Artículo de revisión 

Síndrome coronario agudo: estatinas. ¿Cuanto antes mejor? 

Dra. Rosana Gambogi¹ 

1. Dirección Técnica Médica del Fondo Nacional de Recursos.
Correo electrónico: rosanagam@gmail.com. 

Palabras clave:
    SÍNDROME CORONARIO AGUDO
    HIPERCOLESTEROLEMIA – quimioterapia ]]>     ANTICOLESTEROLEMIANTES – administración & dosificación 

1 - ¿Qué dice la evidencia? 

Beneficios de las estatinas a largo plazo 

El descubrimiento de las estatinas representó uno de los avances terapéuticos más trascendente de las últimas décadas. Las estatinas revolucionaron el tratamiento de la hipercolesterolemia, sin embargo, en tanto otros mecanismos independientes al descenso del colesterol juegan un rol importante, hoy día se las considera, más que fármacos hipolipemiantes, agentes antiaterogénicos e inmunomoduladores. 

Su introducción en la práctica clínica tuvo impacto positivo en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria (EC). La vasta información disponible, procedente de estudios de investigación básica y ensayos clínicos, reafirma los beneficios conocidos en diferentes escenarios y extiende las indicaciones de uso. Los efectos antiaterogénicos y los beneficios clínicos se producen en un amplio espectro de tiempo que varía desde días a años después del inicio del tratamiento. 

Los primeros estudios exploraron el efecto de la terapia con estatinas sobre la progresión y regresión de la EC, si bien los cambios angiográficos fueron modestos como respuesta al tratamiento, los resultados clínicos fueron significativos^(1-3). Los grandes ensayos clínicos posteriores aportaron evidencia indiscutible. El tratamiento para la reducción del colesterol con estatinas no solamente redujo la tasa de eventos coronarios mayores en prevención primaria y secundaria, sino que además redujo la mortalidad total⁽⁴⁾. 

La cuestión es cuándo iniciar una estatina. La investigación se focalizó inicialmente en el rol de las estatinas administradas meses después de un evento coronario. Por otra parte, el momento en el cual el tratamiento comienza a ser efectivo está menos claro. En algunos estudios los beneficios se observaron entre uno a dos años de seguimiento, en otros a los seis meses. Los beneficios clínicos tempranos^(12-14), el efecto mayor al esperado respecto al grado de descenso del C-LDL^(7,12), la desproporción entre la reducción de eventos clínicos y la estenosis en los estudios angiográficos pusieron de manifiesto posibles mecanismos de acción no lipídicos, que pudieran ser útiles en situaciones de mayor inestabilidad luego de un evento coronario agudo. Los efectos pleiotrópicos de las estatinas sobre la estabilización de placa, la función endotelial, la inflamación y la trombogenicidad, orientaron la investigación a evaluar el impacto de las estatinas iniciadas precozmente durante la hospitalización por un síndrome coronario agudo (SCA). 

Beneficios de las estatinas a corto plazo 

Los resultados de los estudios observacionales fueron contradictorios. El estudio de Aronow y colaboradores⁽¹⁵⁾, realizado a partir de los datos de los estudios Gusto IIb y Pursuit, y el análisis de la información del Registro Sueco de Cuidados Intensivos Coronarios⁽¹⁶⁾ mostraron que el tratamiento precoz con estatinas luego de un SCA redujo la mortalidad a corto plazo. Por otra parte, Newby no observó relación entre el inicio temprano de estatinas y la mortalidad a 90 días y al año, a partir del análisis de los datos de los estudios SYMPHONY y SYMPHONY 2⁽¹⁷⁾. 

Desde el año 2001 a la fecha se publicaron varios estudios randomizados y metaanálisis que abordaron el tema. En el estudio MIRACL⁽¹³⁾ se incluyeron 3.086 pacientes asignados al azar a recibir, 24 a 96 horas luego de su ingreso por un SCA, 80 mg de atorvastatina o placebo durante 16 semanas. El objetivo final primario [IAM no fatal, paro cardiorrespiratorio resucitado (PCR), isquemia recurrente que requirió hospitalización], fue menos frecuente en el grupo tratado (14,8% versus 17,4%, RR 0,84, IC95%, 0,70-1,00 p = 0,048). El beneficio fue sobre todo debido a la reducción de la isquemia sintomática (RR 0,74, IC95% 0,57-0,95 p = 0,02). El tratamiento con atorvastatina no redujo la mortalidad, el PCR, el IAM ni la necesidad de revascularización. 

El tratamiento intensivo con estatinas luego de un SCA también fue evaluado en los estudios PROVE IT-TIMI 22 y A To Z. El estudio PROVE IT-TIMI 22 fue una investigación en la que se comparó la eficacia del tratamiento intensivo con estatinas (atorvastatina 80 mg/día) frente a un tratamiento moderado (pravastatina 40 mg/día) para prevenir la aparición de nuevos eventos coronarios. El estudio incluyó a 4.162 pacientes seguidos en promedio durante dos años, el tratamiento se inició dentro de los diez días del ingreso o luego de la realización de angioplastia coronaria en los casos que requirieron este procedimiento. La media de seguimiento fue de 24 meses. Se analizó el evento combinado mortalidad global, IAM, angina inestable que requirió hospitalización, revascularización y accidente cerebrovascular. Se demostró que el tratamiento agresivo con estatinas redujo en 16% la aparición de nuevos eventos cardiovasculares (22,4%, versus 26,3%; RR 0,84, IC95%, 0,74-0,95, p = 0,005). El beneficio comenzó a observarse a 30 días de la randomización y persistió en el tiempo⁽¹⁸⁾. El beneficio temprano reportado en los estudios previos no se observó en la fase Z del estudio A toZ. Este estudio incluyó a casi 4.500 pacientes con antecedente de IAM. Se comparó un grupo asignado aleatoriamente a tratamiento precoz con simvastatina 40 mg por un mes, seguido de 80 mg versus otro grupo asignado a placebo por cuatro meses, seguido de simvastatina 20 mg. La media de seguimiento fue de 24 meses. En el grupo bajo tratamiento agresivo se observó un descenso marcado del C-LDL al primer y cuarto mes, no hubo diferencia significativa en el objetivo primario (muerte cardiovascular, IAM, reingreso por SCA o accidente cerebrovascular) durante los cuatro primeros meses (14,4% versus 16,7%, HR 0,89, IC95%, 0,76-1,04). Tampoco se observó diferencia significativa en el número de muertes por cualquier causa (5,5% versus 6,7%: HR 0,79, IC95%, 0,61-1,02). Un análisis posthoc mostró una reducción del evento combinado en el grupo bajo tratamiento intensivo después del cuarto mes (HR 0,75, IC95%, 0,60-0,95)⁽¹⁹⁾. El estudio FLORIDA asignó al azar 540 pacientes con IAM a recibir 80 mg de fluvastatina o placebo. No se observó diferencias significativas entre ambos grupos en el número de eventos isquémicos en el monitoreo electrocardiográfico ambulatorio ni en la ocurrencia de eventos clínicos mayores a 12 meses del inicio⁽²⁰⁾. El estudio PACT asignó al azar 3.408 pacientes con SCA a recibir pravastatina o placebo. No se encontró reducción significativa del objetivo final primario a 30 días (muerte, reinfarto, o readmisión por angina inestable), (11,6% versus 12,4%, RR 0,94, IC95%, 0,72-1,13)  ⁽²¹⁾. En la tabla 1 se muestran las principales características de los estudios precedentes⁽²²⁾. 

Varios trabajos mostraron beneficios asociados a la administración de estatinas antes y después de un procedimiento cardiológico intervencionista (PCI). El beneficio de iniciar estatinas previo a la realización de un PCI en pacientes con SCA fue evaluado en el estudio ARMYDA-ACS⁽²³⁾. Los pacientes fueron asignados a recibir atorvastatina 80 mg 12 horas antes del procedimiento y una dosis suplementaria de 40 mg preprocedimiento o placebo. La ocurrencia de muerte, IAM o revascularización a 30 días del procedimiento fue menos frecuente en el primer grupo (5% versus 17%; OR 0,12, IC95%, 0,05-0,50, p = 0,004). Una investigación subsecuente mostró el efecto protector de 80 mg de atorvastatina antes de un PCI independientemente del uso previo de estatinas⁽²⁴⁾. Otros estudios mostraron menor incidencia de injuria miocárdica posprocedimiento en quienes recibieron atorvastatina siete días y 24 horas previo a la revascularización^(25,26). Por otra parte, la administración de 80 mg de fluvastatina inmediatamente luego de efectuada una angioplastia coronaria demostró reducir los eventos cardiovasculares mayores. El beneficio se inició a 1,5 años, fue independiente del nivel basal de colesterol y se observó en diabéticos⁽²⁷⁾. 

Briel y colaboradores publicaron un metaanálisis que incluyó 12 estudios y 13.000 pacientes con SCA con el objetivo de investigar si el empleo de estatinas dentro de los 14 días del ingreso redujo la morbilidad cardiovascular y la mortalidad total. Los autores concluyeron que el inicio temprano de estatinas no redujo la muerte, el IAM o el accidente cerebrovascular a uno y cuatro meses de seguimiento. La frecuencia de angina inestable fue menor a partir de los cuatro meses del ingreso (4,8% versus 6,0%; RR, 0,80; IC95%, 0,64-1,00 p=0,05)⁽²⁸⁾. 

Un metaanálisis reciente que incluyó 18 estudios y 14.303 pacientes mostró resultados similares. El riesgo de angina inestable se redujo 25% a los cuatro meses del SCA. Los efectos secundarios graves del tratamiento fueron poco frecuentes (0,1%) y casi limitados a pacientes bajo tratamiento con 80 mg/día de simvastatina⁽²⁹⁾ (tablas 2, 3 y 4).
 
   

2 - De la evidencia a la práctica clínica 

Cuando el médico toma la decisión de iniciar estatinas en el curso de un SCA, tiene en cuenta la evidencia disponible, el balance riesgo-beneficio y la costo-efectividad del tratamiento propuesto. El inicio precoz de estatinas tiene el objetivo de mejorar las estrategias centradas en los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el SCA y disminuir eventos cardiovasculares. Si bien no existe consenso respecto al momento óptimo, los datos disponibles sugieren que cuanto antes se inicie el tratamiento, mayor será el beneficio esperado⁽³⁰⁾. 

Por otra parte, siguen existiendo interrogantes a resolver en la práctica clínica. 

Mills y colaboradores reportaron, en un nuevo metaanálisis, reducción de la mortalidad global (RR 0,75, IC95%, 0,61-0,91, p = 0,005, I² = 0%) y cardiovascular (RR 0,74, IC95%, 0,59-0,94, p = 0,013, I² = 0%) únicamente para el subgrupo de estudios que incluyeron a pacientes en tratamiento intensivo en el curso de un SCA⁽³⁴⁾. Sin embargo, los autores no encontraron diferencias para el evento combinado mortalidad coronaria o IAM no fatal (RR 0,85, IC95%, 0,71-1,03, p = 0,10, I² = 32%). 

Seguridad. Las estatinas son fármacos generalmente bien tolerados. Considerando los ensayos clínicos aleatorizados, la terapia con estatinas parece asociarse a un leve incremento de efectos adversos respecto a placebo⁽³⁵⁾. La elevación persistente de transaminasas ocurre en 0,5% a 3,0% de los pacientes que reciben estatinas, siendo muy infrecuente la falla hepática⁽³⁶⁾. Algunos autores atribuyen la elevación de las transaminasas al descenso de los niveles lipídicos⁽³⁷⁾. La frecuencia de mialgias se sitúa entre 2% y 11%, siendo infrecuente la rabdomiolisis (0,1%)⁽³⁷⁾. Un estudio reciente mostró incremento en el riesgo de luxaciones, torceduras y esguinces (13%) en pacientes tratados con estatinas, en especial en aquellos que realizaban actividad física⁽³⁸⁾. Cuando se analizan los resultados reportados por varios metaanálisis^{(28,29,32,34,39)} que consideraron el uso de dosis altas de estatinas, la frecuencia de eventos adversos graves también fue baja, si bien se observó mayor riesgo de injuria muscular (RR 4,69, IC95%, 1,01-21,67) y elevación de transaminasas (2,49, IC95%, 1,16-5,37) en los pacientes en tratamiento intensivo respecto a los controles⁽²⁹⁾. Silva y colaboradores también reportaron alteraciones en los niveles de transaminasas (OR = 4,48; IC95%, 3,27-6,16; p < 0,01) y creatinquinasas (CK) asociadas a dosis altas de estatinas (OR = 9,97; IC95%, 1,28-77,92; p = 0,028)⁽³⁹⁾. Es necesario continuar investigando para determinar si los resultados publicados aplican a la práctica habitual particularmente en pacientes ancianos, con comorbilidades asociadas y multimedicados⁽³⁵⁾, y si impactan en la adhesión al tratamiento. 

Como posibles efectos adversos del tratamiento mantenido con estatinas, se ha señalado el aumento de la glucemia y HbA1c, y un ligero incremento de riesgo de desarrollar diabetes mellitus dependiente de la dosis. Sin embargo, el riesgo es bajo en términos absolutos y cuando se compara con la reducción de eventos coronarios^(40,41). En el estudio de Ko y colaboradores, en pacientes mayores de 65 años con diagnóstico de SCA, el tratamiento intensivo con estatinas redujo el riesgo de hospitalización o muerte y no aumentó el riesgo de diabetes respecto al grupo bajo tratamiento estándar⁽⁴²⁾. 

Riesgos asociados a niveles muy bajos de C-LDL. Diferentes ensayos clínicos y metaanálisis que incluyeron pacientes estables y con diagnóstico de SCA revelaron la posibilidad de obtener beneficios adicionales en la reducción del riesgo cardiovascular alcanzando niveles más bajos de C-LDL, independientemente del nivel basal^{(18,32,33,43)}. Las estatinas mantuvieron su eficacia en pacientes previamente no tratados, cursando un SCA y niveles basales de C-LDL menores a 80 mg/dl^(44,45). 

Estos hallazgos fueron contrastados con nueva evidencia respecto al impacto de alcanzar niveles muy bajos de C-LDL con estatinas. El tratamiento intensivo con estatinas no tuvo efecto en la mortalidad de causa no cardiovascular, incluida la mortalidad por cáncer, enfermedad respiratoria o traumatismo aun en pacientes con niveles basales de C-LDL menores a 77 mg/dl, ni habiéndose alcanzado niveles muy bajos de C-LDL⁽³³⁾. En un subestudio del PROVE IT - TIMI 22 no se observaron resultados adversos en pacientes que alcanzaron niveles de C-LDL menores a 40 mg/dl⁽⁴⁶⁾. 

Perfil lipídico. Oportunidad. En el curso del SCA se observan modificaciones en los niveles de lípidos plasmáticos caracterizados por descenso del colesterol total (47%), C-LDL (39%), del C-HDL (11%) y aumento de triglicéridos (50%)⁽⁴⁷⁾. Generalmente los niveles lipídicos se mantienen estables durante las primeras 96 horas si bien comienza a observarse el descenso del C-LDL a las 24 horas del inicio de los síntomas. En ese contexto, la evaluación de la respuesta a las estatinas luego de un SCA debiera diferirse hasta transcurridos al menos dos meses, de forma de evitar considerar como verdaderos descensos transitorios del C-LDL, secundarios al evento coronario agudo. Cuando se realiza una revascularización temprana que limita la injuria miocárdica, el impacto sobre el perfil lipídico es menor^(47,48). 

En base a la evidencia disponible las guías de práctica clínica señalan: 

Perfil lipídico. No se recomienda la realización de un perfil lipídico durante la fase aguda de un evento coronario⁽⁴⁹⁾. 

Es razonable realizar un perfil lipídico en pacientes con SCA preferentemente dentro de las primeras 24 horas del inicio de la sintomatología (IIa, C)^(50,51). 

Inicio de estatinas. En pacientes con diagnóstico de SCA, el tratamiento con estatinas debe iniciarse antes del alta (I, B)^(52-56). Se recomienda comenzarlo lo antes posible y no debe diferirse hasta disponer de un perfil lipídico^(49,57). 

Está recomendado iniciar o continuar el tratamiento con estatinas en forma precoz después del ingreso en todos los pacientes con IAM con elevación del segmento ST sin contraindicaciones ni historia de intolerancia independientemente de los valores iniciales de colesterol (I, A)⁽⁵⁵⁾. El tratamiento precoz debe acompañarse de asesoramiento sobre estilo de vida y alimentación saludable e indicaciones para lograr el control de todos los factores de riesgo vascular al alta. 

Dosis y elección de la estatina. Los pacientes con SCA deben recibir un tratamiento más intensivo con estatinas⁽⁴⁹⁾. 

El tratamiento con estatinas debe administrarse a altas dosis, ya que esto se asocia a beneficios clínicos precoces y sostenidos. Se debe considerar un tratamiento de menor intensidad en los pacientes con riesgo elevado de desarrollar efectos secundarios (ancianos, pacientes con alteraciones hepáticas o renales, efectos secundarios previos o en los que haya riesgo de interacción con otros tratamientos esenciales)⁽⁵⁵⁾. 

Si bien no existe consenso para afirmar que los beneficios reportados corresponden a un efecto de clase de las estatinas a altas dosis o son específicos de la atorvastatina, teniendo en cuenta los resultados de los estudios con dosis elevadas de atorvastatina⁽¹⁸⁾ y simvastatina⁽¹⁹⁾, los riesgos asociados a la simvastatina a altas dosis y las restricciones de uso⁽⁵⁸⁾, se recomienda la administración de atorvastatina 80 mg/día excepto intolerancia previa^(55,59). En pacientes tratados con estatinas bajo una modalidad diferente previo al ingreso, Rosenson y colaboradores sugieren cambiar a atorvastatina 80 mg/día a excepción de los pacientes tratados con rosuvastatina 40 mg/día. Esta recomendación se sustenta en los resultados del estudio SATURN⁽⁶⁰⁾, que mostró similar grado de regresión de placa a dosis máximas de ambas estatinas. 

Casi la totalidad de las guías de práctica clínica no establecen recomendaciones respecto al mantenimiento del tratamiento con dosis altas de estatina. El Comité de Medicamentos y Terapéutica del Sistema de Salud de Gales sugiere mantener el tratamiento con estatinas a altas dosis por tres meses, revalorar al paciente con nuevo perfil lipídico, y ajustar dosis de acuerdo a los resultados obtenidos y la tolerancia. Pacientes con niveles de colesterol total superior a 190 mg/dl deberían continuar con tratamiento intensivo (II, C)⁽⁵⁹⁾. 

Seguimiento. Tras un SCA es aconsejable diferir el primer control lipídico hasta transcurridos dos o tres meses del SCA^(49,61). Se deben controlar los lípidos en sangre cada cuatro a seis semanas para determinar si se alcanzaron los objetivos terapéuticos y ajustar el tratamiento⁽⁵⁴⁾. Logrado el objetivo, es razonable realizar perfil lipídico cada seis a doce meses^(62,50). 

No se recomienda la monitorización rutinaria de CK en pacientes asintomáticos tratados con estatinas^(49,63). Los pacientes deben recibir instrucciones precisas sobre los síntomas de alerta (mialgia, fatigabilidad). El riesgo de miopatía puede minimizarse si se identifica a los pacientes vulnerables o se evita la interacción de las estatinas con fármacos específicos⁽⁵⁴⁾ (tabla 5). Frente a la presencia de síntomas se recomienda excluir otras causas y determinar los niveles de CK para definir conducta^(37,49,63). 

Para algunos expertos no es necesaria la monitorización de rutina del nivel de transaminasas^{(37,49,58,63)}. Se recomienda medir el nivel de transaminasas antes de iniciar el tratamiento con estatinas y el seguimiento clínico^(49,63). Otros autores proponen un único control a las cuatro a seis semanas si se incrementan las dosis o ante la presencia de síntomas⁽³⁷⁾. 

El panel de expertos sobre seguridad del uso de estatinas considera seguro el empleo de estatinas en pacientes portadores de hepatopatía crónica estable, hígado graso y esteatohepatitis no alcohólica⁽⁶³⁾. 

4 - Adherencia al tratamiento. El desafío después del alta 

En individuos de alto riesgo vascular la evidencia acumulada muestra los beneficios del control adecuado de los factores de riesgo vascular y el uso de algunos fármacos en particular. Sin embargo, el estudio comparado de las encuestas EUROASPIRE I, II y III mostró que un gran número de pacientes no alcanzan los objetivos terapéuticos respecto a estilo de vida, control de factores de riesgo y utilización de fármacos cardioprotectores⁽⁶⁴⁾. Asimismo, la adherencia a la medicación a largo plazo continúa siendo baja e impacta en la ocurrencia de nuevos eventos. Al cabo de una semana, 25% de los pacientes no adhiere a las recomendaciones y al año menos del 50% refiere el uso continuado de estatinas, bloqueadores beta o antihipertensivos⁽⁶⁵⁾. 

El Fondo Nacional de Recursos implementó un programa de prevención, integral y multidisciplinario, que comprende educación, acceso gratuito a la medicación y seguimiento sistemático para pacientes revascularizados, en febrero de 2004. A la fecha se incorporaron más de 4.000 pacientes. El programa permitió mejorar las cifras de presión arterial, los niveles de los lípidos, la cesación del consumo de tabaco y la prescripción y adherencia a medicamentos cardioprotectores. Al año, la proporción de pacientes que alcanzó el objetivo fue 70,3% para presión arterial, 73,2% para C-LDL y logró abstinencia mantenida 60,8% de los fumadores. Se observó además un incremento en el logro de las metas terapéuticas en función del tiempo de permanencia en el programa. La proporción de pacientes a quienes se prescribió estatinas fue de 98,2% y reportaron buena adherencia al tratamiento farmacológico 91,5% de los pacientes al año. El programa fue también eficaz en disminuir la ocurrencia del evento combinado muerte o revascularización en toda la población así como en disminuir la mortalidad global a corto (28 meses) y mediano plazo (cuatro años) en pacientes del subsector público de asistencia. La supervivencia libre del evento combinado a cuatro años fue de 81,2% y 79,3% en el grupo programa y control respectivamente (HR = 0,83, p = 0,028). La supervivencia en los pacientes del sector público fue de 93,2% y 88,5% en el grupo programa y control (HR =0,62, p=0,023)^(71,72). La evidencia disponible justifica la implementación de programas de prevención secundaria a mayor escala así como la incorporación precoz de los pacientes luego de un SCA. 

5 - Conclusiones 

Las estatinas a través de sus efectos pleiotrópicos modulan rápidamente los mecanismos fisiopatológicos involucrados en las complicaciones agudas aterotrombóticas en pacientes coronarios⁽³⁰⁾. 

La información respecto al inicio precoz de estatinas luego de un SCA es consistente acerca de la reducción de la ocurrencia de angina inestable a corto plazo, no así para mortalidad, IAM o accidente cerebrovascular, si bien existe una tendencia favorable. Por otra parte, los resultados a largo plazo sugieren un beneficio acumulativo⁽²⁹⁾. 

El uso de estatinas es seguro en monoterapia aun a altas dosis, sin embargo exige una indicación individualizada considerando la ecuación riesgo-beneficio y el seguimiento sistemático. El inicio durante la internación mejora además la adherencia al tratamiento⁽⁷⁰⁾. El tratamiento intensivo con estatinas fue costo-efectivo en relación al tratamiento a dosis baja en pacientes con diagnóstico de SCA⁽⁴⁹⁾. 

De acuerdo a la evidencia disponible parece razonable el tratamiento intensivo y precoz con estatinas durante la internación por un SCA, recomendado en la mayoría de las guías de práctica clínica. Asimismo está plenamente justificada la implementación de programas de prevención secundaria para mejorar la atención y el pronóstico de los pacientes coronarios luego de un evento agudo. 

** El C-No HDL se define como la diferencia entre el valor de colesterol total y el colesterol de las HDL, e incluye el colesterol en las LDL, IDL y VLDL. 

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