Dímeros D (DD) o antígeno D
Dra. Cecilia Guillermo
Dra. Graciela Pedreira ]]>
El antígeno D-dímero es un marcador de la degradación de la fibrina que se forma por la acción secuencial de 3 enzimas: la trombina, el factor XIIIa y la plasmina. La utilidad clínica de la determinación de los D-dímeros ha sido establecida en múltiples situaciones, especialmente para la exclusión de ETEV (1,2).
Los ensayos comerciales actuales, miden un epítope de los productos de degradación de la fibrina-FXIIIa por diferentes métodos. Todos usan anticuerpos monoclonales que detectan éste epítope luego de la acción del FXIIIa sobre la fibrina, y no los productos de degradación del fibrinógeno o de la fibrina previamente a la exposición del F XIIIa (1,3).
Se han comparado el desempeño de múltiples ensayos para la detección de D-dímeros y su rol potencial en el diagnóstico de ETEV. ELISA, ensayos de fluorescencia, ELISA en microplaca y los ensayos turbidimétricos automatizados cuantitativos tienen más alta sensibilidad que la aglutinación de sangre entera (95% contra 85%) pero muy baja especificidad (50% vs 70%) (1,3).
De ahí que la mayor utilidad de la detección de D-dímeros en la ETEV sea por su alto valor predictivo negativo especialmente en población de bajo riesgo para ETEV.
La naturaleza del D-dímero como antígeno y su comportamiento en los diferentes ensayos hacen que sea necesario una adecuada utilización e interpretación de los resultados en el contexto clínico del paciente, y que desde el laboratorio se establezcan los valores de corte para cada población en estudio, de tal manera que la decisión clínica sea la más apropiada (1,3).
En el embarazo se agrega además el hecho de que numerosos marcadores de activación de los sistemas de coagulación y fibrinólisis, entre ellos los D-Dímeros, se encuentran aumentados, indicando una activación de la trombina y de la fibrinólisis luego de la fibrinoformación. A esto se agrega la necesidad imperiosa de establecer valores de corte de acuerdo a edad gestacional y para cada técnica utilizada, con el objetivo de establecer niveles de decisión terapéutica (4,5).
En este contexto surge la hipótesis de que la determinación de D-dímeros durante la gestación pudiera ser de utilidad en el diagnóstico y predicción de ETEV, complicaciones del embarazo y monitorización del tratamiento antitrombótico. Sin embargo, el hecho de que el embarazo normal de mujeres sanas, se acompañe de aumento progresivo de los D-dímeros, empaña la utilidad clínica de este ensayo (4).
Esta hipótesis fue desarrollada en nuestro país, por la Dra. Ana María Otero quien en su trabajo “D-dímeros ELISA en el control biológico de los tratamientos con heparina de bajo peso molecular del embarazo” (6), plantea 2 objetivos primarios: “a) Mostrar los valores esperados de D-dímeros Elisa en los tres trimestres del embarazo de pacientes que siendo tratadas con HBPM por diferentes causas de trombofilia, cursaron su gestación sin complicaciones atribuibles a la misma, obteniendo como producto final un recién nacido vivo y b) Mostrar la sensibilidad de los mismos para advertir la aparición de complicaciones obstétricas que pueden aparecer aun bajo tratamiento con las dosis comúnmente empleadas de HBPM.”
En cuanto a las características de la población, para el primer objetivo se incluyeron 113 pacientes con trombofilia documentada y malos antecedentes obstétricos que cursaron un nuevo embarazo bajo tratamiento con HBPM sin complicaciones y con recién nacido vivo. Para el segundo objetivo se presentan como ejemplo cuatro pacientes con SAFE y pérdida recurrente de embarazo que cursando un nuevo embarazo con HBPM mostraron una elevación inesperada de los D-dímeros coincidiendo con la aparición de complicaciones obstétricas.
]]> A partir de los estudios realizados, concluye: de esta manera podemos obtener algunas conclusiones y hacer algunas sugerencias:1. Los D-dímeros ELISA aumentan progresivamente durante todo el embarazo en estas pacientes como sucede en un embarazo normal.
2. La duplicación del valor de los D-dímeros de un mes a otro es sugestiva de una activación excesiva de la coagulación, que deberá valorarse en conjunto con el obstetra. Si en esa valoración no se demuestran complicaciones se pasará a una vigilancia clínica más cercana.
3. La triplicación del valor de los D-dímeros en 30 días es una indicación de aumentar la dosis de HBPM, realizar control de crecimiento fetal y circulación feto placentaria en conjunto con el obstetra.”
En base a esta recomendación de experto (Nivel de evidencia 3-4, C), se puso en práctica en nuestro país el control de las gestaciones complicadas con Trombofilia y tratadas con HBPM, con D-dímeros cuantitativos en forma periódica y modificándose la dosis de HBPM de acuerdo a las sugerencias surgidas en este trabajo.
Sin embargo a nivel internacional esta no es una práctica difundida.
En el trabajo de Yacizugliu y col. “The Role of Uterine Artery Doppler and Maternal Serum D-dimer Levels in Prediction of Preterm Labor”, estos autores concluyen que los niveles de D-dímeros en el plasma materno y el Doppler de las arterias uterinas, serían 2 parámetros promisorios como predictores de parto prematuro, pero estas conclusiones deberían ser respaldadas por estudios prospectivos más amplios, antes de realizar una recomendación formal sobre su uso clínico (7).
Dada la escasa bibliografía hallada, se consultaron a otros expertos en cuanto al uso de los D-dímeros en este escenario en su práctica diaria y se encontró que los mismos no son utilizados con estos objetivos (8) (Nivel de evidencia 4, C).
Serían deseables, y es conocido que se encuentran en marcha, estudios estadísticamente robustos, que respalden la experiencia adquirida durante años en nuestro país y evidencien la utilidad de los D-dímeros en las gestaciones complicadas con Trombofilia.
Otro aspecto que dificulta el uso práctico de los D-dímeros en el embarazo, es la necesidad de establecer valores de referencia para cada trimestre, valores de corte para cada patología, y cada técnica utilizada, y cada población de usuarias.
]]> En este sentido, contamos con algunas publicaciones que tratan este punto.Otero y cols. (6) establece para pacientes con trombofilia documentada y malos antecedentes obstétricos que cursaron un nuevo embarazo bajo tratamiento con HBPM sin complicaciones y con recién nacido vivo, los siguientes valores de referencia:
Kline y cols. (9), establece los siguientes valores de referencia en 50 embarazadas sin trombofilia cursando gestaciones normales, utilizando quimioluminiscencia en la determinación de DD.
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Finalmente, en el trabajo de Kovac y col, se establecen valores de corte para predecir ETEV durante el embarazo (5) en una población de 89 embarazadas sanas y 12 con sospecha de ETEV. Para la determinación de D-dímero, se utilizó D-dimer testing HemosIl D-dimer HS (IL), test rápido automatizado cuantitativo por inmunoaglutinación basado en latex (valor de ref 230 ng/mL).
Los valores propuestos fueron 286 para el primer trimestre, 457 para el segundo y 644 ng/mL para el tercero.
Conclusiones: por lo tanto, no se encuentra hasta el momento actual, en la bibliografía revisada evidencia suficiente para recomendar la utilización de los D-dímeros en el seguimiento de pacientes embarazadas portadoras de trombofilia con gestaciones complicadas, ni para la toma de decisiones terapéuticas basadas en su determinación (1,4) (4C).
Palabras clave: Embarazo; Trombofilia.
]]> Keywords: Pregnancy; Thrombophilia.
Bibliografía
1. Adam SS, Key NS, Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood. 2009 Mar 26;113(13):2878-87.
2. Philbrick JT, Heim S. The D-Dimer Test for Deep Venous Thrombosis: Gold Standards and Bias in Negative Predictive Value. Clin Chem. 2003 Apr; 49(4):570-4.
3. D-Dimer PLUS. Dade Behring. Mayo 2003. [acceso 24 de mayo2010]. Disponible en: www.dadebehring.com.
4. Eichinger S. D-Dimer Testing in Pregnancy. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004; 33: 327-329.
5. Kovac M, Mikovic Z, Rakicevic L, Srzentic S, Mandic V, Djordjevic V, Radojkovic D, Elezovic I. The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010 Jan; 148(1):27-30.
6. Otero AM, Lens D, Pons E, Pou Ferrari R, Attarian D, Motta N. D-dímeros ELISA en el control biológico de los tratamientos con heparina de bajo peso molecular del embarazo. Rev Med Urug 2006; 22: 52-58.
7. Yacizugliu F, Oran R, Özsoy B, Aygün M, Özyurt ON, Demirbafl R, Çebi Z. The Role of Uterine Artery Doppler and Maternal Serum D-dimer Levels in Prediction of Preterm Labor. Perinatal J 2007; 15(3):99-107.
8. Sarig G, Many A, Gris Christophe J, Middeldorp S, Carp H, De Santis M, Derksen R, Petri M, Ortel T,). Uso de los D-Dímeros. [acceso 21 abril-15 mayo 2010]. Comunicación personal. (*)
9. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-Dimer Concentrations in Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed. Clin Chem 2005 May;51(5):825-9
Nota: (*), mails a disposición del lector (hematología@hc.edu.uy)