Metabolismo de los estrógenos endógenos y cáncer de mama
Dres. Francisco Cóppola*, José Nader†, Rafael Aguirre‡
Unidad de Climaterio del Hospital de la Mujer. Centro Hospitalario Pereira Rossell. Clínicas Ginecotocológicas "A" y "C". Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay
Resumen
El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres de los países desarrollados occidentales. Si bien Uruguay no integra este grupo de países, el cáncer de mama presenta cifras similares a estos, con tasas de incidencia y mortalidad extremadamente altas. La tasa de mortalidad ajustada por edad, en el período de 1993 a 1997, en Uruguay es de 25,1 cada 100.000 mujeres por año, una de las más altas a nivel mundial. Esto ha llevado a que el cáncer de mama sea un grave problema de salud pública en nuestro país.
La relación del cáncer de mama con el uso de hormonoterapia de reemplazo está firmemente establecida. Diversos estudios, en especial el estudio WHI (Women’s Health Initiative), han confirmado el mayor riesgo con el aporte exógeno de estrógenos. Esto, junto a los mayores riesgos cardiovasculares de la terapia estrogénica para los trastornos climatéricos, ha llevado a la drástica reducción de sus indicaciones y uso a nivel mundial.
Sin embargo, el rol de estas hormonas en la patogénesis del cáncer de mama no se reduce a su administración exógena. Los estrógenos endógenos tienen un papel preponderante en la génesis de este cáncer, y distintas situaciones dependientes del ambiente y los hábitos de vida pueden modificar el riesgo de cáncer de mama mediado por estrógenos endógenos. El presente artículo realiza una revisión sobre el metabolismo de los estrógenos y su relación con el cáncer de mama, dado que los distintos metabolitos de los estrógenos tienen acciones biológicas diferentes y una incidencia opuesta en el riesgo de este cáncer. La ruta de metabolización hacia la 2-alfa hydroxyestrona se asocia a una reducción de 40% de desarrollar cáncer de mama. Se analiza la influencia de los cambios dietéticos en la ruta de metabolización de los estrógenos y se plantea la hipótesis de aplicar el cambio de la dieta como una de las estrategias para abatir la incidencia del cáncer de mama.
]]> Palabras clave: CÁNCER DE MAMAESTRÓGENOS - metabolismo.
DIETA.
* Prof. Adj. Clínica Ginecotocológica "C". Centro Hospitalario Pereira Rossell. Ex Asistente de Cátedra de Endocrinología. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
† Ex Asistente de Clínica Ginecotocológica "C". Docente Honorario Clínica Ginecotocológica "C". Centro Hospitalario Pereira Rossell. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.
‡ Ex Asistente de Clínica Ginecotocológica "C". Docente Honorario Clínica Ginecotocológica "C". Centro Hospitalario Pereira Rossell. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Montevideo. Uruguay.
Correspondencia: Dr. Rafael Aguirre.
Santiago Gadea 3056/601. CP 11600. Montevideo, Uruguay.
E-mail: climater@mednet.org.uy –– raguirre@chasque.apc.org
Recibido: 16/3/04.
]]> Aceptado: 25/11/04.
Introducción
El cáncer de mama es un grave problema sanitario a nivel nacional. Las neoplasias constituyen la segunda causa de muerte en la población uruguaya; el cáncer de mama es la neoplasia más frecuente de la mujer uruguaya y su primera causa de muerte por cáncer(1-3). Se presenta en nuestro país con una incidencia de 76,1 casos por 100.000 mujeres*, comprobándose un incremento de la misma de 100% en el período de 1960 a 1990. En el bienio 1996-1997 ocurrieron 1.730 nuevos casos anuales (cinco nuevos cánceres de mama por día).
Uruguay es, además, el primer país en América Latina y el sexto en el mundo en muerte por cáncer de mama (25 muertes cada 100.000 mujeres por año**)(1-3). La mortalidad por cáncer de mama es cuatro veces superior a la de cáncer de cérvix y, luego de un incremento hasta 1992, ha mostrado una leve declinación(1-3). En el abatimiento de esta alta mortalidad hay mucho por hacer. El diagnóstico precoz, el tratamiento adecuado y las nuevas opciones terapéuticas permitirán en el futuro abatir la mortalidad de este cáncer.
Sin embargo, en la disminución de la incidencia de este cáncer existen grandes dificultades. No existe una prevención primaria y la quimioprofilaxis está en investigación. Así pues, la prevención del cáncer de mama se debe enfocar en la corrección de aquellos factores de riesgo modificables. La relación del cáncer de mama con los estrógenos está claramente establecida. Los estrógenos, junto a la predisposición genética, constituyen los elementos de mayor peso en la génesis de este cáncer.
El mayor riesgo de cáncer de mama con el uso de estrógenos exógenos, en especial los utilizados en la terapia hormonal de reemplazo (THR), ha sido establecido hace muchos años y se ha visto reafirmado por los últimos estudios, en especial el estudio WHI (Women’s Health Initiative) y el estudio del Millon Women Study Collborators(4,5). Esto, junto con la confirmación del mayor riesgo cardiovascular asociado, ha llevado a replantear el riesgo-beneficio de la THR y con ello a una drástica reducción de sus indicaciones y uso a nivel mundial.
Sin embargo, el rol de estas hormonas en la patogénesis del cáncer de mama no se reduce al riesgo de su administración exógena. Como veremos, los estrógenos endógenos y sus metabolitos también tienen influencia en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Nuestro país presenta cifras de prevalencia y mortalidad similares a las de los países desarrollados occidentales, grupo que no integra(3). Esto está probablemente en relación con estilos de vida y patrones alimenticios similares al de estos países. Muchos elementos del ambiente y la dieta pueden explicar esta alta prevalencia del cáncer de mama y tienen relación con el metabolismo de los estrógenos endógenos(6-11).
]]> El objetivo de la presente revisión es analizar el metabolismo de los estrógenos, las acciones biológicas de sus principales metabolitos (2-alfa hydroxyestrona y 16-alfa-hydroxyestrona), la influencia de los hábitos dietéticos en la ruta de metabolización de los estrógenos y en el riesgo de cáncer de mama. Se concluye planteando la hipótesis de si la intervención nutricional (y de qué forma) es capaz no sólo de modificar el metabolismo, sino también de prevenir el cáncer de mama.
Síntesis y metabolismo de los estrógenos
Los estrógenos son sintetizados a partir de precursores andrógenicos, a saber, testosterona (T) y androstenediona (A). Las enzimas que intervienen en su conversión a estrógenos constituyen un grupo de aromatasas: el grupo enzimático de los citocromos p450 (CYP). Estas enzimas se encuentran en la granulosa del ovario, el tejido adiposo, los fibroblastos de la piel, la placenta y el cerebro. El ovario es el sitio de mayor concentración y su síntesis es estimulada por la hormona folículo estimulante (FSH)(12). En la posmenopausia, los sitios de metabolización extra-ovárico cobran importancia, fundamentalmente el tejido adiposo y la piel, por lo que la aromatización de los andrógenos está directamente relacionada al volumen de tejido adiposo presente en cada mujer(13). En este período (transición menopáusica) hay un cambio desde un mecanismo de producción endócrino (estrógenos de producción ovárica) a uno parácrino (síntesis tisular de estrógenos) y la fuente de los precursores andrógenicos necesarios es compartida entre el ovario y la suprarrenal. La aromatasa tisular, responsable de este último proceso, a diferencia de la ovárica no es regulada por la FSH sino por citoquinas, factores de crecimiento y glucocorticoides(14,15).
Algunos tumores (benignos o malignos) estrógeno dependientes comparten la característica de presentar una mayor expresión de esta enzima, siendo el caso de los miomas(16), la endometriosis(17) y especialmente el cáncer de mama(18-21). Esto ha llevado a que los inhibidores de la aromatasa son estudiados y ya utilizados en forma experimental para el tratamiento de estas enfermedades(22-24).
Además la aromatasa es, como veremos, una enzima capaz de ser modulada por la dieta. Las vías de metabolización de los estrógenos son similares en las mujeres pre y posmenopáusicas. El estradiol (E2) se transforma en estrona (E1) y esta, o directamente el estradiol, en sus metabolitos. La oxidación hacia la producción de hidroxy-derivados es el principal camino de metabolización. El hidroxilo puede ser ubicado en la posición 2, 4, o 16, siendo la enzima responsable el citocromo p450 (CYP). La función de esta enzima puede ser influenciada por diversos agentes ambientales. Los metabolitos hidroxilados serán: 2-hydroxy-estradiol (2 OH E1), 2-hydroxy-estrona (2 OH E2), 4-hydroxy-estradiol (4 OH ER1), 4-hydroxy-estrona (4 OH E2), 16-alfa-hydroxy-estradiol (16 alfa OH E1) y 16-alfa-hydroxy-estrona (16 alfa OH E2). Estos metabolitos son excretados por la orina, estando los metabolitos hidroxilados en la posición C-4 presentes en pocas cantidades. Finalmente, estos hidroxiderivados son metilados y conjugados a glucoronato o sulfato por acción de la enzima COMT (catecol-o-metil-transferasa). Parte de estos metabolitos tiene circulación enterohepática. La metabolización predominante en sujetos normales es hacia los 2 hidroxiderivados, siendo la metabolización hacia los 16 - hidroxiderivados no mayor a 10%(25).
La dirección que toma la metabolización depende de la expresión predominante de una u otra isoenzima: la que dirige la misma a los 2-hydroxyderivados, o la que la dirige a 16 hydroxyderivados. La isoenzima que metaboliza los estrógenos a 2-hydroxyderivados, a diferencia de otras isoenzimas, es capaz de ser modulada por la dieta(26).
]]>Relación entre estrógenos endógenos y cáncer de mama
La evidencia epidemiológica indica que los principales factores de riesgo asociados al cáncer de mama se vinculan a la mayor exposición a ciclos ovulatorios: menarca temprana y menopausia tardía, esterilidad, nuliparidad y la lactancia escasa o nula(27). Así mismo, las pacientes con ooforectomía precoz o bajo tratamiento con medicación con efecto antiestrógeno (tamoxifeno) presentan una reducción del riesgo de este cáncer. Este mismo efecto se observa en las pacientes con anovulación vinculada al ejercicio y con anovulación de origen hipotalámico(27-33). Desde hace años está establecido que la resección de los ovarios en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama mejora su pronóstico(34). Estos factores epidemiológicos sugieren una clara relación entre el cáncer de mama y el estatus hormonal estrogénico. De igual forma los estudios en células, a nivel experimental, han comprobado que los estrógenos promueven el crecimiento de tumores mamarios en animales e incrementan la proliferación de células cancerosas humanas in vitro(7,8). Además, se ha correlacionado el desarrollo del cáncer de mama con niveles elevados de estrógenos sanguíneos(35).
Los complejos factores que se asocian al desarrollo del cáncer de mama se pueden categorizar en los que producen daño del ácido tesoxirribonucleico (ADN) (genotóxicos) y los que estimulan la proliferación, desarrollo y crecimiento tumoral (mitogénico). En relación con los estrógenos, en un primer momento se aceptó el segundo mecanismo ya que estos estimulan la división celular y cuanto más se divida una célula más son las posibilidades de que se exprese una mutación oncogénica o que se desarrolle una nueva(26). Sin embargo, recientemente se demostró que los estrógenos son también genotóxicos(11). Es de destacar que los factores estrógeno-dependientes no son los únicos relacionados en la génesis del cáncer de mama, existen otros mecanismos muy importantes, como lo son los oncogenes (BRCA-1, BRCA-2)(36-39), hecho cuyo análisis escapa al objetivo de la presente revisión.
Metabolismo de los estrógenos y cáncer mamario
El estudio de los metabolitos de los estrógenos se ha incrementado en busca de determinar su papel en el cáncer. Existe un punto de sumo interés: los 2 alfa hidroxy derivados tienen acciones biológicas opuestas a los 16 alfa hidroxy derivados. Los primeros son inhibidores de la proliferación celular con acción antiestrogénica in vivo(40), en cambio los segundos estimulan la mitosis, de tal forma que si estos estrógenos se metabolizan en 2-alfa hydroxyestrona pierden gran parte de su potencia estrogénica y con ello su capacidad proliferativa y eventualmente carcinogénica.
]]> Paralelamente se observó que aquellas pacientes con alta tasa de metabolización de sus estrógenos a 2-hydroxyestrona, tienen una disminución de 40% del riesgo de cáncer de mama(41). En cambio la investigación sugiere fuertemente que en las mujeres que metabolizan una proporción predominante de sus estrógenos por el camino 16-alfa hydroxyestrona, en comparación con el camino 2-alfa hydroxyestrona, presentan un riesgo elevado de cáncer de mama. Se ha podido demostrar que los estrógenos metabolizados a 16-alfa hydroxyestrona presentan efectos genotóxicos directos sobre las células blanco(42).Se postulan mecanismos bioquímicos específicos para explicar la potencia estrogénica de estimulación de los 16- alfa derivados en contraposición con los otros(43,44). Estas diferencias de estimulación de los metabolitos estrogénicos se han encontrado tanto para células normales como tumorales(45). Un seguimiento a largo plazo de pacientes con más de 35 años (5.000 pacientes - 9,5 años de seguimiento promedio), pudo definir una asociación entre el perfil de metabolización de estrógenos (expresada como relación 2/16 alfa) y la aparición de cáncer de mama(46). Otro estudio de más de 10.000 pacientes de entre 35 y 64 años (5,5 años de seguimiento) relacionó también un cociente alto de 2/16 alfa con bajo riesgo de cáncer de mama(47).
En un mismo sentido se encuentra el hallazgo de una baja relación 2/16 alfa en un estudio de casos y controles realizado en un grupo de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama(42). Otro estudio señaló un incremento de 50% de la vía 16 alfa hydroxyestrona en pacientes que padecen de cáncer de mama(48).
De esta forma, hay un conjunto de evidencias que sugieren que la forma de metabolizar los estrógenos está estrechamente relacionada al cáncer de mama. La actividad estrogénica de los distintos metabolitos es diferente y la actividad estrogénica más fuerte puede aumentar el riesgo de cáncer de mama, cáncer de endometrio y otros cánceres.
¿Es posible modificar la forma de metabolizar los estrógenos mediante la dieta?
Las investigaciones realizadas en diversas poblaciones muestran enormes diferencias en la concentración de estradiol circulante y la forma en que es metabolizado. La mortalidad actual para cáncer de mama es aproximadamente el cuádruple en el mundo occidental con respecto a los países asiáticos(49). La adquisición de los patrones epidemiológicos de las poblaciones occidentales por parte de los inmigrantes asiáticos en Estados Unidos de Norte-américa hace pensar que factores ambientales, más que genéticos, y específicamente estos se han vinculado a la dieta(50-53).
La reciente adopción de una dieta con caracteres más occidentales se relaciona a una mayor incidencia de cáncer de mama en las áreas urbanas de Japón, Singapur y China(54,55). En realidad, los estudios interpoblacionales que investigan el metabolismo de los estrógenos en poblaciones asiáticas identifican una menor concentración de estrógenos circulantes en dichas poblaciones(56), y un patrón de metabolización de estrógenos hacia los derivados 2-alfa-hydroxylados: una vía con un efecto de protección, como ya fue analizado(57). Esta evidencia es la que sustenta las investigaciones que buscan valorar si inciden, y en qué forma, los cambios dietéticos en alguna de las etapas del metabolismo de los estrógenos.
]]> Diversos estudios buscan valorar si es posible modificar la forma de metabolización de los estrógenos mediante la dieta. Las líneas de investigación se refieren fundamentalmente a tres moléculas: indol 3 carbinol, derivados de la soja, y los lignanos (semillas de lino).Indol 3 carbinol (I3C): es una molécula muy estudiada que se encuentra en los vegetales del grupo Cruciferous Vegetables, los más comunes para nosotros son el coliflor, el brócoli y el repollo de Bruselas. Se ha propuesto que esta molécula y su principal metabolito tienen efecto antiestrogénico y citostático(58). El I3C y su principal metabolito tiene efecto antitumorigénico a nivel mamario en animales(59). Aparentemente, el I3C induce la actividad de una isoforma de CYP (CYP 450 1A1) que lleva hacia la metabolización de 2 alfa hydroxyestrona(60-63). Existen datos obtenidos en estudios de cultivo de células de humanos que parecen contribuir con esta hipótesis(64-67).
El hábito de fumar tiene un conocido efecto protector para el desarrollo de cáncer de mama y otros tumores estrógenos dependientes. Esto se halla vinculado al mecanismo de inducción enzimática (CYP 450 1A1) que determina un metabolismo estrogénico más favorable(68). La "inducibilidad" de esa enzima por factores externos varía en las distintas poblaciones (polimorfismo en la expresión genética), pero aumenta con la ingestión de I3C en todas ellas (independientemente del polimorfismo), siendo el efecto más marcado en la población caucásica(69).
La ingesta mínima recomendada es de 100 gramos de brócoli dos veces a la semana(70).
Derivados de la soja: el primer alimento candidato estudiado para explicar las diferencias interpoblacionales son los derivados de la soja. Se trata de un alimento de alto consumo en los países asiáticos, principalmente en Japón, en donde la incidencia de cáncer de mama es baja. Investigaciones realizadas en mujeres pre y posmenopáusicas demostraron que la ingesta de alimentos ricos en isoflavonas (por ejemplo, soja) aumentan la metabolización de los estrógenos a C-2-hydroxyestrona, reduciendo la concentración de C-16-hydroxyestrona. El efecto final es un aumento del cociente C-2 / C-16 y con ello una reducción del riesgo de cáncer mediado por estrógenos. Este efecto sería dosis dependiente y está determinado por el consumo moderado (promedialmente 10 mg de isoflavonas) y no por un consumo más alto(71,72). Sin embargo, otros mecanismos pueden contribuir a reducir el riesgo. La ingesta de isoflavonas es capaz de reducir los niveles circulantes de estradiol (ya mencionamos la relación de este con el cáncer de mama), efecto que se ha demostrado únicamente para pacientes premenopáusicas y que es biológicamente lógico(73). Por otra parte, los componentes de la soja capaces de ligarse al receptor estrogénico son la datzeina y genisteina. Se conocen dos isoformas de receptores estrogénicos: alfa y beta. Es el receptor alfa el que se relaciona generalmente con acciones proliferativas en mama y endometrio, en cambio el receptor beta se relaciona más frecuentemente con acciones antiproliferativas. Las isoflavonas tienen afinidad principalmente por el receptor beta, lo cual da otra posibilidad biológica al efecto protector(74-77). De todas formas, la actividad estrogénica de las isoflavonas es débil, 50 veces menor que el estradiol(78).
Otras acciones protectoras adicionales pueden estar relacionadas con cambios en la proteína que transporta esteroides sexuales en la sangre (globulina transportadora de esteroides sexuales - SHBG)(79,80). Este y otros fitoquímicos podrían inhibir la aromatasa y agregar otros efectos no esteroideos eventualmente positivos, como inducir apoptosis en células cancerosas mamarias, aun en poblaciones celulares con receptores de estrógeno negativos(81). De todas formas, este último efecto estudiado in vitro es poco probable que se logre in vivo por las concentraciones requeridas para ello(82,83). In vitro tienen una acción sinérgica con el tamoxifeno(78,84).
A pesar de esta evidencia los estudios clínicos prospectivos en adultos han fallado en demostrar protección del cáncer de mama con este suplemento dietético(85). Otros metaanálisis y estudios de casos y controles no han podido demostrar esta protección cuando es usado en la posmenopausia(86). Se ha postulado que para que se determine protección mamaria, la mama debe estar expuesta a estos factores en el período de desarrollo, es decir en la adolescencia, o incluso en el período del recién nacido (ya que pueden detectarse niveles significativos de flavonoides en la leche materna de mujeres asiáticas)(87,88).
]]> Lignanos - semillas de lino: compuesto fundamentalmente por lignanos, se metaboliza en el intestino a enterolactona y enterodiol. Se ha postulado que poseen varios efectos protectores: inhibe la aromatasa y el crecimiento de células tumorales in vitro(89), aumenta la SHBG y, por lo tanto, los esteroides sexuales libres y actúa por retención intestinal reduciendo la circulación enterohepática de los estrógenos y sus metabolitos. El consumo de 10 gramos diarios mejora la relación 2-alfa-hydroxyestrona / 16 alfa hydroxyestrona, hacia un coeficiente acorde a un efecto de protección(90,91).
Aplicación clínica
La forma más fiel de cuantificar los metabolitos de estrógenos es por el método ELISA, siendo más fiable y mejor validado en orina que en suero(92,93). Una relación igual o mayor de 2 se ha establecido como un patrón de metabolización 2 OH E/ 16 OH E, que se relaciona con una reducción del riesgo de cáncer de mama(47,94).
En nuestro país no existen kits de diagnóstico disponibles y hasta el presente trabajo no ha sido planteado el problema. Se trata de un estudio simple, no invasivo y que lleva a plantear una intervención sin ningún riesgo iatrogénico (únicamente nutricional).
Conclusiones
]]>El cáncer de mama es un grave problema de salud pública. No existen dudas de que con una misma carga genética hay una dependencia ambiental indiscutida. En este contexto la implicancia de la dieta es una de las puntas de la madeja a investigar. Se ha difundido poco en nuestro país la relación entre las variantes en la síntesis y metabolización de los estrógenos con el cáncer de mama. Se ha aportado un conjunto de evidencia que señala que este es un aspecto a estudiar y que no sólo se relaciona al cáncer de mama, sino que es influenciado a su vez por la dieta. Queda por determinar si la intervención nutricional (y de qué forma) es capaz no sólo de modificar el metabolismo sino de prevenir el cáncer de mama. En nuestro país, con la incidencia y mortalidad del cáncer de mama existente en la actualidad, amerita sobradamente considerar y profundizar en estos aspectos.
Summary
Breast cancer is the most frequent cancer in development countries women. Although Uruguay does not belong to these countries, breast cancer incidence and mortality are extremely high. Age adjusted mortality rate from 1993 to 1997 was 25.1 per 100,000 women/year, one of the highest worldwide, thus breast cancer is a serious public health problem in Uruguay.
Association between breast cancer and replacement hormonetherapy is well-known. Many studies, especially the WHI (Women’s Health Initiative), have proved a higher risk due to use of estrogens.
Overworld use and indication have diminish since cardiovascular risks of strogenic therapy in climateric disfunctions were added to breast cancer risk.
Hormone-associated breast cancer pathogenesis do not only include external administration hormones: endogenous estrogens play an important role in causing that cancer and everyday life situations where breast cancer risk factors are associated with endogenous estrogens.
]]> The paper reviews estrogen metabolism and breast cancer association since estrogen metabolites have different biological reactions and opposite incidence in cancer risk. 2-alfa hydroxyestrone production is associated with a 40% decrease of developing breast cancer. The association diet change-estrogen production is analysed, diet changes are suggested to reduce breast cancer incidence.
Résumé
Le cancer du sein est le plus fréquent chez les femmes du monde occidental développé. Même si l’Uruguay ne fait pas partie de ce monde, le cancer du sein présente des chiffres semblables, avec des taux de mortalité et d’incidence très élevés. En Uruguay, le taux de mortalité ajusté selon l’âge, durant la période 1993-97, est de 25,1 pour 100.000 femmes par an, un des plus élevés du monde. Voilà pourquoi le cancer du sein est un problème de santé publique chez nous.
Le rapport du cancer du sein et l’emploi d’hormo-nothérapie substitutive est fermement établie. Plusieurs études, dont l’étude WHI ( Women’s Health Initiative) , ont confirmé l’augmentation de ce risque avec l’emploi exogène d’estrogènes. Cela, avec les risques cardiovas-culaires de la thérapie ostrogénique pour les troubles climatériques, a mené à une réduction drastique de leur utilisation dans le monde.
Cependant, le rôle de ces hormones dans la pathogenèse du cancer du sein ne se limite pas à son indi-cation exogène. Les estrogènes endogènes ont un rôle prépondérant dans la genèse de ce cancer et les différentes situations dépendantes du style de vie et de l’environne-ment peuvent modifier le risque de cancer du sein. Cet article fait une révision du métabolisme des estrogènes et leur rapport avec le cancer du sein, étant donné que les différents métabolites des estrogènes ont des actions biologiques différentes et une incidence opposée dans le risque de ce cancer. La voie de métabolisation vers la 2-alpha hydroxyestrone est associée à une réduction de 40% de présence de cancer du sein. On analyse aussi l’influence des changements diététiques dans la voie de métabolisation des estrogènes et on fait l’hypothèse d’appliquer le changement de diète comme une des stratégies visant à abattre l’incidence du cancer du sein.
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