* Ex Residente de Clínica Médica "A". Asistente de Farmacología y Terapéutica. Departamento Clínico de Medicina. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Uruguay.

† Practicante Interno. Ayudante de Farmacología y Terapéutica. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Uruguay.

‡ Especialista en Cardiología y en Farmacología y Terapéutica. Profesor Agregado de Farmacología y Terapéutica. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Uruguay.

Correspondencia: Dr. Álvaro Danza Galdo

Salto 913, Ap. 001. CP 11200, Montevideo, Uruguay.

Correo electrónico: adanza@chasque.net

Recibido: 5/10/2007.

Aceptado: 24/3/2008.

Las enfermedades cardiovasculares ocupan el primer lugar entre las causas de muerte en nuestro país, representando una tercera parte de todas las muertes ocurridas en Uruguay cada año. La morbilidad por enfermedad cardiovascular es también relevante, representando 36% de todos los egresos hospitalarios, siendo la cardiopatía isquémica (CI) y la insuficiencia cardíaca las de mayor frecuencia(1). En el presente trabajo nos ocuparemos de aspectos novedosos en el tratamiento de la cardiopatía isquémica como es el uso de una nueva concepción de medicamentos antiisquémicos: trimetazidina.

La isquemia miocárdica resulta de un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno(2). Los determinantes del aporte son el flujo coronario y el contenido arterial de oxígeno. Habitualmente se consideran como determinantes de la demanda miocárdica de oxígeno a factores de naturaleza mecánica: tensión parietal ventricular (pre y poscarga ventricular), estado inotrópico y frecuencia cardíaca. Sin embargo, hasta 25% de dicha demanda miocárdica de oxígeno puede ser atribuido a factores no mecánicos, como el metabolismo basal (incluyendo el funcionamiento de las bombas iónicas)(2).

La isquemia es un estado de perfusión tisular con insuficiente aporte de oxígeno para alcanzar los requerimientos metabólicos del miocardio(2,3). En la gran mayoría de los casos se debe a disminución del flujo coronario por aterosclerosis, pero puede producirse en ausencia de ella, tal es el caso de la hipertrofia miocárdica, estenosis aórtica, cardiopatía dilatada idiopática, o estados de hipertrombicidad(2).

La CI puede presentarse bajo diferentes formas, como isquemia silente, angor estable (AE), angina inestable, infarto con y sin supradesnivel del segmento ST, muerte súbita, insuficiencia cardíaca, entre otros síndromes clínicos(3); sin embargo, uno de los síntomas típicos de la isquemia miocárdica es la angina de pecho. En este sentido diferenciamos según las características clínicas al angor típico: opresión retroesternal, que aparece con esfuerzo o estrés y cede con el reposo o con nitratos. Tiene un valor predictivo positivo de 95% para aterosclerosis coronaria. Se habla de AE cuando se reproduce ante las mismas condiciones sin presentar mayores cambios en los últimos tres meses y traduce habitualmente la presencia de una lesión coronaria fija(4,5).

El tratamiento de la CI tiene como objetivo terapéutico reestablecer el desequilibrio entre aporte y demanda miocárdica de oxígeno. Con este objetivo se utilizan fármacos que reducen el consumo de oxígeno miocárdico a través de la disminución de la frecuencia cardíaca, precarga, poscarga e inotropismo (antiisquémicos clásicos o hemodinámicos). El flujo coronario puede aumentar con el uso de vasodilatadores coronarios o restablecerse a través de intervenciones percutáneas o cirugía de revascularización miocárdica. El tratamiento antiisquémico clásico consiste en el uso de betabloqueantes, antagonistas de los canales lentos del calcio y nitratos. El tratamiento de la isquemia miocárdica incluye también el uso de fármacos con efecto sobre la placa de ateroma y la agregación plaquetaria como el ácido acetilsalicílico y las estatinas, así como los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA)(3,4,6) (figura 1).

Con el tratamiento habitual, incluida la revascularización miocárdica, se estima que hasta 26% de los pacientes persisten sintomáticos(4). Entre las causas que explican este hecho se incluyen los efectos adversos que condicionan la baja tolerabilidad atribuida a los fármacos utilizados, vinculada a las variaciones hemodinámicas que ellos producen, que condicionan las dosis terapéuticas alcanzadas y, por tanto, en último término, su efectividad.

Estas limitaciones han llevado a buscar nuevos sitios de intervención farmacológica en la cardiopatía isquémica. Es así que se han desarrollado fármacos con efectos sobre otras variables (diferentes a las hemodinámicas), como el metabolismo miocárdico, mejorando el rendimiento energético del oxígeno aportado e intentando con esto disminuir los síntomas de isquemia(4,7,8). Existen varios fármacos, como trimetazidina, ranolazina, ivabradina, nicorandil, con mecanismos de acción diferentes a los habituales, que se encuentran en estudio o en diferente fase de desarrollo, o ambos.

Trimetazidina ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en el año 1996 para uso en pacientes portadores de cardiopatía isquémica, se encuentra disponible en nuestro país para uso en la práctica clínica(9).

El objetivo de este artículo es realizar una puesta al día del tema y un análisis crítico de la literatura respecto a la eficacia terapéutica de este fármaco, su seguridad y otros determinantes que nos permitan identificar el lugar que podría tener en la terapéutica actual del AE.

Para comprender la acción de este fármaco haremos una breve reseña sobre el metabolismo miocárdico en condiciones aeróbicas y los mecanismos adaptativos que se ponen en juego durante la isquemia.

En condiciones aeróbicas normales el principal sustrato energético del corazón adulto son los ácidos grasos libres de cadena larga (AGL), que generan 60% a 90% de la energía miocárdica bajo la forma de adenosín trifosfato (ATP)(7,8).

Los AGL ingresan al miocito cardíaco y luego a la mitocondria por un mecanismo complejo donde participan las enzimas palmitoil-carnitin-transferasa I y II. En la mitocondria se lleva a cabo la beta-oxidación de los ácidos grasos dando lugar a acetil-coenzima A, que se incorpora al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y da lugar a la formación de ATP(7,8).

Por otro lado, el metabolismo de los carbohidratos participa generando de 10% a 40% de la energía miocárdica en condiciones aeróbicas normales. La glucosa captada por el miocito se almacena bajo la forma de glucógeno o bien se convierte a piruvato por la glucólisis generando ATP. El piruvato se oxida en la mitocondria y se convierte en acetil-coenzima A que da lugar a la formación de ATP(7,8).

El metabolismo de la glucosa genera 11% más ATP que el metabolismo de los AGL y consume 10% a 15% menos oxígeno, siendo por lo tanto más eficiente(7).

Durante la isquemia aumentan tanto el metabolismo glucídico como el de los AGL, persistiendo, sin embargo, éste como sustrato energético principal. De esta manera, además de consumir más oxígeno que el metabolismo glucídico, el metabolismo de los AGL, en condiciones de isquemia lleva a la generación de productos nocivos para el miocardio que inhiben la oxidación de glucosa, lo cual determina la acumulación de lactato y protones, lo que contribuye a descender el pH de la célula miocárdica. Esto se asocia con reducción de la función contráctil, descenso del umbral arritmogénico ventricular y aumento de la disfunción diastólica durante la isquemia. Sin embargo, ocurren cambios adaptativos en el metabolismo energético miocárdico, favoreciendo una mayor utilización de la glucosa como sustrato que, como analizamos, resulta en una eficiencia energética mayor(7,8) (figura 2).

Trimetazidina es una piperazina sustituida. Si bien el mecanismo final de acción no está totalmente aclarado, se plantea que inhibe mecanismos enzimáticos cruciales en la beta-oxidación de los ácidos grasos. Trimetazidina inhibe transportadores de ácidos grasos al interior mitocondrial, lo que contribuye a la disminución de su metabolismo(7-11). El efecto final del fármaco consiste en estimular la utilización de glucosa como sustrato energético principal, favoreciendo un cambio en el metabolismo miocárdico, similar a los mecanismos adaptativos que aparecen como respuesta a la isquemia, mejorando de esta manera la eficiencia del oxígeno(8,10,11).

Trimetazidina carece de los efectos hemodinámicos crono e inotrópicos negativos y vasodilatadores(7,9) de otros antiisquémicos conocidos.

No nos ocuparemos de la acción moduladora del metabolismo en otros tejidos por escapar a los objetivos del artículo, pero destacamos que la acción metabólica se ejerce sobre diferentes tejidos más allá del miocardio.

La eficacia de trimetazidina en el tratamiento del AE ha sido estudiada tanto en monoterapia como frente a la combinación de fármacos antiisquémicos (betabloqueantes, nitratos y calcioantagonistas). Como se trata de pacientes portadores de AE, cuando se hace referencia al grupo placebo, significa que se mantuvo el tratamiento estándar, es decir, se trata de lo que se conoce como placebo activo, pues no sería ético dejar a la población sin tratamiento ya reconocido.

Las variables principales de los ensayos clínicos controlados, metaanálisis y revisiones sistemáticas que evalúan la eficacia de este medicamento en el tratamiento del AE son: tiempo en descender el segmento ST en una prueba ergométrica graduada, consumo semanal de nitrovasodilatadores, y frecuencia de episodios anginosos semanales. En la tabla 1 se resumen las principales características de los estudios considerados en esta revisión, con las variables analizadas y sus resultados.

El estudio TRIMPOL II se realizó en pacientes con coronariopatía demostrada en tratamiento con metoprolol, los que fueron luego randomizados a recibir trimetazidina 20 mg (n=179) tres veces por día o placebo (n=168). En el grupo trimetazidina se observó mejoría estadísticamente significativa en: tiempo que demora en descender el segmento ST, máximo descenso del segmento ST y tiempo hasta el comienzo de la angina en una prueba ergométrica graduada, consumo medio de nitrovasodilatadores y frecuencia de episodios anginosos semanales. No hubo incremento estadísticamente significativo en el doble producto (presión arterial por frecuencia cardíaca), lo que apoya un mecanismo de acción no hemodinámico de este fármaco(12).

El trabajo de Levy se realizó en pacientes con AE tratados con diltiazem, que se randomizaron para recibir trimetazidina (n=32) o placebo (n=35). A los seis meses, en el grupo tratado con trimetazidina, el tiempo en descender el segmento ST 1 mm se retrasó dos minutos y 42 segundos, mientras que en el grupo placebo este tiempo se retrasó 41 segundos(13).

El estudio ETTIC (n=185) incluyó pacientes que presentaban una prueba de esfuerzo positiva para isquemia a pesar del tratamiento con atenolol 100 mg. Se agregó aleatoriamente trimetazidina 60 mg (n=93) o mononitrato de isosorbide 60 mg (n=92)(14).

Una revisión sistemática Cochrane de 23 ensayos clínicos controlados (n=1.378 pacientes), que consideró pacientes tratados con trimetazidina versus placebo, evidenció disminución significativa del número de episodios de angina por semana, del consumo de nitratos y mejoría en el tiempo en descender el segmento ST 1 mm en una prueba ergométrica. Se destaca que en la revisión no se obtuvieron datos respecto a eventos cardiovasculares mayores (infarto agudo de miocardio) ni mortalidad(16).

Sellier y colaboradores compararon el tratamiento con atenolol 50 mg más trimetazidina de liberación modificada 35 mg cada 12 horas o placebo durante seis meses en pacientes con AE clase funcional II o III. La variable principal del estudio fue el tiempo en descenso del 1 mm del segmento ST. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de trimetazidina, constatándose un retraso de 44 segundos en este grupo respecto al grupo control(17).

El estudio TACT analizó 177 pacientes con AE, refractario al tratamiento con nitritos y betabloqueantes. Los pacientes fueron randomizados a recibir trimetazidina 20 mg tres veces por día o placebo en combinación con nitritos y betabloqueantes, durante 12 semanas. Se encontró mejoría estadísticamente significativa en el grupo trimetazidina en: tiempo de tolerancia a una prueba de esfuerzo, tiempo en aparición del angor, número de episodios de angor semanales, necesidad de consumo de nitritos de acción corta para alivio de dolor(18).

Como era de esperar, dado el mecanismo de acción, en los estudios clínicos, trimetazidina no afectó la frecuencia cardíaca ni la presión arterial. Sin embargo, en uno de ellos se registró leve aumento de la presión arterial luego de tres semanas de tratamiento con el fármaco a dosis de 20 mg tres veces por día(19).

En pacientes entre 72 y 94 años se reportaron síntomas extrapiramidales durante el tratamiento con trimetazidina, que revirtieron al suspender el fármaco(21).

Trimetazidina es un fármaco con un mecanismo de acción novedoso, diferente a los fármacos habitualmente utilizados en la cardiopatía isquémica, con efectos metabólicos, carente de efectos hemodinámicos. La importancia de este mecanismo de acción radica en que nos abre un nuevo ámbito para el tratamiento de la isquemia en general y en particular de la miocárdica, es decir la modulación metabólica. Esta nueva forma de citoprotección puede tener un amplio campo de acción, ya que los episodios de isquemia no se circunscriben ni al AE ni al miocardio. Pruebas de esto lo son la intensa investigación en otras formas de miocardiopatías, síndromes de injuria por reperfusión, así como de síndromes vestibulares, y alteraciones de la retina secundarias a isquemia(22-25). Sin bien nuestro propósito es el tratamiento del AE, es pertinente la aclaración porque este medicamento no presenta un efecto exclusivo sobre el corazón. Como ya señalamos, la acción metabólica implica un desvío hacia una mejor utilización del oxígeno tisular, tornando al tejido más eficiente, por tanto protegiéndolo de la injuria por isquemia-reperfusión y sus consecuencias. No podemos, sin embargo, extrapolar mecanismos de acción a resultados clínicos, que aunque atractivos, parecen ser hasta el momento más especulativos que pragmáticos. En este sentido, llama la atención que en un medicamento aprobado por la EMEA hace más de diez años, no tengamos aún claros resultados sobre "end points" duros como mortalidad o eventos como infarto, angor inestable, hospitalizaciones, progresión a insuficiencia cardíaca o necesidad de revascularización.

La evidencia revisada en esta actualización muestra, principalmente, existencia de mejoría sintomática. Es así que contamos con ensayos clínicos bien diseñados, con diferencias significativas del punto de vista estadístico, que ubican a trimetazidina como una nueva herramienta para mejorar la tolerancia al esfuerzo y reducir los episodios anginosos en pacientes portadores de cardiopatía isquémica estable, en relación al placebo y que no es inferior (pero que tampoco es superior) en relación con el tratamiento antianginoso estándar. Debemos reflexionar además en relación con el impacto clínico, es decir, a si esas diferencias estadísticas reales también lo son en cuanto a impacto biológico. Deberíamos preguntarnos (y, especialmente, al paciente) cuántos nitratos sublinguales menos es significativo, o cuántos segundos más de esfuerzo hasta la aparición de angor lo son para mejorar la calidad de vida, seguramente además esto varíe con las personas en función de los múltiples factores que juegan en este sentido.

La mayoría de los ensayos clínicos llevados a cabo con este medicamento son de breve duración, con un mínimo de dos semanas y un máximo de seis meses. Si consideramos la evolución de la cardiopatía, es necesario contar con estudios a más largo plazo, que incluyan además un mayor número de pacientes, para conocer si se mantiene la eficacia referida. Asimismo, sería interesante contar con estudios de perfusión miocárdica más que de prueba ergométrica estándar, que tienen un valor predictivo pronóstico mayor.

Varios estudios tienen como variable la latencia en descender 1 mm el segmento ST, como parámetro de mejora de la isquemia. Sin embargo, no está suficientemente bien aclarado cuál es el grado de correlación entre este parámetro, la carga isquémica y la evolución de los pacientes(3). Las referencias a sesgos que podrían llevar a aumentar los falsos positivos en la prueba ergométrica graduada, como la hipertrofia ventricular izquierda y la hipertensión arterial, son limitadas en algunos trabajos. En algunos trabajos no se aclara específicamente las características del segmento ST, que sabemos tienen diferente valor a la hora de la interpretación de los resultados.

Es necesario, lo repetimos, tener presente que las diferencias estadísticamente significativas, encontradas en variables subrogadas en los estudios clínicos, deben contrastarse con la práctica clínica, donde su utilidad conviene ser cuidadosamente considerada. Nos referimos a que más allá de las diferencias estadísticamente significativas debemos evaluar aquellas biológicamente significativas. Por ejemplo, cuántos segundos hasta la aparición de descenso del ST son clínicamente significativos en una prueba ergométrica y qué relación tiene esto con la calidad de vida del paciente.

En cuanto al perfil de seguridad, no se registran reacciones adversas graves. Los efectos adversos poscomercialización deben ser estrictamente vigilados puesto que se trata de un fármaco relativamente "nuevo", y es sabido que es necesario tratar un número elevado de pacientes para detectar eventos adversos. Por este motivo se debe estimular una farmacovigilancia activa para detectar precozmente reacciones adversas y poder prevenirlas. En este sentido preocupan los reportes de parkinsonismo publicados ya que pueden establecer poblaciones de riesgo. Recordemos que trimetazidina está emparentada químicamente con los neurolépticos. Este efecto se observó más frecuentemente en pacientes mayores de 60 años, de sexo femenino y con dosis de 60 mg/día y todos fueron reversibles al suspender el tratamiento en plazo de varios meses. El extrapiramidalismo es además más frecuente en este grupo etario, por lo que se deberá estar prevenido en el diagnóstico diferencial. Si se impone además como antivertiginoso, su uso será más extendido y es probable que aumente la aparición de este efecto adverso(21, 26, 27).

En cuanto al rol que este fármaco desempeñaría en el tratamiento del angor estable, la evidencia disponible sugiere que debe reservarse para el tratamiento de los pacientes que persisten sintomáticos a pesar de estar recibiendo el tratamiento óptimo. Su objetivo es la búsqueda de la mejoría sintomática, sin embargo, no existen evidencias sólidas sobre otras variables tales como mortalidad, complicaciones, progresión de la enfermedad. El empleo de trimetazidina para alivio sintomático es de suma importancia por varios aspectos. Por un lado, porque ofrece un mecanismo alternativo (que no se restringe al miocardio) sinérgico, ya que a la acción de los antiisquémicos clásicos (con acción principalmente hemodinámica) se le agrega la acción antiisquémica metabólica. De esta manera se puede potenciar el efecto terapéutico sin comprometer el balance riesgo-beneficio. Por otro lado, es de suma importancia para individualizar la terapéutica ya que existen, como es conocido, un número significativo de pacientes que permanecen sintomáticos pese a tratamiento óptimo y no pueden, por diferentes razones, ser revascularizados (ausencia de lechos adecuados, diabéticos, edad avanzada, múltiples intervenciones, etcétera), o no toleran los medicamentos clásicos por efectos adversos o ser población de riesgo. Sin embargo, debemos ser cautelosos a la hora de ampliar las indicaciones y muy especialmente considerar la seguridad a largo plazo. Recordemos que las variables resultantes de parámetros funcionales que han mostrado beneficio deberán considerarse frente a cada paciente para determinar el impacto real que sobre la calidad de vida este medicamento tendrá. Por último, la notificación de síntomas extrapiramidales nos alerta sobre el costo en salud y la necesidad de estar alertas para establecer diagnósticos diferenciales a la hora de su aparición en un paciente de edad avanzada.

Se trata, pues, de un fármaco nuevo, que tiene su lugar en el tratamiento sintomático del AE, pero cuya eficacia y seguridad no están aún totalmente establecidas, y menos aun su efectividad. Son prometedores otros campos de investigación además del AE, como lo son otros síndromes isquémicos, la insuficiencia cardíaca, diabetes, cardioprotección, entre otros, así como su valor en síndromes neurológicos de naturaleza isquémica(28,29).

Introduction: ischaemic cardipathy is a highly prevalent disease in our country. It is caused by an imbalance between the oxygen requirement of the myocardium and the oxygen supplied to it. Conventional therapeutics focuses on modification of hemodynamics variables . However, a significant number of patients still evidenced symptoms after applying these therapeutics. Thus, new ways of drug (non-hemodynamic) interventions are being sought, such as metabolic kinds of intervention, by increasing myocardial energy substrates yield. Trimetazidine is a drug that acts by modulating myocardial metabolism, proving to be a new and promising action mechanism.

Objective: to update and perform a critical analysis of the information on the efficacy and safety of trimetazidine in treating stable angina pectoris that is currently available, thus learning about its usefulness in clinical practice and encouraging its rational use.

Method: Medline, Lilacs and Cochrane Databases were searched, looking for information. To learn about its efficacy, controlled clinical trials, systematic reviews and meta-analysis were included. To learn about safety, notifications, series of cases and drug surveillance bulletins were also integrated.

Conclusions: trimetazidine has been shown to improve symptoms in patients with stable angina pectoris. There is no information about its effects on "hard" variables such as mortality or myocardial infarction. As with all new drugs, active safety surveillance is advised.

Introduction: la cardiopathie ischémique est une maladie prévalente dans notre pays. A son origine, on perçoit un déséquilibre entre l’apport et la demande myocardique d’oxygène. La thérapeutique classique vise à modifier des variables hémodynamiques. Cependant, avec celle-ci, il existe un nombre important de patients qui restent symptomatiques. Cela conduit à chercher de nouvelles interventions pharmacologiques (pas hémodynamiques), de type métabolique, qui augmentent le rendement des substrats énergétiques utilisés par le myocarde. Trimétazidine est un médicament qui agit en modulant le métabolisme myocardique avec un nouveau et prometteur mécanisme d’action.

Objectifs: faire une mise au point et une analyse critique de l’information disponible en ce qui concerne l’effica-cité et la sécurité de Trimétazidine au traitement de l’angor stable, permettant ainsi d’en connaître l’utilité dans la pratique clinique et stimulant son emploi rationnel.

Matériel et méthode: on amené à bout une recherche d’information aux banques de données Medline, Lilacs et Cochrane. Dans le but de connaître l’efficacité, on a inclu des tests cliniques contrôlés et des révisions systéma-tiques. Pour connaître la sécurité, on a abordé des notes, des séries de cas et des bulletins de pharmaco surveillance.

Résultats: les études analysées ont prouvé une amélio-ration symptomatique avec Trimétazidine. Il n’y a pas de descriptifs de réactions adverses graves, quoique chez des patients très âgés on aperçu des symptômes extrapyra-midaux.

Conclusions: chez des patients avec angor stable, qui restent symptomatiques malgré un traitement complet, la Trimétazidine apporte une amélioration symptomatique. On ne dispose pas de descriptifs de variables "dures" telles que mortalité ou infarctus aigu de myocarde. En tant que médicament nouveau, son profil de sécurité doit être surveillé de près.

Introdução: a cardiopatia isquêmica é uma doença com alta prevalência no nosso país. É originada por um desequilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigênio do miocárdio. O tratamento convencional está baseado na modificação das variáveis hemodinâmicas. No entanto, uma quantidade importante de pacientes submetida a esse tratamento continua com sintomatologia. Por essa razão se pesquisaram novos pontos de intervenção farmacológica (não hemodinâmicas), de tipo metabólico, que aumentam o rendimento do substrato enérgico utilizado pelo miocárdio, com um mecanismo de ação novo e prometedor.

Objetivo: realizar uma atualização e uma análise crítica da informação disponível sobre a eficácia e a segurança da trimetazidina no tratamento do angor estável, buscando conhecer sua utilidade na prática clínica e estimular seu uso racional.

Material e método: fez-se uma pesquisa de informação nas bases de dados Medline, Lilacs e Cochrane. Para conhecer a eficácia foram incluídos estudos clínicos controlados, revisões sistemáticas e meta-análises. Para conhecer a segurança foram incluídas as notificações, séries de casos e boletins de farmacovigilância.

Resultados: os estudos analisados mostraram uma melhoria da sintomatologia com trimetazidina. Não foram registradas reações adversas graves, embora em pacientes idosos tenham sido detectados alguns sintomas extra-piramidais.

Conclusões: em pacientes portadores de angor estável, que continuam com sintomatologia mesmo recebendo tratamento ótimo, a trimetazidina produz uma melhoria da sintomatologia. Não estão disponíveis dados sobre morta-lidade ou infarto agudo de miocárdio. Como todo fármaco novo, seu perfil de segurança deve estar sob vigilância ativa.