellos pacientes con potencial CT tipo II se recomienda ETT con strain cada tres meses durante el tratamiento.
Una disminución del SLG en ambos casos >15% se considera indicador de disfunción subclínica del VI y es resorte de consulta con cardiólogo para eventual inicio de fármacos cardioprotectores así como posibles modificaciones del esquema terapéutico oncológico (figura 11).
Figura 11. SLG basal de la paciente previo a iniciar tratamiento con trastuzumab -22,6% (A). En la evolución presentó una caída de la FEVI mayor a 10 puntos porcentuales a un valor de 48%. Se suspendió la droga, se inició tratamiento con carvedilol y enalapril a dosis máximas toleradas. Se reevaluó la paciente luego de 10 semanas, presentando una mejoría de la FEVI a valores normales (59%) con un valor de SLG de -18% (B). Siemens Sequoia C 512
Para finalizar, citaremos las palabras del Dr. J.C. Plana(19) sobre la posición actual del strain como técnica de detección precoz de CT y su beneficio en la práctica clínica: “El strain bidimensional parece prometedor como instrumento para identificar anomalías en la mecánica miocárdica en una fase muy temprana de la cardiotoxicidad y permite predecir una posterior disfunción sistólica manifiesta. Este parámetro puede ser útil en la detección de los pacientes tratados con quimioterapia que pueden obtener beneficio con el empleo de otra alternativa terapéutica, con lo que se reduciría la incidencia de la cardiotoxicidad y la morbimortalidad asociada a ella”.
Abreviaturas
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