REVISIóN

Ensayos clínicos que cambiaron la práctica de la cardiología: fortalezas y debilidades

DR. EDGARDO SANDOYA

KEY WORDS:    CLINICAL TRIALS
    REVIEW [PUBLICATON TYPE]

INTRODUCCIóN

A principios de la década de 1980 los tratamientos empleados en el manejo de las enfermedades cardiovasculares habitualmente carecían de una evaluación apropiada de su eficacia y seguridad. Drogas como la digital, indicada por 200 años en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, o la nifedipina, uno de los antihipertensivos más empleados en ese entonces, se administraban sin saber si reducían o aumentaban la mortalidad. Esto sucedía porque hasta ese momento los estudios clínicos evaluaban el efecto de los fármacos sobre variables intermedias como presión arterial, arritmias o colesterol, pero no estaban diseñados para determinar su impacto en la mortalidad.

A mediados de los 80, el Instituto Mario Negri de Milán y la Universidad de Oxford implementaron la investigación clínica de poblaciones, la que vendría a cambiar esta situación ^(1,2). Estos grupos desarrollaron estudios clínicos randomizados de diseño simple pero metodológicamente riguroso, para tratar de dar respuesta a problemas importantes del área cardiovascular ⁽³⁾. Este tipo de investigación clínica implicó un cambio de paradigma en relación con lo que era la investigación hasta entonces (tabla 1).

Tabla 1

La investigación clínica hasta ese momento analizaba múltiples variables; por ejemplo, en el infarto agudo de miocardio (IAM) se evaluaba presión intraarterial, densidad arrítmica, presión capilar pulmonar, gasto cardíaco, curva enzimática y otras variables igualmente importantes, pero que no permitían saber si el tratamiento reducía o no la mortalidad. Esta investigación, desarrollada en centros de referencia en pacientes seleccionados, a los que se medía múltiples variables empleando equipamiento sofisticado, no daba respuesta a la pregunta esencial ¿reduce la mortalidad?, sino que generaba más incertidumbre en torno a ello.

La investigación clínica de poblaciones, que abarca a la generalidad de los pacientes asistidos en gran cantidad de centros, con diferentes culturas y situación socioeconómica, permite que sus resultados sean trasladables a la asistencia real. La diferencia esencial de estos ensayos clínicos con respecto a los que se realizaban hasta ese momento radica en que estos tienen como objetivo principal conocer el efecto del tratamiento sobre la mortalidad, incluyendo el número de pacientes necesarios para ello.

La presente revisión analiza los estudios de más impacto en la práctica asistencial en nuestro medio, incluyendo los ensayos clínicos randomizados más relevantes o que mejor ejemplifican los problemas metodológicos de la investigación clínica, o ambos, seleccionados con los inevitables sesgos y preferencias personales de quien esto escribe.

Los resultados de cada estudio se presentan como NNT, es decir el número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un evento (de características similares a los del estudio, durante el mismo tiempo que duró el estudio, con el mismo fármaco y en la misma dosis). Esta forma de expresar el resultado emplea unidades tangibles, a diferencia del riesgo relativo, la reducción de riesgo absoluto, la reducción de riesgo relativo o el odds ratio, otras formas de expresar lo mismo pero de manera más abstracta.

ESTUDIOS DE LA DéCADA DE 1980

ß-BLOQUEANTES POSTINFARTO

En 1981 el estudio noruego ⁽⁵⁾ realizado en pacientes post IAM mostró que el timolol reducía la mortalidad, lo que luego también se observaría con propranolol (BHAT)⁽⁶⁾ y con atenolol (ISIS-1)⁽⁷⁾, en este último caso administrado durante siete días en la fase aguda del IAM. A partir de estos estudios se estableció la necesidad de indicar ß-bloqueantes a todos los pacientes con IAM, excepto que tengan contraindicaciones para ello (tabla 2).

TROMBOLíTICOS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

En 1986 se publicó el estudio italiano GISSI, el que mostró que la estreptoquinasa reducía la mortalidad en la etapa aguda del IAM, y que dicho beneficio era mayor cuando más precozmente se administrara el tratamiento ⁽¹⁾ (tabla 3). El estudio internacional ISIS-2 arrojaría resultados similares , dos años después⁽²⁾. La publicación de estos estudios significó una verdadera revolución en la práctica asistencial y en el mundo académico. En la práctica porque quienes asistíamos a los pacientes con IAM hasta ese momento nos limitábamos a tener el desfibrilador pronto y a contemplar cómo el IAM evolucionaba ante nuestros ojos sin poder hacer nada para modificar esa evolución. Del punto de vista académico fue una revolución, porque los pocos centros de punta, fundamentalmente norteamericanos, que monopolizaban la generación del conocimiento en torno al tema, no aceptaron fácilmente la situación. Es anecdótico, pero ilustrativo, el hecho de que cuando se publicó GISSI en Lancet, el NIH de EE.UU. envió a uno de sus principales directores a Italia para ver si realmente los italianos habían hecho un estudio con tantos pacientes y en tantos centros ⁽⁸⁾.

El estudio sudamericano EMERAS (en el que participaran varios centros de Montevideo y del interior de nuestro país), evaluó el efecto de la estreptoquinasa en pacientes con IAM entre seis y 24 horas de evolución, pero no tuvo la cantidad de pacientes necesaria para demostrar o descartar el beneficio de la trombolisis tardía ⁽⁹⁾. El metaanálisis de todos los ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.000 pacientes FTT (Fibrinolytic Therapy Trialists) permitió demostrar que la trombolisis es beneficiosa entre las cero y las 12 horas de iniciado el cuadro, siendo mayor el beneficio cuanto más precoz sea el tratamiento ⁽¹⁰⁾ (tabla 3).

ÁCIDO ACETILSALICíLICO EN EL INFARTO AGUDO
DE MIOCARDIO

El estudio ISIS-2, además del tratamiento trombolítico evaluó mediante su diseño factorial 2 x 2, el efecto del ácido acetilsalicílico en el IAM, observando una reducción de la mortalidad de la misma magnitud que la observada con el tratamiento fibrinolítico ⁽²⁾ (tabla 4). Este hallazgo fue muy importante pues muestra cómo un tratamiento sencillo, el que puede ser administrado en cualquier contexto asistencial, tiene un beneficio de similar magnitud al del tratamiento de reperfusión.

Tabla 4
 

ENALAPRIL EN LA INSUFICIENCIA CARDíACA CLASE IV

En 1987 el estudio escandinavo CONSENSUS mostró que el enalapril reducía en 54% la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca clase IV. El impacto de este tratamiento es tan importante que por cada seis pacientes en clase IV que son tratados con 20-40 mg diarios de enalapril durante seis meses se evita una muerte ⁽¹¹⁾ (tabla 5).

Tabla 5

BY-PASS CORONARIO EN EL ANGOR ESTABLE

Tabla 6

ANTIHIPERTENSIVOS EN HIPERTENSIóN ARTERIAL LEVE

En 1985 el estudio británico del Medical Research Council fue el primer ensayo clínico randomizado con número adecuado de pacientes que mostró que los antihipertensivos reducían la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) en hipertensos leves ⁽¹³⁾ (tabla 7). A partir de este estudio pionero una gran cantidad de ensayos clínicos randomizados han evaluado diferentes terapéuticas en la hipertensión arterial leve y moderada.

Tabla 7

WARFARINA EN LA FIBRILACIóN AURICULAR CRóNICA

En 1989 el estudio AFASAK demostró que en pacientes con fibrilación auricular crónica la warfarina prevenía la incidencia de eventos combinados (ACV, accidente isquémico transitorio, embolia periférica, embolia sistémica) en relación con placebo y aspirina ⁽¹⁴⁾ (tabla 8). Resultados similares fueron observados con el estudio BAATAF en 1990 ⁽¹⁵⁾.

Tabla 8

Esta década cerró con los resultados de un estudio que impactó fuertemente en el manejo de las arritmias ventriculares. El estudio CAST mostró que en pacientes con arritmias ventriculares post IAM, los antiarrítmicos flecainida y encainida suprimían las arritmias pero aumentaban la mortalidad ⁽¹⁶⁾ (tabla 9).

Tabla 9

Esta investigación dejó en claro la necesidad de disponer de ensayos clínicos randomizados que evaluaran la mortalidad cuando se analiza una nueva terapéutica, pues al considerar objetivos intermedios podría suceder lo que se observó con esos fármacos, al igual que con morizicina (CAST-II) ⁽¹⁷⁾, que redujo las arritmias y aumentó la mortalidad. Poco después otro estudio en insuficiencia cardíaca –PROMISE– ⁽¹⁸⁾ mostró que la milrinona, un inhibidor de la fosfodiesterasa, aumentaba el inotropismo pero al mismo tiempo incrementaba la mortalidad.

ESTUDIOS DE LA DéCADA DE 1990

DISFUNCIóN VENTRICULAR IZQUIERDA

En la década anterior el enalapril había demostrado reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional IV. En 1991 el estudio SOLVD mostró que este fármaco también era efectivo en pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional II y III ⁽¹⁹⁾ (tabla 10). Al año siguiente el estudio SAVE demostró que el captopril era capaz de prevenir el desarrollo de falla cardíaca en pacientes post IAM asintomáticos y con fracción de eyección (FE) <40% ⁽²⁰⁾. Lo mismo sucedió en el estudio SOLVD: prevención en pacientes con FE <35% tratados con enalapril ⁽²¹⁾. En este caso no se demostró reducción de la mortalidad, dado que esta es relativamente baja en los pacientes asintomáticos con baja FE, pero sí hubo reducción del desarrollo de insuficiencia cardíaca y de las internaciones.

Debemos tener presente que la reducción de internaciones, si bien es muy importante para la calidad de vida del paciente y para los costos del sistema sanitario, es una variable de resultado que debe ser tomada con más reserva, pues depende de la decisión de un médico y de los sesgos que eso conlleva ⁽²²⁾.

En 1992 el estudio norteamericano SHEP en pacientes mayores de 60 años con hipertensión arterial sistólica (PA sistólica >160 mmHg y PA diastólica <90 mmHg) demostró que el tratamiento antihipertensivo reducía la incidencia de ACV ⁽²³⁾ (tabla 11). El estudio sueco STOP, realizado en pacientes de 70 a 84 años, también mostró reducción del ACV con el tratamiento antihipertensivo ⁽²⁴⁾. Estos estudios dieron por tierra con el concepto de que la presión arterial (PA) sistólica elevada en el anciano era normal al demostrar que reduciendo la PA sistólica se reducía la incidencia de ACV.

Tabla 11

ANGIOPLASTIA CORONARIA EN LA ANGINA ESTABLE

Desde su introducción la angioplastia coronaria (ATC) mostró ser efectiva en la reducción de la angina. En 1992 se publicó el primer ensayo clínico randomizado que comparó ATC con tratamiento médico en angina estable (ACME), no mostrando diferencia en el evento combinado de muerte o IAM entre ambos tratamientos ⁽²⁵⁾ (tabla 12). Luego de este se realizaron otros diez ensayos clínicos randomizados en pacientes con angina estable, los que se analizaron en un metaanálisis publicado en 2005. Este estudio totalizó 2.950 pacientes mostrando que la ATC no reduce la mortalidad ni previene el IAM entre estos pacientes cuando se le compara al tratamiento médico ⁽²⁶⁾ (tabla 12).

Tabla 12

ATC PRIMARIA VERSUS TROMBOLíTICOS EN EL IAM

En 1993 el estudio PAMI comparó el efecto de la ATC primaria versus t-PA en pacientes con IAM con menos de 12 horas de evolución, siendo el primero de una serie de ensayos clínicos randomizados que compararon estos dos tratamientos ⁽²⁷⁾ (tabla 13). Este estudio mostró reducción del evento combinado de muerte, reinfarto o ACV. En 2005, un metaanálisis que incluyó los 23 estudios realizados al respecto mostró superioridad de la ATC sobre los trombolíticos ⁽²⁸⁾. La evidencia actual muestra que en las tres primeras horas de evolución del IAM los trombolíticos son tan efectivos como la ATC, mientras que después de las tres y hasta las 12 horas de evolución la ATC es superior ^(29,30).

Tabla 13

ESTATINAS EN PREVENCIóN SECUNDARIA

En 1994 el estudio 4S ⁽³¹⁾ en pacientes con coronariopatía e hipercolesterolemia mostró que la simvastatina reduce la mortalidad, lo que posteriormente sería refrendado por el estudio LIPID ⁽³²⁾ con pravastatina (tabla 14). En 1996 el estudio CARE mostró que la pravastatina reducía eventos en pacientes con IAM y niveles de colesterol habituales ⁽³³⁾. De esta forma se demostró que las estatinas, más allá de bajar los niveles de colesterol, eran capaces de prevenir los eventos cardiovasculares en pacientes con afección vascular previa, sin aumentar la mortalidad por cáncer como había sido sugerido previamente.

Tabla 14

ATC CON STENT VERSUS ATC CON BALóN

En 1994 el estudio BENESTENT comparó la ATC con stent con la ATC con balón en relación a un objetivo combinado de muerte, IAM, ACV, revascularización y by-pass (tabla 15). El estudio mostró reducción del objetivo combinado al cabo de un año. Al analizar los eventos por separado se observa que no hubo diferencia en mortalidad en IAM, en ACV, ni en by-pass. La única diferencia radicó en la necesidad de revascularización.

Tabla 15

Luego de este estudio otros 22 ensayos clínicos randomizados compararon estas alternativas, estudios que fueron analizados en un metaanálisis en el año 2004. El mismo, que totalizó 10.347 pacientes, mostró que el uso de stent reducía el objetivo combinado de muerte, IAM, o necesidad de revascularización del vaso culpable. No hubo reducción de la mortalidad ni de la incidencia de IAM, sino exclusivamente reducción de la necesidad de revascularización del vaso culpable (tabla 15).

SEGUIMIENTO CLíNICO O SEGUIMIENTO MEDIANTE ANGIOGRAFíA POST ATC

El estudio BENESTENT II analizó si la realización de una angiografía coronaria a los seis meses, como se hace habitualmente en los ensayos clínicos randomizados de ATC, influiría en la indicación de una nueva ATC ⁽³⁴⁾. Para investigarlo, los pacientes tratados mediante ATC con stent o ATC con balón fueron distribuidos al azar en dos grupos para el seguimiento a seis meses: uno de seguimiento clínico y otro de seguimiento angiográfico.

En los seis meses transcurridos desde la ATC hasta el seguimiento hubo similar incidencia de angina inestable en ambos grupos, pero mayor cantidad de angina estable/isquemia silente en el grupo de seguimiento angiográfico (tabla 16). Los autores destacan que les resulta llamativo que los pacientes con seguimiento angiográfico, más sintomáticos, no hubieran recibido más tratamiento con ß-bloqueantes, bloqueantes cálcicos ni nitratos que los de seguimiento clínico (tabla 16).

Tabla 16

Luego del seguimiento a los seis meses (y hasta los 12 meses) no existió diferencia significativa en mortalidad, IAM, y by-pass coronario entre ambos grupos, pero existió casi el doble de nueva ATC en el grupo de control angiográfico (tabla 17).

Tabla 17

Los investigadores plantean que la mayor tasa de angina estable o isquemia silente, o ambos, en el grupo de seguimiento angiográfico, que se tradujo en mayor tasa de nueva ATC entre los seis y 12 meses, debe ser tomada con cautela, pues habitualmente el mismo cardiólogo que realizaba la ATC llenaba el formulario de investigación, por lo que la interpretación de los síntomas pudo estar sesgada por el conocimiento de los hallazgos de la angiografía.

Tabla 18

Si bien este es un estudio pequeño, su diseño y realización son válidos para analizar la hipótesis que deseaban explorar los autores. Su resultado es importante pues muestra cómo la indicación de nueva ATC estuvo claramente relacionada a la realización de la angiografía de control.

ESTRATEGIA INVASIVA PRECOZ O CONSERVADORA
EN ANGINA INESTABLE

En 1994 se publicó el estudio TIMI-IIIB, el que analizó una estrategia invasiva precoz versus una estrategia conservadora en pacientes con angina inestable o IAM no Q ⁽³⁵⁾ (tabla 19). El mismo no mostró beneficio en el objetivo combinado de muerte, IAM, y ergometría positiva. Luego de este estudio se han realizado otros seis ensayos clínicos randomizados destinados a dar respuesta a esta misma pregunta. El estudio más reciente (ICTUS) mostró que en pacientes con angina inestable con troponina positiva no existía beneficio de una estrategia invasiva precoz en un objetivo combinado de muerte, IAM, o reinternación ⁽³⁶⁾. En 2006 un metaanálisis de estos siete estudios mostró que una estrategia invasiva precoz reduce la mortalidad, el IAM, y la rehospitalización ⁽³⁷⁾ (tabla 19), aunque los autores de ICTUS plantean que si se analizan juntos los tres estudios más recientes (y por ende los que han tenido manejo médico optimizado) esa diferencia no existe ⁽³⁸⁾.

Tabla 19

ESTATINAS EN PREVENCIóN PRIMARIA

En 1995 el estudio WOSCOPS mostró que en hombres con hipercolesterolemia sin enfermedad coronaria, la pravastatina reducía el objetivo combinado de IAM o muerte cardiovascular ⁽³⁹⁾ (tabla 20). Los estudios AFCAPS/TEXCAPS ⁽⁴⁰⁾ y ACAPS ⁽⁴¹⁾ mostrarían resultados similares. Un metaanálisis de estos tres estudios mostró que además de reducir los eventos cardiovasculares no fatales, las estatinas reducen la mortalidad de causa coronaria ⁽⁴²⁾.

ß-BLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDíACA

En 1996 se publicó el estudio US-Carvedilol, el que mostró reducción de la mortalidad con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca ⁽⁴³⁾ (tabla 21). En 1999 el estudio CIBIS-II ⁽⁴⁴⁾ mostró similares resultados con bisoprolol, y en ese mismo año también se demostró con metroprolol CR/XL (MERIT-HF) ⁽⁴⁵⁾. En 2001 se publicaron dos estudios que demostraron el beneficio de estos fármacos en pacientes con falla cardíaca severa, BEST ⁽⁴⁶⁾ y COPERNICUS ^(47)). Finalmente, el estudio CAPRICORN mostró que en pacientes estables con IAM entre tres y 21 días antes y FE £40% el empleo de carvedilol redujo la mortalidad ⁽⁴⁸⁾.

Tabla 21

DIGOXINA EN LA INSUFICIENCIA CARDíACA

En 1997 se publicó el estudio DIG, que mostró que la digoxina no tenía efecto en la mortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca en ritmo sinusal, pero que reducía de forma significativa la necesidad de internación ⁽⁴⁹⁾ (tabla 22). Otros dos estudios mostraron que al suspender la digoxina a los pacientes con insuficiencia cardíaca que estaban tratados con este fármaco se deterioraba su sintomatología ^(50,51).

Tabla 22

ESTATINAS VERSUS ATC EN EL ANGOR ESTABLE

En 1999 el estudio AVERT comparó en pacientes con angor estable e hipercolesterolemia el tratamiento con 80 mg de atorvastatina versus ATC ⁽⁵²⁾ (tabla 23). Su objetivo combinado incluyó muerte cardiovascular, IAM, ACV, revascularización o internación. Al cabo de 18 meses no se observó diferencia en el objetivo combinado ni en mortalidad, IAM, ACV, revascularización o internación. Los pacientes incluidos tenían lesión en dos vasos (43%), y de descendente anterior en un porcentaje similar.

Sin duda, se trata de un pequeño estudio, el que no permite llegar a conclusiones definitivas, pero que puso sobre la mesa la interrogante, ¿puede ser efectivo el tratamiento que esté dirigido a tratar la carga de lesiones coronarias mediante estatinas en pacientes con angor estable? La ecografía intracoronaria ha mostrado que nunca existe una única lesión aislada, y que por cada lesión angiográficamente evidente existen numerosas lesiones pequeñas no detectables por este método ⁽⁵³⁾. La mayoría de los eventos isquémicos se originan en lesiones pequeñas y blandas que se inestabilizan, y no en las placas duras de las lesiones severas, lo que explica por qué las estatinas, actuando sobre la mayoría de las lesiones, son muy efectivas ⁽⁵⁴⁾. Los diversos efectos de las estatinas (mejoría de la función endotelial, reducción de los niveles de LDL, inhibición de la oxidación de LDL, aumento del transporte reverso de colesterol, reducción de la inflamación), hacen que sean muy efectivas en la prevención de la ruptura de la placa ateroesclerótica vulnerable, lo cual constituye el nuevo paradigma en el manejo de esta afección ⁽⁵⁵⁾.

ESTUDIOS DE ESTA DéCADA

NIFEDIPINA Y OTROS ANTIHIPERTENSIVOS EN LA HIPERTENSIóN ARTERIAL

Recién en el año 2000, luego de haber sido tratados millones de pacientes en el mundo con nifedipina desde su introducción al mercado en 1972, el estudio INSIGHT demostró que este fármaco no aumentaba la mortalidad como había sido sugerido ⁽⁵⁶⁾ (tabla 24). Este es otro de los ejemplos de lo que era la práctica de la medicina cardiovascular antes y lo que es la práctica actual. Hoy día nos parece increíble que se haya empleado un tratamiento con tanta frecuencia (hasta mediados de la década de lo 1990 los bloqueantes de los canales de calcio eran el grupo de antihipertensivos más vendido en EE.UU. y España) sin conocer su efecto sobre la mortalidad, pero pensemos que esa era la regla hasta entrados los 80. El estudio NORDIL mostró similares resultados con diltiazem y con diuréticos/ß-bloqueantes en el objetivo combinado de ACV, IAM, o muerte cardiovascular ⁽⁵⁷⁾.

Tabla 24

El metaanálisis publicado en 2000 por los principales investigadores en hipertensión –Blood Pressure Lowering Trialists´Collaboration ⁽⁵⁸⁾– el que incluyó 74.696 pacientes, y otro realizado en 2001 ⁽⁵⁹⁾, mostraron que el beneficio del tratamiento antihipertensivo deriva de reducir la PA independientemente de cuál sea el fármaco empleado (tabla 24). El mensaje más importante que surge de este estudio es que reduciendo 10 mmHg la PA sistólica o 5 mmHg la diastólica durante cinco años, se reduce el riesgo relativo de ACV en 38% y el de cardiopatía isquémica en 16%.

RAMIPRIL EN ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR

Tabla 25

CLOPIDOGREL EN SíNDROME CORONARIO AGUDO
SIN ELEVACIóN DE ST

En 2001 se publicó el estudio CURE, el que analizó el efecto del clopidogrel sumado al ácido acetilsalicílico en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST ⁽⁶²⁾ (tabla 26). Este estudio evaluó un objetivo combinado de muerte cardiovascular, IAM, y ACV, el que fue reducido con la combinación de fármacos estudiada.

Tabla 26

CONTROL DEL RITMO O DE LA FRECUENCIA EN LA FIBRILACIóN AURICULAR

El estudio AFFIRM en 2002 exploró si era mejor el control del ritmo o de la frecuencia en pacientes con fibrilación auricular y factores de riesgo para ACV ⁽⁶³⁾ (tabla 27). El mismo no mostró diferencias en cuanto a mortalidad ni en relación a sangrado, ACV isquémico, ni mortalidad.

Tabla 27

El estudio HPS evaluó en 2002 si en pacientes de alto riesgo cardiovascular una alta dosis de simvastatina podía prevenir la mortalidad ⁽⁶⁴⁾ (tabla 28). El estudio comprobó que esto era así, siendo lo más novedoso del mismo que este efecto se observó entre pacientes con colesterol >6,0 mmol/l (232 mg/dl), entre pacientes con colesterol de 5,0-5,9 mmol/l y con colesterol <5 mmol/l (193 mg/dl), lo que muestra que esta droga es igualmente efectiva en prevenir la muerte más allá del nivel del colesterol plasmático.

Tabla 28

ÁCIDO ACETILSALICíLICO EN PREVENCIóN CARDIOVASCULAR

Numerosos estudios han investigado el empleo del ácido acetilsalicílico en pacientes con diferentes niveles de riesgo cardiovascular. Un metaanálisis de 287 ensayos clínicos en pacientes con alto riesgo cardiovascular mostró que cuando existen antecedentes de IAM, AIT, ACV, y arteriopatía periférica, este fármaco previene el IAM, ACV y muerte vascular ⁽⁶⁵⁾ (tabla 29). En los pacientes sin enfermedad cardiovascular, un metaanálisis mostró que el ácido acetilsalicílico previene el riesgo del evento combinado de IAM y muerte coronaria ⁽⁶⁶⁾ (tabla 29). El mismo mostró aumento del riesgo de ACV hemorrágico y de hemorragia digestiva con el ácido acetilsalicílico, pero los beneficios superaron a los riesgos de sangrado en los pacientes con riesgo cardiovascular mayor a 1%. En los individuos de bajo riesgo (<1% por año) el riesgo de sangrado supera a los beneficios de esta terapéutica.

Tabla 29

STENT LIBERADOR DE FáRMACOS VERSUS STENT METáLICO

En 2003 el estudio SIRIUS comparó, en pacientes coronarios de bajo riesgo, el stent con sirolimus versus el stent metálico en relación con un objetivo que combinaba muerte, IAM, o nueva revascularización ⁽⁶⁷⁾ (tabla 30). El mismo no mostró diferencias en mortalidad ni en IAM entre ambos dispositivos, la ventaja del stent con sirolimus radicó en la menor tasa de nueva revascularización. En 2004 el estudio TAXUS IV comparó el stent con paclitaxel con el stent metálico en relación con el objetivo revascularización ⁽⁶⁸⁾ (tabla 30). Al igual que en el anterior se observó reducción de la indicación de nueva revascularización, no existiendo diferencia en relación con la muerte ni el IAM. En base a los resultados de estos dos estudios la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. aprobó su empleo. El año pasado se conocieron los resultados de un estudio con zotarolimus (ENDEAVOR II), el que mostró mayor falla del vaso culpable en el grupo de pacientes tratados con stent metálico ⁽⁶⁹⁾ (tabla 30).

Tabla 30

Recientemente se ha desatado una intensa controversia acerca de los stents liberadores de fármacos ⁽⁷⁰⁾, pues algunos registros han mostrado aumento del IAM y de la mortalidad con estos dispositivos en relación con el stent metálico. Esto podría deberse a que estos dispositivos aumentarían la tasa de trombosis tardía en relación con los stents metálicos, lo que llevaría a un aumento de la mortalidad, puesto que a diferencia de la reestenosis que se manifiesta por angor, la trombosis intrastent tiene una mortalidad superior a 30% ⁽⁷¹⁾.

Por otro lado, estos estudios se realizaron en pacientes estables, de bajo riesgo, y con lesiones de baja complejidad. Sin embargo, en la práctica clínica los stents liberadores de fármacos rápidamente extendieron su uso a pacientes de alto riesgo que no habían sido incluidos en los estudios ⁽⁷²⁾. En los estudios SIRIUS y TAXUS-IV solo se incluyeron pacientes con lesiones coronarias nuevas, sin calcificación severa, menores de 3,5 mm de diámetro, y se excluyó a pacientes con lesiones de tronco, lesiones de bifurcación, IAM en las primeras 48 horas, lesiones en puentes coronarios, coronarias con calcificación severa, lesiones largas, reestenosis, etcétera. Cuando en el panel de expertos convocado por la FDA se analizó lo que había sucedido en la práctica, se observó que la mayoría de los stents habían sido colocados en pacientes que no tenían esas características ⁽⁷¹⁾.

A partir de ello, la FDA ha recomendado que estos dispositivos se empleen solamente en pacientes iguales a los de los ensayos clínicos randomizados en los que fueron investigados, pues su uso fuera de esta situación (off label) se asocia a mayor incidencia de trombosis, IAM, y muerte ⁽⁷¹⁾.

Resulta llamativo que estos dispositivos, investigados en poco más de 2.000 pacientes, haya sido aprobados tan rápidamente por el organismo regulador estadounidense, y que hayan sido adoptados de forma tan entusiasta, habiéndose colocado más de 6.000.000 de este tipo de dispositivos en todo el mundo, sin disponer de evidencia que permita establecer cuál es su impacto sobre la muerte ni sobre el IAM.

ESTRATEGIA INVASIVA VERSUS MéDICA OPTIMIZADA EN ANCIANOS CON ANGOR ESTABLE

En 2003 el estudio TIME realizado en Suiza en pacientes de 75 a 91 años con angina estable clase II-IV a pesar de recibir dos antianginosos, no mostró diferencias en calidad de vida, muerte o IAM entre una estrategia invasiva o tratamiento médico optimizado ⁽⁷³⁾ (tabla 31). Los pacientes con tratamiento médico tuvieron mayor porcentaje de internación que los pacientes con tratamiento invasivo, pero estos tuvieron mayor mortalidad precoz asociada a la intervención. Si bien se trata de un estudio pequeño, debemos tener presente que es la mejor evidencia disponible en este grupo de edad, pues los ensayos clínicos randomizados clásicos de by-pass coronario incluyeron pacientes menores de 67 años, y sumando los tres estudios hubo menos de 100 mujeres ⁽¹²⁾.

Tabla 31

EJERCICIO VERSUS ATC EN PACIENTES CORONARIOS ESTABLES

En 2004, un estudio de la Universidad de Leipzig en pacientes coronarios estables mostró que la realización de ejercicio regular es superior a la ATC en la reducción de eventos y en la progresión de las lesiones ateroescleróticas ⁽⁷⁴⁾ (tabla 32). El control de síntomas fue similar con ambos tratamientos. Si bien este es un estudio pequeño y sus conclusiones no pueden ser tomadas como definitivas, plantea la hipótesis de que un tratamiento como el ejercicio, dirigido a mejorar la carga de enfermedad coronaria, es tanto o más efectivo que las intervenciones puntuales en las lesiones angioplastiables existentes. Es de destacar que en este estudio casi la mitad de los pacientes tenían lesiones en dos o tres vasos. Al igual que el estudio AVERT, este resultado deja planteada una hipótesis, la que debería ser validada con un estudio de diseño apropiado para ello.

TRATAMIENTO MéDICO OPTIMIZADO Y ATC CON STENT VERSUS TRATAMIENTO MéDICO OPTIMIZADO

Recientemente se publicaron los resultados del estudio COURAGE realizado en EE.UU. y Canadá en pacientes con cardiopatía isquémica estable ⁽⁷⁵⁾. En el mismo se comparó si una estrategia de terapéutica médica óptima y ATC con stent era superior a la terapéutica médica óptima sola en la prevención de la muerte y el IAM. Este estudio, al igual que lo que había sucedido en el metaanálisis de 2005 en pacientes coronarios estables, no mostró beneficio de la ATC sobre el tratamiento médico óptimo (tabla 33). Lo interesante de este estudio es que si bien reafirma lo que se conocía, en el mismo más de 20% de los pacientes tenían angina clase III; 68% de ellos presentaban múltiples defectos reversibles de perfusión; 30% tenían lesiones en tres vasos y 37% tenían lesión de DA proximal. El estudio COURAGE, por lo tanto, valida con su resultado la hipótesis planteada por los estudios AVERT y Leipzig, y muestra que en pacientes coronarios estables debe realizarse tratamiento médico y reservarse la revascularización para cuando exista empeoramiento de la situación clínica que no sea manejable con tratamiento médico óptimo.

Tabla 33

REFLEXIóN FINAL

A partir de la década de 1980se procesó un importante cambio en la metodología de investigación de las nuevas terapéuticas, siendo la cardiología su principal impulsora. Como resultado de la investigación clínica de poblaciones, hoy disponemos de muchos tratamientos efectivos para manejar patologías frecuentes en cardiología, tales como hipertensión arterial, dislipemias, riesgo cardiovascular elevado, IAM, angina inestable, insuficiencia cardíaca y otras.

Los grupos de Oxford y de Milán lideraron el cambio hacia esta modalidad de investigación clínica, la que posteriormente fuera adoptada por la comunidad científica internacional. Los estudios desarrollados por estos grupos fueron financiados por universidades, gobiernos e industria farmacéutica, pero su objetivo, diseño, desarrollo, análisis y publicación fueron realizados por los investigadores, no participando en ninguno de estos aspectos las empresas que brindaban apoyo económico.

Después de ello comenzaron a realizarse ensayos clínicos randomizados liderados por empresas farmacéuticas y de tecnología médica, los que generalmente tuvieron como objetivo demostrar la superioridad de un fármaco o dispositivo sobre otro ya existente. Si bien estos estudios también han aportado evidencia útil, la misma es menos relevante, puesto que los mismos no trataban de dar solución a un problema no resuelto, sino que evaluaban otro tratamiento en una entidad donde ya se disponía de tratamiento efectivo. Hoy se ha llegado al punto que muchos de estos estudios no se planean para demostrar la superioridad del nuevo fármaco, sino para demostrar la no inferioridad del mismo en relación con el tratamiento establecido.

Los ensayos clínicos randomizados destinados a evaluar dispositivos tecnológicos, liderados por las empresas que los comercializan, habitualmente incluyen pocos pacientes y emplean variables de resultado combinadas, las que no permiten conocer el impacto de estos dispositivos sobre la mortalidad. Para ilustrar este concepto, en la tabla 34 se puede apreciar la marcada diferencia entre la cantidad de pacientes incluidos en ensayos clínicos randomizados que evaluaron diversas terapéuticas médicas contra placebo y los que evaluaron el by-pass y la ATC en relación con el tratamiento médico (tabla 34).

La investigación acerca de los stents coronarios ejemplifica la importancia de disponer de estudios que evalúen el efecto del tratamiento sobre la mortalidad. Los estudios de stents metálicos y los de stents liberadores de fármacos fueron apropiados solo para evaluar la diferencia en cuanto a la necesidad de nueva revascularización, una variable que depende de la decisión del médico. Y ahora, cuando estos dispositivos son de uso masivo, los registros de la práctica habitual plantean que los stents liberadores de fármacos podrían aumentar la mortalidad debido a trombosis intrastent ^(76,77), fenómeno este último que también ocurre con los stents metálicos ⁽⁷⁸⁾. Si bien los registros, por los sesgos que pueden incluir, no son adecuados para evaluar la mortalidad, dejan planteada esta seria duda, la que debe ser despejada mediante ensayos clínicos randomizados con el número de pacientes apropiado.

Este caso nos indica que debemos ser más cuidadosos a la hora de adoptar nuevos tratamientos, asegurándonos de que existan ensayos clínicos randomizados de tamaño adecuado que evalúen su efecto sobre la mortalidad y no sobre variables intermedias (nivel de PA, valor de colesterol), ni sobre variables dependientes de la voluntad del médico (necesidad de internación, necesidad de revascularización).

Una segunda enseñanza que deja este caso, es que cuando decidamos adoptar un nuevo tratamiento, debemos conocer sobre qué eventos es beneficioso el mismo, para así poder realizar un adecuado balance riesgo/beneficio y poder ayudar a nuestros pacientes a tomar la mejor decisión.

A lo largo de este viaje de 25 años de investigación clínica en cardiología hemos aprendido que los resultados de los ensayos clínicos randomizados no se trasladan de forma lineal a la práctica clínica, pues en una investigación se generan condiciones que no son las que luego se dan en la asistencia habitual, hecho que siempre debe ser tenido en cuenta.

Finalmente, debe tenerse presente que los resultados de los ensayos clínicos randomizados nutren el componente científico de nuestra profesión, pero que es el arte médico, forjado en el diario ejercicio de la medicina, el que define ante cada paciente en qué medida se aplica o no esa evidencia.

Es mediante un equilibrado balance de arte, ciencia y apropiada relación humana que podemos hacer lo mejor por cada uno de nuestros pacientes

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