Artículo original 

Prevalencia de alteraciones estructurales y funcionales arteriales en niños y adolescentes uruguayos asintomáticos. 
Detección precoz niño-específico de daño aterosclerótico y riesgo cardiovascular relativo

Prevalence of structural and functional arterial abnormalities in asymptomatic Uruguayan children and adolescents. Child-specific early detection of atherosclerotic cardiovascular damage and relative risk

Br. Santiago Curcio¹, Dra. Yanina Zócalo¹ PhD, Br. Victoria García¹,
Dres. Ignacio Farro¹, Maite Arana², Victoria Mattos², Pedro Chiesa³, Gustavo Giachetto², Daniel Bia¹ PhD

1. Departamiento de Fisiología. Facultad de Medicina. Centro Universitario de Investigacion, Innovación y Diagnóstico Arterial (CUiiDARTE). Universidad de la República, UdelaR.
2. Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. UdelaR.
3. Servicio de Cardiología Pediátrica. Centro Hospitalario Pereira Rossel. ASSE.

Tema libre destacado en el 30 Congreso Uruguayo de Cardiología, 2014.
Correspondencia: Dr. Daniel Bia. Av. Gral Flores 2125. Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina. Montevideo, 11800. Uruguay.

Correo electrónico: dbia@fmed.edu.uy

Resumen 

Introducción: Los estudios arteriales no-invasivos se emplean en adultos para valoración de daño de órgano blanco, re-clasificación de riesgo cardiovascular y/o detección temprana de alteraciones en estructura y función arterial. Recientemente, se recomendó su empleo en niños, dado que permitirían detectar aquellos con mayor susceptibilidad a daño aterosclerótico y realizar intervenciones específicas tempranas que permitirían reducir el daño arterial, y por tanto el riesgo cardiovascular en la vida adulta. En Uruguay, en 2014 se inició la implementación de un servicio de evaluación arterial no-invasiva, gratuito. En este se aplican integradamente diversos estudios como evaluación  de la rigidez arterial regional y local, espesor parietal, reactividad vascular, presión aórtica central, análisis de parámetros de reflexión de ondas de pulso, viabilidad sub-endocárdica, que permiten valorar el estado estructural y funcional arterial.
Objetivo: determinar la prevalencia de alteraciones arteriales en niños y adolescentes asintomáticos evaluados en el nuevo servicio, empleando para ello criterios diagnósticos recientemente propuestos por la Asociación Americana del Corazón (AHA).
Métodos: se incluyeron 365 niños/adolescentes (3-17 años, mediana 12 años) sin enfermedad conocida, en los que se valoraron factores de riesgo cardiovascular y se realizó estudio arterial integral. Se analizó: espesor íntima-media carotideo (CIMT; Ultrasonografía/software específico), rigidez aórtica (velocidad de onda de pulso carótido-femoral,  VOP; Tonometría de aplanamiento) y reactividad vascular (RV; vasodilatación mediada por flujo). Se consideró alterado: 1) CIMT o VOP ³ percentil 95 (p95; para edad y sexo, propuesto por AHA), 2) RV <5%. Se cuantificó prevalencia de alteraciones, y relación con sexo y edad (mayores vs. menores de 12 años).
Resultados: la prevalencia de alteración estructural (CIMT»35%) y funcional (RV»25%) fue elevada, así como la de factores de riesgo cardiovascular. La prevalencia se elevó con la edad. No existió diferencia en prevalencia asociadas al sexo.
Conclusión: en los niños/adolescentes evaluados existió elevada prevalencia de niveles de CIMT, VOP y RV, por fuera de niveles de normalidad propuestos por la AHA. Dicha prevalencia, podría estar influenciada por la alta exposición a factores de riesgo. El aumento edad-relacionado en prevalencia de VOP elevada, podría asociarse a mayor tiempo de exposición a factores de riesgo al aumentar la edad (daño acumulado). La prevalencia encontrada podría estar influenciada por inadecuación de los valores de corte propuestos por la AHA para aplicarse en nuestra población. Esto refuerza la necesidad de contar con niveles de referencia/corte nacionales.

Summary 

Introduction: non-invasive vascular studies are used in adults for assessment of target organ damage (TOD), cardiovascular risk re-classification and early detection of impairment in both arterial structure and function. Recently, it has been recommended to apply these studies in pediatric population, in order to detect those children with greater risk of developing atherosclerotic arterial disease and design early specific interventions that would allow to reduce arterial damage, and thus cardiovascular risk during adulthood. In 2014, an open access/free center (service) for children arterial evaluation was created in Uruguay. In this center, several studies are applied as an integrated approach to assess arterial structure and function parameters such as: local and regional arterial stiffness, arterial wall thickness, vascular reactivity, central aortic pressure, pulse-wave reflection analysis and sub-endocardial viability ratio. The aim of this study was to determine the prevalence of arterial alterations in children and adolescents evaluated in the new center, using reference values recently proposed by the American Heart Association (AHA). ]]> Methods: 365 children/adolescents without known disease were included (3-17 years old, median 12 years). Cardiovascular risk-factor exposure was assessed and integrated arterial evaluation was applied. Carotid Intima-Media Thickness (CIMT; Ultrasonography/specific border detection software), aortic stiffness (Carotid-femoral Pulse Wave Velocity, PWV; applanation tonometry) and vascular reactivity (VR; flow-mediated dilation) were analyzed. Arterial impairment was considered when: 1) CIMT or PWV = 95^th percentile (for age and sex, reference values from AHA), 2) VR<5%. Vascular impairment prevalence was quantified, and its relationship with age (<12 y.o vs. >12 y.o) and sex.
Results: the prevalence of structural (CIMT» 35%) and functional (VR» 25%) vascular impairment was high, and so was cardiovascular risk-factor exposure. Prevalence increased with age. No sex-related differences were found.
Conclusion: the children/adolescents evaluated showed high prevalence of CIMT, PWV and VR levels outside the reference ranges from the AHA.  This prevalence could be partly explained by the high cardiovascular risk-factor exposure. The age-related increase in PWV high levels could be associated with a longer time of risk-factor exposure (accumulated damage). The prevalence found could also be explained by mismatch of the AHA reference values with Uruguayan population, thus enhancing the needs for national reference/normative values.

Key words:
    ATHEROSCLEROSIS
    EARLY DIAGNOSIS
    RISK FACTORS
    PREVALENCE
    CHILD ]]>

A pesar de que es ampliamente conocido que la EA comienza temprano en la infancia⁽¹⁰⁾, la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en niños es elevada, y el tiempo de exposición a ellos se asocia a cambios estructurales y funcionales arteriales precoces, los estudios arteriales mencionados han quedado relegados a la población adulta. Sin embargo, recientemente la evaluación arterial se ha comenzado a incluir en guías de prevención cardiovascular de niños y adolescentes^(11-13) con el objetivo de: (1) detectar tempranamente alteraciones arteriales y valorar su extensión, principalmente en niños expuestos a FRCV (por ejemplo, bajo peso al nacer, sobrepeso/obesidad, dislipemias, hipertensión arterial) y/o (2) evaluar el efecto de intervenciones terapéuticas (no farmacológicas o farmacológicas) en el sistema arterial. Adicionalmente han comenzado a realizarse trabajos destinados a generar valores de referencia/normalidad en población pediátrica para los múltiples parámetros de estructura y función arterial que surgen de los estudios arteriales^(12,13), así como destinados a determinar la asociación entre alteraciones y la presencia de FRCV⁽¹⁴⁾. 

Con el objetivo de promover el acceso a la población de niños y adolescentes uruguayos a estudios de evaluación arterial, y basados en los antecedentes de haber creado un centro de estudios arteriales para adultos (CUiiDARTE-Adultos), profesionales y académicos especialistas en cardiología, fisiología, medicina, neumocardiología y pediatría hemos comenzado a implementar un servicio (centro) de evaluación arterial no invasivo destinado a menores de 18 años que se brinda en el Centro Hospitalario Pereira Rossell (CHPR, CUiiDARTE-Pediátrico). Allí se realizan estudios que ordenados en una secuencia validada se complementan en la búsqueda de caracterizar integralmente el estado del sistema arterial del niño y del adolescente^(6,7). 

Se estudiaron 365 niños y adolescentes (200 varones) con edades comprendidas entre los 3 y los 17 años (mediana: 12 años). Los niños incluidos en el trabajo fueron enviados por parte de sus médicos de referencia para valoración arterial de control, en ocasiones por presentar uno o más factores de riesgo cardiovascular. Se excluyeron aquellos que presentaban: patología cardiovascular congénita y/o adquirida, vasculopatías, enfermedad renal crónica, enfermedades neurológicas, enfermedades genéticas, patología oncológica, inmunodeficiencias primarias y/o secundarias, y enfermedades infecto-contagiosas. La realización de los estudios fue aprobada por el Comité de Ética del CHPR. Todos los estudios fueron realizados luego de la obtención del consentimiento informado y escrito por parte de los padres o tutores.

Entrevista clínica 

Previo a la realización de cada estudio se llevó a cabo una entrevista clínica con el fin de determinar la presencia de FRCV y recabar datos antropométricos: peso, talla, índice de masa corporal (IMC). Para definir sobrepeso y obesidad se utilizaron tablas elaboradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se consideró sobrepeso cuando el IMC es superior al percentil 85 e inferior al percentil 97 para la edad y el sexo; y obesidad IMC mayor o igual al percentil 97 para edad y sexo. Los grupos definidos coinciden con valores de índice Z para IMC (zIMC; valores normalizados) entre +1 y +2 para sobrepeso, y superiores a +2 para obesidad. El valor zIMC es obtenido como: IMC calculado – percentil 50 (para edad y sexo)/desvío estándar. Fueron clasificados como sedentarios aquellos niños que realizaban un nivel de actividad física inferior a una carga de intensidad moderada⁽¹⁵⁾. Se consideraron dislipémicos aquellos niños o adolescentes que tenían el diagnóstico previamente realizado por sus profesionales tratantes.

Estudios arteriales 

Previo a la realización de los estudios, los niños y adolescentes guardaron reposo en posición supina por al menos 10 minutos, en un ambiente tranquilo y con una temperatura ambiente controlada (21 °C a 23 °C). Durante la evaluación se midió presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca (FC) a intervalos próximos a los 5 minutos mediante la utilización de un sistema oscilométrico (Omron HEM-433INT; Omron Healthcare Inc., Illinois, USA). La PA media (PAM) fue calculada como la PA diastólica (PAD) más un tercio de la presión de pulso (PP = PAS – PAD). Si bien el estudio consistió en la medición de múltiples parámetros de estructura y función arterial, en este trabajo se incluyeron las mediciones de espesor íntima-media carotídeo, velocidad de onda del pulso carótido-femoral y reactividad vascular.

La rigidez aórtica fue estimada mediante el cálculo de la velocidad de la onda de pulso carótido-femoral (VOP). Para ello se utilizó el método transcutáneo de medición “pie a pie” de la onda de pulso⁽⁴⁾. Este consiste en la obtención secuencial de la onda de pulso carotídeo y femoral (tonometría de aplanamiento; SphygmoCor, Atcor Medical, Australia), cuantificando el retardo temporal (Dt) entre los pies de las ondas y la distancia entre los sitios de registro (Dx). Los pies de onda fueron determinados utilizando el algoritmo de intersección de tangentes y el Dx fue calculado utilizando la llamada “distancia sustraída”⁽⁴⁾. Esta se obtiene de restar la distancia entre el hueco supraesternal (HSE) y el sitio de registro en la carótida, a la distancia entre el HSE y el sitio de registro femoral. La VOP se calcula entonces como Dx/Dt considerando el promedio de al menos tres registros. Cada registro fue considerado como válido si fue calculado para al menos diez latidos y si la desviación estándar fue menor a 10% del valor medio obtenido⁽⁴⁾. La VOP se consideró elevada cuando sus valores fueron superiores al percentil 95 según edad y sexo, utilizando los valores de referencia propuestos por la AHA⁽¹³⁾.

Reactividad vascular 

Se estudió la reactividad vascular (RV) mediante test de vasodilatación mediada por flujo (VMF)⁽⁵⁾. Con el niño/adolescente en posición supina se colocó el miembro superior izquierdo en un soporte estereotáxico que cuenta con un sistema de sujeción que permite colocar (y fijar) el transductor ecográfico de 7-12MHz. A su vez, se coloca un manguito (brazalete) de esfigmomanómetro (tamaño pediátrico) a nivel del antebrazo. Este estudio consiste en la visualización de la arteria humeral en un corte longitudinal a partir del empleo de ultrasonido en modo B, y de la determinación de velocidades sanguíneas humerales mediante empleo de la modalidad Doppler (dúplex). Para ello, se obtiene al menos una secuencia de imágenes (videos de al menos 30 segundos de duración) en condición basal, a la vez que registros de velocidad sanguínea, y a continuación (sin dejar de grabar) se insufla el manguito oclusor hasta al menos 50 mmHg por encima de la PAS humeral, de manera de generar isquemia transitoria en el sector distal al mismo (tercio distal de antebrazo y mano) durante 5 minutos. Finalmente, continuando con la adquisición de datos se procede a liberar la oclusión (dando lugar al fenómeno conocido como hiperemia reactiva), adquiriendo datos por al menos tres minutos posliberación. A partir de los datos (videos) adquiridos, y empleando un software específico, se obtienen las variaciones instantáneas de diámetro arterial (variaciones latido-a-latido) y velocidad sanguínea. Posteriormente, la máxima dilatación generada por el estímulo hiperémico alcanzado se cuantifica en términos absolutos y relativos (%; máxima dilatación diastólica alcanzada respecto del diámetro diastólico basal)⁽⁵⁾. La RV se consideró disminuida si existió constricción o dilatación mediada por flujo inferior a 5%.

Análisis de datos y procesamiento estadístico 

Los datos fueron expresados como media (M) ± desvío estándar (DE) o como porcentaje respecto de la población total o grupo etario específico. En Resultados se describen las variables halladas en la población total y se comparan dos grupos: menores de 12 años y mayores de 12 años. 

Primero, empleando los niveles de corte propuestos por la AHA, se determinó una elevada prevalencia de alteraciones en estructura y función arterial evaluados mediante tres de los principales parámetros empleados en valoración arterial: CIMT, VOP y RV. Al respecto, un ~35% y ~22% de los niños y adolescentes evaluados presentaron niveles de CIMT y RV por encima y debajo de los niveles de corte propuestos (tabla 2). 

Esta elevada prevalencia, que determina que ~1/3 de los niños/adolescentes estudiados presenten CIMT elevado y ~1/5 niveles reducidos de RV, podría al menos deberse a dos causas. Como primer aspecto, la elevada prevalencia podría relacionarse con la elevada exposición a FRCV que mostró tener la población estudiada, con especial énfasis en los niveles de obesidad. Cabe resaltar que la obesidad infantil se asocia estrechamente con cambios arteriales precoces⁽¹⁴⁾. Al respecto, de la población estudiada ~1/5 presentó sobrepeso, ~1/4 presentó obesidad, ~1/4 presentó cifras elevadas de PA durante el estudio y ~1/2 presentó niveles de actividad física compatibles con la definición de sedentarismo. Consecuentemente, al tratarse de una población con elevada exposición a FRCV, era esperable encontrar que su sistema arterial presentase alteraciones detectables de manera no invasiva. 

Lejos de sorprender los elevados niveles de prevalencia de alteraciones arteriales encontradas, la importante exposición a FRCV existente en los niños/adolescentes estudiados y la existencia de una clara asociación entre FRCV y alteraciones arteriales en niños determinaba que en los mismos, utilizando la tecnología apropiada, fuese esperable detectar compromiso temprano del sistema arterial. Al respecto cabe señalar que los niños obesos han mostrado tener (1) mayor CIMT en adolescencia y vida adulta^(17,18), (2) mayor rigidez arterial^(19,20), y (3) menor reactividad vascular^(14,20). Específicamente, mayor IMC en la niñez se asocia a mayor riesgo de EA coronaria en la vida adulta^(21-23). Asimismo, se demostró asociación entre la resistencia a la insulina y la EA carotídea prematura en niños obesos⁽²⁴⁾. Las alteraciones en la producción y respuesta a la insulina pueden resultar en otras alteraciones vasculares, como la disfunción endotelial^(25,26). Por otra parte, al igual que en los adultos, existe asociación entre nivel de PA en niños y el daño de órgano blanco (ventricular y vascular)^(27,28). Así, niveles elevados de PA en niños/adolescentes se asocian a elevado CIMT y RA^(27,28). Adicionalmente, se ha demostrado asociación positiva entre sedentarismo infantil (medido como horas sentado en una silla en días de la semana, no fin de semana) y RA en el adulto joven, con independencia del resto de la actividad física realizada⁽²⁹⁾. Por último, la relación triglicéridos/HDL sería determinante de la rigidez arterial humeral y aórtica en adolescentes y adultos jóvenes aparentemente sanos⁽³⁰⁾, y predictora de la progresión del CIMT (independientemente de otros FRCV)⁽³¹⁾. Adicionalmente, los niveles de LDL se asocian a cambios arteriales preclínicos como CIMT elevado, independientemente de otros FRCV^(32,33). 

Es importante señalar que la inclusión de niños y adolescentes consecutivos que asistieron al servicio, sin un muestreo específico, hace que esta serie no sea representativa de la población nacional. Al respecto, en especial los niveles de prevalencia de obesidad fueron mayores que los reportados en trabajos previos. Esto podría haber sido generado por una mayor tendencia, por parte de los profesionales que derivaron a los niños a ser estudiados, a centrarse en aquellos que mostraban evidencias notorias de presentar una alteración por exceso nutricional. A manera de ejemplo, el estudio ENSO, realizado 15 años atrás en nuestro país (año 2000), obtuvo datos de 886 niños/adolescentes de 9 a 12 años de poblaciones urbanas, reportando que el 17% presentaba sobrepeso (IMC: p85-p94,9) y 9% obesidad (IMC > p95), y consecuentemente ~26% presentaba sobrepeso u obesidad⁽³⁴⁾. Este resultado muestra un muy similar nivel de sobrepeso respecto de esta serie (17% vs 19%), pero una prevalencia mucho menor de obesidad (~9% vs ~26%). Al igual que en esta serie, los autores reportaron reducción significativa en la prevalencia de obesidad al alcanzarse los 12 años de edad, lo que podría estar vinculado al inicio del empuje de crecimiento determinado por la pubertad⁽³⁴⁾. 

Como segundo aspecto, que explique al menos parcialmente la elevada prevalencia de alteraciones que fue encontrada en nuestra serie, podría considerarse la inadecuación de los niveles de corte propuestos por la AHA para ser generalizados a nuestra población. Esto último podría encontrarse influenciado por al menos dos factores: (1) las poblaciones estudiadas en los trabajos que proponen dichos valores de corte se encontraban libres de FRCV clásicos al momento del estudio, mientras que la población estudiada en el CHPR mostró la elevada prevalencia de FRCV ya discutida, (2) estos valores de corte (normalidad/referencia) provienen de poblaciones europeas y otras (Polonia, Alemania, Turquía, Hungría, Argelia, Suecia e Italia) que no se encuentran particularmente relacionadas desde el punto de vista étnico con nuestra población. Al menos en teoría podría ocurrir que su aplicación determinara niveles de sobrediagnóstico en nuestra población, lo que pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios que permitan caracterizar poblacionalmente a los niños/adolescentes de nuestro país con vistas a determinar nuestros propios valores de referencia nacionales y/o analizar la compatibilidad con los propuestos por la AHA, considerando, por ejemplo, trabajar con poblaciones libres de FRCV. Finalmente, resulta importante destacar que no existieron diferencias importantes en los abordajes metodológicos utilizados para la evaluación de los niños/adolescentes en el CHPR con respecto a los utilizados para la generación de los valores de corte propuestos por la AHA, por lo que este aspecto no constituye un factor de confusión en la interpretación de nuestros resultados. 

Segundo, existió un aumento edad-asociado en la prevalencia de alteraciones arteriales al comparar los grupos de menores y mayores de 12 años de edad. En este sentido, los mayores de 12 años presentaron mayor prevalencia de CIMT elevado (p = 0,02), mayor prevalencia de VOP elevada (p < 0,01) y una mayor proporción de RV disminuida (si bien no alcanzó significancia estadística). 

En teoría, estas diferencias podrían ser parcialmente explicadas por un mayor tiempo de exposición a los FRCV en el grupo de mayores de 12 años. Al respecto, en el año 2002, resultados del International Childhood Cardiovascular Cohort (i3C) Consortium (incluyó a más de 40.000 niños) demostraron que a los 6 años de vida en varones y a los 9 en ambos sexos el nivel de exposición a FRCV se asocia con el nivel de EA subclínica (medido por CIMT) en adultos (20-45 años), y que si bien antes de los 9 años la asociación entre FRCV y EA (evaluada por CIMT en adultos jóvenes) es débil, a partir de los 9 años de edad existe una importante asociación entre FRCV del niño/adolescente y el deterioro arterial del adulto⁽³⁵⁾. En otras palabras, a mayor edad del niño, mayor es su exposición a FRCV, y más estrechamente comienza a existir asociación con el deterioro arterial que tendrá en su vida adulta. Más específicamente, individualmente el colesterol total (a los 12, 15 y 18 años), la PA sistólica (a los 6, 12, 15 y 18 años) y el IMC (a los 9, 12, 15 y 18 años) mostraron asociación con EA (evaluada por CIMT) en adultos (20-45 años)⁽³⁵⁾. Cuanto mayor sea la edad del niño que presenta FRCV, mayor es la asociación con riesgo cardiovascular elevado al ser adulto^(35-38).

Aspectos metodológicos 

Importancia biomédica 

Los resultados expuestos ponen de manifiesto que la evaluación arterial no invasiva en niños y adolescentes permite detectar precozmente alteraciones estructurales y/o funcionales asociadas a la EA y a un riesgo cardiovascular relativo (para la edad) elevado. Además, es sabido que: (1) la susceptibilidad terapéutica de la EA disminuye conforme aumenta la edad⁽⁴⁰⁾ y (2) la aplicación de intervenciones adecuadas en niños y adolescentes permite reducir e incluso revertir dichas alteraciones arteriales⁽⁴¹⁾. Por lo tanto, estos estudios podrían permitir discriminar determinados grupos de niños y adolescentes que se beneficiarían de recibir un seguimiento individualizado y/o de la aplicación de medidas terapéuticas específicas. 

Por otra parte, estos resultados permiten evidenciar que la prevalencia de alteraciones arteriales en edades tempranas puede ser elevada y que los FRCV a los que se enfrentan los niños ya pueden estar modificando sustancialmente la estructura y función arterial. En consecuencia, evidenciar que en edades muy tempranas ya el daño se encuentra funcionalmente presente debería fortalecer la puesta en práctica de medidas para reducir la exposición a FRCV, a la vez que emplear estas técnicas a la hora de intentar discriminar/diagnosticar tempranamente aquellos niños que podrían necesitar un refuerzo especial en medidas preventivas. 

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