Dras. Sylvia Arias*, Victoria Fonsalía†, Gabriela Casavieja‡,

Eugenia Ruiz Díaz†, Carolina Chapper†, Alicia Magariños§

Prof. Adj. Clínica Médica 3. Hospital Maciel.

‡ Asistente Clínica Médica 3. Hospital Maciel.

† Residente Clínica Médica 3. Hospital Maciel.

§ Hematóloga. Servicio de Hematología. Hospital Maciel.

Correspondencia: Dra. Victoria Fonsalía

B. Fragoso de Rivera 1608, CP 11600, Montevideo, Uruguay.

Recibido: 26/10/05.

Aceptado: 24/7/06.

Las deficiencias adquiridas de la coagulación pueden deberse a la falta de síntesis de factores formadores de fibrina, presencia de anticoagulantes circulantes, o por exceso de consumo de factores, o hiperdestrucción de éstos(1). Como causa de falta de síntesis adquiridas se asiste, en general, a un déficit de varios factores como, por ejemplo, en las hepatopatías severas. También dentro de este grupo encontramos los pacientes con déficit de aporte o absorción, o ambos, de vitamina k, y pacientes tratados con cumarínicos. El exceso de consumo de factores se observa en el síndrome de coagulación intravascular diseminada. Se considera que existe una hipocoagulabilidad por anticoagulante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o algún componente de su síntesis. La causa más frecuente es la secundaria al uso de fármacos como la heparina.

Los inhibidores adquiridos en forma espontánea suelen aparecer en pacientes portadores de coagulopatías, como es el caso de hemofílicos con alto requerimiento transfusional, en los cuales luego de múltiples transfusiones se asiste a una disminución del efecto hemostático de éstas vinculado al desarrollo de anticuerpos inhibidores del factor aportado. Los inhibidores más frecuentemente desarrollados son contra los factores VIII y IX, si bien se han descripto casos esporádicos de inhibidores de otros factores de la coagulación(1).

La aparición de inhibidores del factor VIII de la coagulación en pacientes no hemofílicos es un fenómeno raro, que se presenta con una incidencia de 0,2 a un caso por millón de habitantes/año. La edad media de aparición es de 50 años, con una incidencia hombre/mujer similar. La presentación clínica es en general de instalación insidiosa, produciendo sintomatología similar a la que provoca el déficit congénito del factor correspondiente frente al cual actúa el inhibidor.

El factor VIII es una molécula sintetizada en el hígado y en el sistema retículo endotelial. El gen encargado de su codificación se halla ubicado en el brazo largo del cromosoma X. Dentro de la célula es sintetizado como precursor, el cual luego de una serie de pasos intracelulares es excretado a la circulación donde se encuentra unido al factor Von Willebrand (FVW)(2).

El factor VIII posee una actividad antigénica y anticoagulante intrínseca. El FVW media la adhesión de las plaquetas con el endotelio vascular. Al igual que el factor VIII posee actividad antigénica y tiene la capacidad de aglutinar plaquetas in vitro frente al agregado de ristocetina (prueba de la ristocetina), lo que tiene relación directa con su actividad in vivo. Además le confiere estabilidad al factor VIII ya que la vida media de éste cambia de diez a dos horas en presencia o ausencia del FVW, respectivamente(2).

La concentración del factor VIII en la circulación es de aproximadamente 0,1 µg/ml. Factores como estrógenos, embarazo, ejercicio, adrenalina, pueden incrementar la concentración del mismo.

Para valorar a un paciente portador de un síndrome hemorragíparo es esencial realizar una correcta historia clínica, determinar las características del sangrado, valorar factores desencadenantes así como solicitar recuento de plaquetas, tiempo de sangría, tiempo de protrombina y KPTT, con lo cual podremos determinar qué paso o pasos se encuentran alterados(4). Un KPTT prolongado con TP normal sugiere un déficit en los factores VIII, IX, XI o XII, mientras que si ambos se encuentran prolongados evoca un déficit en los factores X, V, II o I, todos los cuales son poco frecuentes(5).

El KPTT puede alargarse artificialmente en presencia de heparina en la muestra, por extracción lenta o dificultosa, error al mezclar la sangre con citrato, tiempo demasiado largo entre la toma de la muestra y su análisis, o por la existencia de un inhibidor lúpico(5).

El KPTT prolongado que no se corrige al mezclarlo con plasma normal (prueba del inhibidor) sugiere la presencia de un inhibidor frente a un factor de la coagulación que actúa tanto sobre el plasma problema como el normal. De lograr una corrección parcial del KPTT estaríamos frente al déficit del factor, el cual mejora con el aporte de plasma normal(6).

Ante la sospecha de la existencia de un inhibidor debemos confirmarlo mediante su determinación plasmática. Se solicita entonces la dosificación del factor VIII, anticuerpos antifactor VIII y cofactor de la ristocetina (Von Willebrand), para diferenciarla de la enfermedad de Von Willebrand, donde la actividad del factor VIII está también disminuida.

El paso siguiente es cuantificar el inhibidor, lo cual se realiza en UB. Una UB es la cantidad de anticuerpo que neutraliza 50% del factor VIII en una mezcla 1:1 entre plasma normal y problema luego de dos horas de incubación a 37º C. Se entiende por títulos bajos menos de 5 UB, moderados de 5 a 30, y altos mayores a 30, como los encontrados en nuestra paciente (64 UB). En personas sanas pueden encontrarse títulos bajos de inhibidor.

La mayoría de los inhibidores del factor VIII son inmunoglobulinas del tipo de IgG, más específicamente subtipo IgG4, que neutralizan la acción pro coagulante del factor. La síntesis de inmunoglobulinas depende de la activación de células CD4 T específicas para el factor VIII que estimulan a las células B para la síntesis del inhibidor(7).

Los inhibidores del factor VIII pueden aparecer en hemofílicos tipo A multitransfundidos cuya incidencia está entre 10% y 20%. Los pacientes con hemofilia B desarrollan inhibidor contra el factor IX en 3% y 6% de los casos(8). Se considera que la sobreexposición al factor VIII constituye un factor de riesgo para el desarrollo de inhibidores. La aparición de inhibidores del factor VIII en pacientes no hemofílicos es un fenómeno raro, que se presenta con una incidencia de 0,2 a un caso por millón de habitantes/año. La edad media de aparición es de 50 años, con una incidencia hombre/mujer similar. En cuanto a la etiología puede ser de causa primaria o idiopática, o secundaria a una enfermedad subyacente. Existen, además, observaciones que sugieren la existencia de predisposición genética para esto dada la asociación con determinados tipos de moléculas HLA II, mayor incidencia de desarrollo de inhibidores en pacientes africanos, así como en individuos pertenecientes a una misma familia(7). Se ha informado que determinadas mutaciones en el gen codificador del factor VIII, deleciones cromosómicas o inversión del intron 22, tienen inhibidores con más frecuencia que los que tienen pequeñas deleciones u otras mutaciones(7,8).

La aparición de inhibidores en pacientes no hemofílicos ocurre en(1):

La forma espontánea constituye la gran mayoría de casos, entre 40% y 50%. La asociación con fármacos se da en 5%, puerperio 8%, colagenopatías 6%(4,9).

Es más frecuente en pacientes de edad avanzada: 70% en mayores de 50 años, sin diferencia significativa entre ambos sexos(4).

No difiere de la observada en pacientes con déficit congénito del factor, si bien, a diferencia de la hemofilia, la hemartrosis es rara. La gravedad clínica está dada no sólo por la magnitud del sangrado sino también por su topografía; los hematomas intramusculares pueden provocar un síndrome compartimental. La afección del músculo psoas ilíaco puede provocar la parálisis del ciático, los del antebrazo compromiso del mediano, radial o cubital, que puede originar el síndrome de Wolkman. Son igualmente graves los sangrados profundos, como los retroperitoneales, hematomas de la celda renal, sangrado de las serosas. Mención especial merecen los hematomas retroorbitarios, graves dada la posibilidad de ulceración de la córnea, compresión del nervio óptico que puede conducir a la ceguera(2). De los pacientes, 80% tiene un alto requerimiento transfusional, con una mortalidad que oscila entre 6%-22%(10). Sin embargo, es difícil predeterminar cuáles serán los pacientes con riesgo de presentar sangrados mayores, ya que no existe correlación directa entre el KPTT, la concentración del inhibidor y las manifestaciones clínicas(10).

Pueden desaparecer espontáneamente en el curso de 12 a 18 meses si bien algunos persisten por 48 meses, habiéndose reportado casos de persistencia durante 20 años(1). Los inhibidores asociados al puerperio suelen desaparecer en forma espontánea o con tratamiento en el curso de uno a dos años. Dado que se desconoce quiénes tendrán buena evolución, el tratamiento está indicado en todos los casos. La desaparición espontánea es más frecuente cuando el título del inhibidor es bajo(4). Las pacientes que desarrollan inhibidores periparto no suelen presentarlo en partos posteriores. La parición del inhibidor ocurre precozmente luego del parto, aunque puede verse su aparición tardía hasta un año, como el caso de nuestra paciente, que se evidenció a los diez meses.

En cuanto al tratamiento el mismo tiene dos objetivos: en la fase aguda será controlar los sangrados, luego eliminar el inhibidor curando la enfermedad.

Para controlar el sangrado debemos obtener en sangre niveles de factor VIII que permitan mantener un efecto hemostático mínimo, lo cual varía de acuerdo con la extensión y el tipo de hemorragia. En general se requiere elevar la actividad del factor entre 30% y 50% para controlar la mayoría de los sangrados de menor severidad, necesitando niveles cercanos a 100% de actividad coagulante para sangrados graves(8). Esto puede lograrse con la administración de factor VIII humano o porcino, complejo protrombínico, factor VII recombinante(10). La dosis del factor VIII a administrar debe sobrepasar al inhibidor, "saturándolo" y logrando un efecto hemostático. Su vida media en plasma es de 12 horas.

La elección del tratamiento dependerá del título del inhibidor. Frente a títulos bajos puede emplearse desmopresina o factor VIII recombinante humano. Para títulos medios y altos se indica plasmaféresis, altas dosis de factor VIII o factor VII recombinante y complejo protrombínico, los cuales "shuntean" la vía intrínseca(10). La efectividad de la plasmaféresis es dudosa ya que se ha comprobado la existencia de un reservorio extravascular del inhibidor. En la tabla 2 se observa un esquema para el manejo terapéutico de pacientes con inhibidor adquirido del factor VIII .

El tratamiento dirigido a reducir la concentración del inhibidor comprende el uso de inmunosupresores, solos o en combinación (prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina), inmunoglobulinas, los cuales se utilizan en forma escalonada(4,10). Para los pacientes que no responden a la terapéutica corticoidea suele asociarse ciclofosfamida. Otro recurso es la inducción de inmunotolerancia, suprimiendo la formación del inhibidor mediante la administración de factor VIII en forma continua(7). Se han reportado buenas respuestas luego de la administración de inmunoglobulinas.

La terapia con corticoides e inmunosupresores solos o en combinación era vista como la terapéutica más importante. Recientemente la depleción selectiva de las células B con rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20, se ha mostrado efectivo en el tratamiento de los desórdenes inmunes resultantes de anticuerpos, incluyendo púrpura trombocitopénico idiopático, anemia hemolítica y crioglobulinemia, lupus, así como en pacientes portadores de linfomas. El mismo, junto al infliximab, son los derivados más precoces de la tecnología de anticuerpos monoclonales en los que se encuentra aproximadamente la mitad de los fármacos en desarrollo clínico(11).

Se administra a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal en infusión semanal que puede realizarse durante una a cuatro semanas consecutivas, durante períodos variables, habiéndose reportado tratamientos de hasta 18 meses(13).

Nos parece interesante mencionar un trabajo realizado por Stasi, Brunetti y colaboradores(14). En el mismo los investigadores evalúan diez pacientes con diagnóstico de hemofilia adquirida. Todos ellos presentaban una actividad del factor VIII menor a 1%, con manifestaciones clínicas variables. Los títulos del inhibidor se situaban entre 4 y 250 UB con un promedio de 76,2 UB. La edad de los pacientes estudiados fue de 27 a 78 años. En cuanto a la etiología de los inhibidores, seis fueron de causa idiopática y cuatro secundarios: linfoma no Hodgkin, artritis reumatoidea, carcinoma de próstata y puerperio. Se administró tratamiento con rituximab a las dosis antedichas, definiendo como remisión la obtención de actividad normal de factor VIII (> 70% de lo normal) y la desaparición de título del inhibidor.

Ocho de los pacientes cuyo título de inhibidor se situaba entre 4 y 96 UB presentaron remisión completa; los dos pacientes cuyo título de inhibidor era mayor a 100 UB mostraron una disminución parcial y transitoria del título del inhibidor con el tratamiento con rituximab. En estos casos se realizó un tratamiento combinado con rituximab y ciclofosfamida intravenosa con lo cual se obtuvo una remisión completa.

En el seguimiento evolutivo (hasta 41 meses) tres pacientes mostraron recaídas, realizando nuevamente tratamiento con rituximab con buenos resultados. La recaída se observó en las semanas 10, 14 y 20. Esta se presentó en pacientes con inhibidor de factor VIII de causa idiopática, título de inhibidor de 32 UB en un caso y 96 en dos casos. En cuanto a la asociación con otros fármacos, estos autores sostienen que permite obtener una mejor respuesta en pacientes con títulos altos de inhibidor, si bien faltan trabajos que apoyen esta afirmación.

Como efectos adversos del rituximab se describen fiebre, chuchos, náuseas, que en general no requieren la discontinuación. No se han reportado aún otros efectos secundarios inmediatos o alejados, si bien su tiempo de aplicación clínica es breve.

En cuanto a la evolución, a pesar de que 36% de los pacientes que no reciben tratamiento experimentan una resolución espontánea de los inhibidores, esto es impredecible y los pacientes persisten con un alto riesgo de sangrados fatales mientras estos persistan(14). Como mencionamos anteriormente, el título del inhibidor no se correlaciona con el riesgo de sangrado. La evolución de los pacientes debe ser monitorizada con KPTT, hemograma, actividad del factor VIII, y título del inhibidor en forma seriada.

Bibliografía