† Ex Profesor Adjunto del Departamento de Neuropsicología, Instituto de Neurología, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

Correspondencia: Jorge Lorenzo Otero

Arq. Baldomir 2428. Montevideo, Uruguay.

Correo electrónico: jlorenzo@mednet.org.uy

Recibido: 28/4/08.

Aceptado: 18/8/08.

Las alfasinucleinopatías, además de la demencia con cuerpos de Lewy, incluyen(3):

1) La enfermedad de Parkinson.

2) La demencia parkinsoniana.

3) Las atrofias multisistémicas.

4) La enfermedad de Hallervorden-Spatz.

Revisamos los consensos de diagnóstico para demencia con cuerpos de Lewy haciendo hincapié en los aspectos neuropsicológicos. Mencionaremos los consensos de tratamiento en términos generales.

La enfermedad con cuerpos de Lewy (ECL) es de descripción relativamente reciente, y se consideró subdiagnosticada a partir de estudios clínico-patológicos(4). Hoy es, para muchos autores, la segunda causa de demencia luego de la enfermedad de Alzheimer(5), particularmente en los centros que disponen de metodología neuropatológica. Sus variables características clínicas, su compleja caracterización anatomopatológica y su notoria similitud con otras demencias, particularmente la demencia parkinsoniana (enfermedad de Parkinson con demencia - EPD) y en algunos casos enfermedad de Alzheimer (EA), llevan al clínico a la confusión y al error. Contribuye de modo fundamental la ausencia de parámetros biológicos, imagenológicos o de cualquier tipo fiables y reconocidos universalmente.

Actualmente, McKeith y otros autores(6,7) distinguen la ECL de los trastornos por cuerpos de Lewy. Este término incluye dentro de un "paraguas" conceptual a la ECL conjuntamente con las otras alfasinucleopatías citadas, en el entendido que las diferencias clínicas entre enfermedad de Parkinson, demencia parkinsoniana, y ECL aluden a diferencias de grados y distribuciones lesionales, ya que las tres entidades, si bien clínicamente diferentes, comparten una neurobiopatología común.

Los criterios diagnósticos se fijaron por primera vez en 1996 por Mc Keith y colaboradores(5). Desde entonces fueron revisados en más de una oportunidad. La más reciente fue en 2006, llevada a cabo por el mismo grupo de trabajo inicial que produjo el III Reporte de criterios diagnósticos para trastornos con cuerpos de Lewy, al cual nos referiremos más abajo(6). La regla de oro del diagnóstico de ECL estriba en la relación temporal entre el inicio de de la demencia y el de los signos parkinsonianos.

Revisión de criterios de diagnóstico propuestos por el III Reporte del Consenso para enfermedad con cuerpos de Lewy(6)

Desde el punto de vista práctico, el término más apropiado para describir la situación clínica es el de enfermedad por cuerpos de Lewy, y es el que debe usarse en la clínica. En los estudios de investigación, en los cuales la distinción entre ECL y DP es indispensable, la regla del año debe seguir siendo contemplada. La adopción de otros lapsos sólo llevaría a confusión en los bancos de datos o en la comparación entre estudios comparativos poblaciones.

En otras situaciones de investigación, que podrían incluir estudios clinicopatológicos o ensayos clínicos, ambos fenotipos clínicos deben ser considerados globalmente bajo el término "paraguas" de trastornos por cuerpos de Lewy o alfasinucleinopatías.

Si bien la revisión establece pautas que permiten diagnosticar con más precisión la ECL, persisten varias dificultades y "zonas grises", no solamente con la EPD sino también con otras encefalopatías.

Si bien la regla del año es útil para distinguir ECL de la demencia parkinsoniana (figura 1), muchos pacientes comienzan su deterioro con signos parkinsonianos muy precoces, del mismo modo que pacientes parkinsonianos tienen alteraciones cognitivas precoces.

Por otra parte, no existen diferencias clínicas que identifiquen absolutamente la ECL y la EPD: ambas pueden tener similares trastornos neuropsiquiátricos(9), hipotensión postural, trastornos del sueño REM, fluctuaciones cognitivas y sensibilidad a los neurolépticos. Los perfiles neuropsicológicos comparten características comunes: alteraciones de la atención, la función ejecutiva, las habilidades visuoconstructivas, la memoria, lenguaje y conductas. Sin embargo, se han descripto diferencias sutiles que ayudan al clínico desde la neuropsicología especializada cuando las formas de presentación son temporalmente atípicas:

1) Los pacientes con ECL cometen más errores atencionales y tienen más déficit conceptual que los sujetos con EPD, aun cuando se ha controlado la severidad de la demencia(10).

2) Los pacientes con ECL tienen más alucinaciones y psicosis que las EPD(11).

3) Las reacciones adversas a los antipsicóticos son más frecuentes en sujetos con ECL; los pacientes con EPD, a su vez, reciben varios fármacos psicotrópicos(12).

Fluctuaciones. Es un aspecto clínico difícil de evaluar, sobre el cual existe controversia. Se recomienda utilizar escalas semiestructuradas para la evaluación de esta característica(13). Orientan a las fluctuaciones, presencia de somnolencia y letargo durante el día, períodos de sueño durante el día de más de dos horas, períodos prolongados de mirada perdida en el espacio y episodios de discurso desorganizado.

Alucinaciones visuales. Son uno de los elementos más orientadores para la sospecha diagnóstica de ECL. Estarían presentes en 75% de los pacientes(14). Típicamente son alucinaciones recurrentes, complejas, y es uno de los síntomas psicóticos espontáneos de esta enfermedad; con frecuencia tienen carácter amenazante para los pacientes. Están asociadas con la presencia de cuerpos de Lewy en cortezas temporales inferiores, posteriores y amígdalas(15). La presencia de alucinaciones está relacionada con un mayor déficit de acetilcolina cortical, y pueden predecir una buena respuesta a los inhibidores de la colinesterasa. Los pacientes no tienen conciencia del carácter ilusorio de estos trastornos y pueden desencadenar episodios de agitación(14).

Parkinsonismo. Tiene características y severidad similares a los síntomas extrapiramidales en pacientes con enfermedad de Parkinson, con o sin demencia, de edades similares. Predominan la aquinesia, rigidez axial e inestabilidad postural, siendo menos común el temblor de reposo.

Trastornos del sueño REM. Forma parte de los elementos que sugieren fuertemente una ECL. No es específica de esta entidad, sino que se ve frecuentemente asociada a todas las sinucleinopatías. En general, es referido por los familiares o por quien duerme con el paciente. Toman la forma de un desorden conductual del sueño REM, con sueños vividos, frecuentemente atemorizantes, con vocalizaciones, movimientos de brazos y piernas, que ocasionalmente pueden ser violentos, lesionando al compañero de cama; los pacientes "actúan" sus sueños. El desorden conductual del sueño REM puede estar presente muchos años antes del diagnóstico de EP, EPD, ECL o atrofia multisistémica; se puede confirmar por polisomnografía(6).

Trastornos neurovegetativos (disfunción autonómica). Forma parte de los criterios de soporte, por lo que carecen de sensibilidad diagnóstica. Sin embargo, vale jerarquizar que pueden ser muy precoces en el desarrollo de la enfermedad, con hipotensión ortostática, inestabilidad neurocardiovascular, contribuyendo a las caídas repetidas, episodios sincopales en pacientes y pérdidas de conocimiento breves en pacientes con ECL. Pueden asociar, también, incontinencia urinaria, constipación e impotencia.

Trastornos conductuales. Además de las alucinaciones visuales ya referidas, los pacientes con ECL pueden presentar otros trastornos psicóticos espontáneos, con delirios en general de perjuicio, persecutorios, o celotipia con la pareja. Se han descripto alucinaciones en otras modalidades, aunque son más raras(6,14).

La presencia de cuerpos de Lewy ampliamente dispersos en el cerebro distingue los trastornos por cuerpos de Lewy del resto de las encefalopatías degenerativas(7). Su cantidad y distribución se correlaciona con la intensidad de la demencia, tanto en ECL como en EP. En la ECL las transformaciones Lewy (cuerpos y neuritas de Lewy) predominan en el sistema límbico y probablemente en la amígdala, en tanto en la EP son menos frecuentes en la corteza, por lo menos en los casos sin alteraciones cognitivas.

El sustrato patológico de ambas enfermedades incluye, además, pérdida neuronal, déficit colinérgico, lesiones vasculares y lesiones características de la EA. Las placas amiloides son muy frecuentes, pero no es clara su incidencia en los cambios cognitivos en ECL, en tanto es reconocida la incidencia de los husos neurofibrilares en la del fenotipo de la ECL. La estructura de los cuerpos de Lewy es indistinta en cualquiera de las tres enfermedades(8).

Los factores que determinan las diferentes cargas regionales cerebrales de lesiones Lewy en relación con los síntomas de las tres patologías son incompletamente conocidos. Probablemente la edad juegue un papel importante.

Los mecanismos mediante los cuales las alfasinucleínas anormalmente plegadas (fibrilar) son tóxicas para las neuronas también son poco conocidos. La alfasinucleína es una proteína que se encuentra en el cerebro normal dentro de la sinapsis, y probablemente tenga un papel en la regulación de la liberación de la dopamina y en la protección de las terminales presinápticas(7).

El cambio estructural en la conformación de la proteína sería responsable de su neurotoxicidad. Hay varias mutaciones autosómicas dominantes que provocan tasas aumentadas de conformación fibrilar de la alfasinucleína. Sin embargo, mutaciones en otros genes no relacionados con la alfasinucleína también pueden inducir un cambio conformacional en ella, como las mutaciones en la proteína precursora de amiloide y en la presenilina 1, propias de la enfermedad de Alzheimer familiar(7). Por otro lado, además del estudio de los factores que desencadenan la cascada de neurotoxicidad de las alfasinucleínas, despierta especial interés, dada su frecuente concurrencia, la posibilidad de interacciones entre la proteína amiloide y la agregación de las sinucleínas(7,16).

El gen de la alfasinucleína se encuentra en el cromosoma 4. Distintos trastornos genéticos que comprometen este gen generan indistintamente enfermedad de Parkinson o enfermedad de Parkinson con demencia. Aun con mutaciones autosómico dominantes con penetrancia completa, los fenotipos clínicos pueden variar: copias extra del gen de la alfasinucleína pueden llevar tanto a enfermedad de Parkinson, a enfermedad de Parkinson con demencia o a enfermedad por cuerpos de Lewy(7). Esta diferencia pudiera estar relacionada con un "efecto dosis": la duplicación del gen se vincularía únicamente con las formas motoras de la EP, mientras que las triplicaciones causarían las formas familiares de DP y ECL(17).

La ECL fue definida en el primer consenso de 1996(5) de un modo muy inclusivo. El único requerimiento neuropatológico era la existencia de cuerpos de Lewy en el cerebro en un paciente con historia de demencia. Esta amplia laxitud en la definición tenía la ventaja de incluir en ECL múltiples patologías; en la medida en que mejoraron los criterios de definición de los cuerpos de Lewy, casi 60% de enfermedades de Alzheimer reunieron criterios patológicos para ECL con los usados en 1996. Sin embargo, casi ninguno de esos pacientes reunía los criterios clínicos exigidos para ECL, especialmente aquellos con amplia extensión de husos neurofibrilares o aquellos con uno o dos cuerpos de Lewy en la amígdala, pero sin patología Lewy en el resto del cerebro(18).

La inclusión de estos casos como ECL patológicamente probada, disminuyó la sensibilidad y credibilidad de los criterios clínicos de diagnóstico. Las nuevas recomendaciones toman ahora en cuenta la extensión de la patología Lewy y la patología tipo Alzheimer en la medida del grado en el que los hallazgos neuropatológicos explican el síndrome clínico de la ECL. Se aumenta la especificidad diagnóstica, ya que los casos en los que se detectan cuerpos de Lewy en un contexto de amplia patología tipo Alzheimer, son ahora clasificados como de "baja posibilidad" para ECL(6).

En tanto las técnicas de hematoxilina-eosina son eficaces para teñir los cuerpos de Lewy en los ganglios grises de la base, no son suficientes para identificar los cuerpos de Lewy corticales; estos y las neuritas de Lewy se tiñen con inmunohistoquímica de la ubiquitina. Sin embargo, esta técnica es eficaz únicamente en los casos en los que la patología Alzheimer es muy escasa, ya que la ubiquitina se encuentra también en los husos neurofibrilares, dando lugar a confusiones. Se propone el uso de inmunohistoquímica de las alfasinucleínas, ya que demostró ser el método más sensible para detectar patología Lewy en cualquier circunstancia. Se recomienda además un gradiente semicuantitativo para evaluar la densidad lesional clasificándola en leve, moderada, severa y muy severa. Este método sustituye el conteo de cuerpos de Lewy en las cinco capas corticales con un puntaje total final propuesto en 1996. Este nuevo criterio es acorde con el usado por CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease) para cuantificar placas y husos neurofibrilares.

Se mantiene el esquema propuesto en el I Consortium (1996)(5) de clasificación de la distribución regional de lesiones Lewy en ganglios grises basales, límbicos y difusos corticales.

El National Institute of Aging (NIA) y el Nancy Reagan Institute propusieron modificaciones al protocolo del CERAD y NIA (1986) incluyendo además del conteo de placas seniles que el protocolo propone, una evaluación semicuantitativa de los husos neurofibrilares en EA(19). Al mismo tiempo se reconoce que la adecuación de los criterios patológicos a los clínicos es imperfecta y que en el estado actual –ausencia de marcadores biológicos o de cualquier tipo fiables– lo más adecuado es establecer una situación de "posibilidad" de que los hechos patológicos den cuenta de la demencia. Este criterio es también adoptado por el III Reporte para diagnóstico clínico de ECL.

Sin embargo, algunos estudios señalan que las características fenotípicas de la ECL no están determinadas solamente por las transformaciones Lewy, sino por una baja concentración de husos neurofibrilares, siguiendo los criterios clásicos de Braak y Braak(23).

Las lesiones Lewy en amígdala y corteza periamigdalina podrían ser la única localización de estas lesiones en EA. El estudio de esta posibilidad es uno de los proyectos importantes para la comprensión de las relaciones entre las amiloidopatías y las sinucleinopatías(24). Como ya fue mencionado, los cuerpos de Lewy son un componente habitual en las EA familiares(25).

El tratamiento de estos pacientes es complejo y obliga a considerar los aspectos motores, cognitivos y el manejo de la aparición de trastornos conductuales.

El tratamiento con L-DOPA es el pilar de la terapéutica de los trastornos motores en estos pacientes. La respuesta en la ECL es menor que en la EP, hecho probablemente debido a un proceso de degeneración estriatal primaria y a que algunos síntomas extrapiramidales no serían dopaminérgicos en su origen(6). Se debe hacer un cuidadoso balance de la eventual mejoría motora en relación con los potenciales efectos secundarios de los agentes dopaminérgicos, especialmente aumento de los síntomas psicóticos, confusión y alucinaciones(26). Se piensa que los agentes dopaminérgicos inducen síntomas psicóticos a través de una hiperestimulación o hipersensibilidad de los receptores D2/D3 de la vía dopaminérgica mesolímbica o a un disbalance serotonina/dopamina(27), o ambos, en ese sistema.

Los inhibidores de la colinesterasa central han demostrado ser efectivos en el tratamiento sintomático de los trastornos cognitivos y de algunos aspectos conductuales en la ECL y EPD en estudios randomizados, controlados con placebo(7). Además, actuarían sobre algunos sustratos neuropatológicos, aunque el mecanismo de acción de este efecto sería poco conocido (¿acción neuroprotectora por el aumento de la neurotransmisión colinérgica?, ¿interacción con receptores nicotínicos/muscarínicos?, etcétera)(28). La rivastigimina comparada con placebo mejora a los pacientes con ECL en el complejo psicótico conformado por agitación, delirios, alucinaciones, apatía y depresión, aunque no logra controlar el delirio y las alucinaciones de manera aislada(28).

El perfil de efectos secundarios de los inhibidores de la colinesterasa es similar al que presentan en la enfermedad de Alzheimer (náuseas, vómitos). Además, los inhibidores de la colinesterasa presentan un pequeño riesgo de empeorar síntomas parkinsonianos en algunos pacientes, probablemente por su acción pro colinérgica con generación de un eventual disbalance acetilcolina/dopamina en los núcleos grises. Este hecho debe ser tenido en cuenta en el control del tratamiento. El uso de la memantina permanece en controversia, por ahora únicamente con reportes anecdóticos, con resultados variables, incluso con empeoramiento de ECL, sin ensayos controlados realizados(7,29,30).

El antecedente de sensibilidad a los neurolépticos sugiere fuertemente una ECL; sin embargo, 50% de los pacientes con ECL no presentan este tipo de reacciones cuando tienen contacto con neurolépticos típicos o atípicos, por lo que la ausencia de sensibilidad neuroléptica no excluye el diagnóstico(6), y permite que algunos expertos opinen que frente a la necesidad de controlar síntomas psicóticos, algunos neurolépticos atípicos podrían ser usados con cuidado, controlando estrechamente el empeoramiento motor y cognitivo(12).

Hay estudios que demuestran que la quetiapina es segura para controlar la psicosis, con mínimo empeoramiento motor(32), logrando mejorar síntomas psicóticos y agitación en la mitad de los pacientes en dosis de 25-75 mg/d, pero con efectos colaterales de tipo neurovegetativo (somnolencia, hipotensión ortostática), que obligó a suspenderla en muchos pacientes(33).

La olanzapina y la risperidona utilizadas en EP y EPD empeoran los síntomas parkinsonianos(34,35). Por otro lado, en pacientes retrospectivamente diagnosticados como ECL provenientes de un ensayo clínico de olanzapina en enfermedad de Alzheiemer, no se observó que tuvieran empeoramiento motor o cognitivo significativos, controlando adecuadamente los síntomas positivos psicóticos(36).

Queda la duda de si una vez controlados los síntomas psicóticos es posible suspender la medicación neuroléptica. Un ensayo que intentó reducir lentamente la medicación antipsicótica en pacientes psiquiátricamente estables con EPD debió ser suspendido frente a la recurrencia de síntomas psicóticos en 83% de los pacientes, incluso con síntomas más severos en la recurrencia que en el episodio inicial(37).

En suma, basados en los pocos estudios controlados, estudios abiertos y experiencia clínica de autores de primera línea, se plantea que los pacientes con ECL:

This review aims to update knowledge about a degenerative pathology that is currently regarded as the second cause of dementia –Alzheimer being first–, at centers where anatomopathology is performed systematically. From the clinical point of view, this disease was underdiagnosed world-wide, until recently, when its diagnostic and anatomopathological criteria were reviewed. It is highly probable that it is still underdiagnosed in our country.

For this reason, and given its peculiar and serious evolution, it is worth reviewing and updating. Likewise, we need to bear in mind the difficulties we, Uruguayan readers, face when it comes to having access to original sources. We used full text articles, PubMed, and Proquest as complementary sources. We reviewed scientific journals in English, based on the relevance of the authors and the journals on the topic. The articles covered a broad range of time, from the late 90’s until 2007. We concentrated on the most recent consensus, regarding them as key for the clinical diagnosis of the disease.

O objetivo desta revisão é atualizar o conhecimento sobre uma patología degenerativa que é considerada nos centros que realizam anatomía patológica de modo sistemático, como a causa de demência mais importante depois da doença de Alzheimer. Até recentemente, quando os critérios diagnósticos e de anatomia patológica foram revisados, esta entidade era clinicamente sub-diagnosticada. É muito provável que no nosso meio isto continue acontecendo.

Este fato, associado a sua evolução, grave e peculiar, justifica uma revisão e atualização. Devem-se considerar também as dificuldades, no nosso meio, de acesso a fontes originais. Neste trabalho foram incluídos artigos a texto completo e como fontes complementares informação de PubMed e Proquest.

Foram revisadas revistas científicas com textos em inglês, considerando a importância do autor ou autores no tema, bem como a relevância da revista. Os artigos selecionados foram publicados no período compreendido entre o final da década de 1990 e 2007. Foram especialmente considerados os consensos mais recentes como informação fundamental para o diagnóstico clínico.