Patrones dietarios y riesgo de cáncer de mama: un análisis factorial de alimentos y nutrientes

Álvaro L. Ronco*, Eduardo De Stéfani‡, Beatriz Mendoza§, Estela Abbona¶, Hugo Deneo-Pellegrini‡

Objetivo: explorar los factores de riesgo dietarios en cáncer de mama (CM) mediante análisis factorial simultáneamente en alimentos y nutrientes. Introducción: la dieta es considerada un factor determinante en la carcinogénesis mamaria. Comparado con un análisis epidemiológico tradicional de alimentos y nutrientes aislados, el análisis factorial genera patrones de elementos asociados, útiles también para las comparaciones internacionales. Material y método: realizamos un estudio caso-control en donde 442 casos de CM y 442 controles fueron pareados por edad, residencia y estatus urbano/rural. Todas las pacientes presentaban un estatus socioeconómico bajo (bajo promedio de años de educación e ingresos). Los controles no presentaban afecciones relacionadas con tabaquismo o alcoholismo, ni habían modificado recientemente su dieta. Un análisis factorial (componentes principales) fue realizado entre controles para alimentos y nutrientes individuales sobre datos de un cuestionario alimentario de 64 ítems, ya utilizado en numerosos estudios caso-control previos. Resultados: el análisis factorial hecho con alimentos retuvo los factores occidental, tradicional, frutas totales, prudente y carnes procesadas. Este análisis usando nutrientes retuvo los factores base animal, almidón/lácteos, base frutal y carotenoides. Mientras que el patrón occidental mostró un riesgo significativo aumentado de CM (OR = 2,15), el patrón prudente se asoció inversa y significativamente (OR = 0,67). En patrones de nutrientes el factor base animal se asoció directamente con CM, mientras que el factor carotenoides se asoció inversamente. Hubo diferencias de asociación según estatus menopáusico. Conclusiones: el análisis factorial mostró el rol potencial de elementos dietarios a partir de alimentos y nutrientes, tanto de riesgo como protectores, en la etiología de CM.

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer uruguaya, con una tasa de incidencia ajustada por edad de 73,1 por 100.000(¹). En comparaciones internacionales entre registros de cáncer en las Américas, Uruguay ocupa siempre un lugar entre los primeros, próximo a Estados Unidos y Canadá(²). Las razones para estas tasas elevadas en Uruguay se estima que provienen de la combinación del patrón menstrual-reproductivo habitual observado en otras áreas de alto riesgo (menarca temprana, baja paridad, poca lactancia y edad tardía a la menopausia) con factores modificables como el estilo de vida(³). Otros elementos ambientales y el consumo de alcohol, sospechados como factores de riesgo para este cáncer, han sido de baja prevalencia en las mujeres uruguayas.

Por otra parte, la dieta ha sido sospechada como un determinante importante de la carcinogénesis mamaria(^4,5). Los hábitos dietarios de la mujer uruguaya se caracterizan por un consumo elevado de carne roja y un bajo consumo de vegetales y frutas, según grandes estudios epidemiológicos multisitio conducidos en el país(^6-8). El enfoque tradicional (convencional), analizando individualmente alimentos o nutrientes, ha sido el más frecuente. Sin embargo, el uso del análisis factorial (AF), que permite reducir un numeroso grupo de variables en un número pequeño de factores, se ha ido tornando un enfoque frecuente para varios sitios tumorales, incluyendo CM. De acuerdo a la búsqueda bibliográfica realizada en bases de datos indexadas, numerosos estudios(^9-34) han empleado AF con el fin de dilucidar la etiología de CM.

A partir de que nuestro grupo de investigación condujo cuatro estudios previos sobre CM usando AF(^12,27,29,31), decidimos aumentar el número de alimentos, eliminando la agrupación de estos. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de examinar en detalle los riesgos de CM asociados con patrones de alimentos y de nutrientes, haciendo foco en la relación entre los scores de los patrones dietarios y el riesgo de CM.

Selección de casos. Todos los casos de CM recién diagnosticados y confirmados microscópicamente, que tuvieron lugar en los cuatro principales hospitales de Montevideo, fueron considerados elegibles para el estudio. En total se identificaron 452 casos. De este número inicial, 10 pacientes rechazaron la entrevista, dejando una cifra final de 442 pacientes (tasa de respuesta 97,8%). Ochenta y cuatro (19,0%) eran premenopáusicas y 358 (81,0%) eran posmenopáusicas.

Selección de controles. En el mismo período y en los mismos hospitales, 607 pacientes afectadas por enfermedades no neoplásicas, no relacionadas con tabaquismo ni consumo de alcohol, y sin cambios recientes en sus dietas, fueron consideradas elegibles para el estudio. De este número inicial, 15 pacientes rechazaron la entrevista, dejando un número final de 592 controles (tasa de respuesta 97,5%). Desde este pool de controles potenciales, 442 fueron pareados a los casos por frecuencia de edades (rangos etarios en grupos de diez años), residencia y estatus urbano/rural.

Cuestionario. A todas las pacientes, enseguida de su admisión para internación en los hospitales, se las interrogó personalmente por una encuestadora debidamente entrenada y que no conocía el objetivo específico del estudio, utilizando un cuestionario estructurado. Este incluyó secciones sobre: a) Variables sociodemográficas; b) historia completa de tabaquismo (edad de inicio, edad de cese, promedio de cigarrillos por día, tipo de tabaco y tipo de cigarrillo); c) historia completa de ingesta de alcohol; d) una sección de exposición ocupacional basada en los títulos de empleo y su duración; e) variables menstruales y reproductivas (edad a la menarca, edad a la menopausia, número de hijos vivos, edad al primer parto, edad al último parto, lactancia, abortos espontáneos, abortos inducidos, uso de hormonas exógenas, uso de anticonceptivos orales); f) peso y altura autorreferidos cinco años antes de la entrevista; g) historia familiar de cáncer en familiares de primer grado, y h) un cuestionario de frecuencia alimentaria (CFA) de 64 alimentos. El CFA es representativo de la dieta uruguaya y fue testado para reproducibilidad con buenos resultados, según las correlaciones obtenidas(¹²).

Alimentos y nutrientes. Los siguientes alimentos se incluyeron en el AF: carne vacuna, carne ovina, pollo, pescado, panceta, chorizo, hígado, mortadela, salame, salchichón, frankfurter, jamón, carne salada (charque), queso, manteca, leche entera, huevo hervido, huevo frito, mayonesa, arroz, polenta, pasta, pan blanco, bizcochos (facturas/bollería), dulce de leche, arroz con leche, flan, mermelada, helado, torta, zanahoria, tomate, lechuga, cebolla, acelga, espinaca, papa, boniato, calabaza, repollo, coliflor, zapallito, morrón (pimiento) rojo, porotos comunes, lentejas, naranja, manzana, pera, uva, durazno, banana, higo y ensalada de frutas. Los siguientes nutrientes (o químicos relacionados) se incluyeron en el AF: proteínas, grasa saturada, grasa monoinsaturada, ácido linoleico, ácido ? -linolénico, colesterol, almidón, fibra dietaria, glucosa, fructosa, ? -caroteno, ? -caroteno, luteína, licopeno, ? -criptoxantina, vitamina C, vitamina E, flavonoides, fitoesteroles, calcio, aminas heterocíclicas (imidazoquinolina [IQ], metilimidazoquinoxalina [MeIQx], fenilimidazopiridina [PhIP]), nitrosaminas y benzo(a)pireno).

Análisis estadístico. El procedimiento de AF (análisis de componentes principales)(³⁵) retuvo cinco factores de alimentos y cuatro factores de nutrientes. Los nueve factores fueron testeados de acuerdo a su adecuación de muestreo usando la estadística Kaiser-Meyer-Olkin(³⁶) y los resultados dieron seguridad (datos a disposición). Los nueve factores fueron rotados usando el método Varimax ortogonal, normalizado por el método Kaiser(³⁶). Luego se puntuaron empleando el método de regresión de Thompson(³⁷) y los scores se aplicaron a casos y controles.

Los riesgos relativos, aproximados por los odds ratios (OR), se estimaron por regresión logística incondicional(³⁸). En primer lugar, los OR de CM por cada grupo de alimentos fueron estimados en modelos que incluyeron los siguientes términos: edad (continua), residencia (categórica), estatus urbano/rural (categórico), educación (categórica), historia familiar de cáncer en familiares de primer grado (categórica), índice de masa corporal (continua), estatus menopáusico (categórico), edad a la menarca (categórica), paridad (categórica), tabaquismo (continua), consumo de alcohol (categórico) e ingesta calórica total (continua). En segundo lugar, las estimaciones para cada grupo de alimentos se estratificaron por estatus menopáusico en modelos que incluyeron estos mismos términos. Los tests de tendencia se calcularon tras ingresar como continuo cada patrón en los modelos previos. La heterogeneidad se estimó usando el test de verosimilitud. Todos los cálculos fueron realizados con el software STATA (versión 10, College Station, USA 2007).

La distribución de controles y casos por variables sociodemográficas y factores de riesgo seleccionados se muestra en la tabla 1. La edad, residencia y estatus urbano/rural fueron similares en ambas series de pacientes, de acuerdo al diseño pareado del estudio. También la educación e ingreso mensual en dólares fueron similares. Por otro lado, los casos mostraron una proporción más alta de familiares con CM comparados con los controles (OR=2,8; IC 95%, 1,8-4,2). Los casos tuvieron una masa corporal levemente más baja pero las diferencias no fueron significativas. La ingesta calórica total fue significativamente más alta en los casos que en los controles (OR=3,1; IC 95%, 2,0-4,8), en tanto no hubo diferencia por estatus menopáusico. La menarca a edad temprana y la baja paridad se asociaron con un riesgo aumentado de CM. Finalmente, la lactancia de mayor extensión a un año se asoció con una reducción de riesgo de 40% (OR=0,6; IC 95%, 0,4-0,9).

En cuanto a las características de los casos de CM, el patrón histopatológico (datos no tabulados) fue el siguiente: 372 pacientes (84,2%) tuvieron carcinoma ductal infiltrante, seguido de otras variedades de carcinoma: indiferenciado (31, 7,0%), inflamatorio (17, 3,8%), lobular (10, 2,3%), comedocarcinoma (5, 1,1%), medular (3, 0,8%), coloide (2, 0,4%) y epidermoide (2, 0,4%). Por su parte, las pacientes controles (datos no tabulados) presentaban las siguientes afecciones: 1) hernia abdominal (99 pacientes, 22,4%); 2) problemas oculares (76, 17,2%); 3) fracturas (71, 16,1%); 4) venas varicosas (46, 10,4%); 5) apendicitis aguda (37, 8,4%); 6) quiste hidático (33, 7,5%); 7) heridas (22, 5,0%); 8) patologías osteoarticulares (18, 4,1%); 9) litiasis urinaria (16, 3,6%); 10) enfermedades dermatológicas (14, 3,2%), y 11) trastornos hematológicos (10, 2,3%).

La matriz de carga factorial para nutrientes se muestra en la tabla 3. El factor 1 tuvo altas cargas para grasa saturada, grasa monoinsaturada, ácido linoleico, ácido ?-linolénico, colesterol, aminas heterocíclicas, nitrosaminas y benzopireno. Este factor fue rotulado como el patrón de base animal y explicó 32,4% de la varianza. El factor 2 mostró altas cargas para proteína, almidón, fibra, vitamina E y calcio, y se llamó almidón/lácteos, explicando el 17,5% de la varianza. El factor 3 mostró altas cargas para glucosa, fructosa, ?-criptoxantina, vitamina C y fitoesteroles, explicando 14,3% de la varianza, al que etiquetamos como base frutal. Finalmente, el factor 4 mostró altas cargas para ?-caroteno, ?-caroteno y luteína, siendo rotulado como el patrón carotenoides. La mayoría de las comunalidades estuvieron cercanas a 1,0, y la adecuación de muestreo fue alta (KMO = 0,86).

Las correlaciones de Spearman entre alimentos y nutrientes se muestran en la tabla 4. El patrón occidental se asoció fuertemente con los patrones base animal y almidón/lácteos. Por otra parte, el patrón tradicional se correlacionó fuertemente con el patrón carotenoides. El patrón frutas totales se asoció positivamente con el patrón base frutal, y el patrón prudente se vio altamente correlacionado con el patrón carotenoides. Finalmente, el patrón carne procesada se asoció fuertemente con el patrón base animal.

Los OR de CM para los scores de patrones de alimentos se muestran en la tabla 5. El patrón occidental se asoció directamente con el riesgo de CM (comparando la categoría más alta versus la más baja (OR = 2,15; IC 95%, 1,33-3,46, p de tendencia = 0,002). Por otra parte, el patrón prudente se asoció inversamente con el riesgo de CM (OR = 0,67; IC 95%, 0,46-0,97, p de tendencia = 0,02). Los restantes patrones de alimentos no se asociaron con el riesgo de CM.

Los OR de CM por estatus menopáusico para patrones de alimentos se muestran en la tabla 6. Todos los patrones puntuados se ingresaron en el modelo de regresión como continuos. Los riesgos fueron más elevados entre las premenopáusicas comparadas con las posmenopáusicas. En particular, el patrón tradicional mostró un riesgo significativo en premenopáusicas (OR = 1,76; IC 95%, 1,08-2,88), mientras que no mostró asociación entre las posmenopáusicas (OR=0,92; IC 95%, 0,77-1,09). El test de heterogeneidad fue significativo entre ambos subgrupos mencionados (p = 0,03).

Los OR de CM para patrones de nutrientes se muestran en tabla 7. La comparación de la categoría más alta de las estimaciones versus la más baja mostraron que el patrón base animal se asoció directamente con el CM (OR = 2,74; IC 95%, 1,89-3,98), con una tendencia linear muy significativa (p < 0,0001). De forma similar, el patrón almidón/lácteos mostró un riesgo aumentado de CM (OR = 1,68; IC 95%, 1,16-2,42). Por otra parte, los patrones base frutal y carotenoides se asociaron inversamente con el riesgo de CM (OR para carotenoides 0,67; IC 95%, 0,47-0,96, tendencia linear p = 0,03).

La comparación entre patrones de nutrientes por estatus menopáusico se muestra en la tabla 8. Los OR fueron más altos para mujeres premenopáusicas comparadas con posmenopáusicas. Los patrones almidón/lácteos y base frutal tendieron a ser heterogéneos en ambos estratos: mientras que el primero aumentó el riesgo en premenopáusicas, el segundo redujo el riesgo en las posmenopáusicas.

Finalmente, la figura 1 señala las diferencias de asociación según estatus menopáusico. Puede apreciarse que para las premenopáusicas hay un número más elevado de patrones de riesgo, pero no hubo hallazgos de algún claro factor protector. En cambio, para las posmenopáusicas, los patrones de riesgo son menos y destacan varios patrones protectores, que en general implicaron consumo de frutas y vegetales y sus nutrientes respectivos.

Nuestro estudio identificó cinco patrones de alimentos y cuatro patrones de nutrientes. La mayoría de los factores fueron identificados en estudios previos (occidental, tradicional, prudente, base animal). Un nuevo hallazgo para un estudio específico del CM es el del patrón carne procesada, si bien un estudio multisitio previo de nuestro grupo también había hallado una asociación de riesgo de CM para un elevado consumo de carne procesada(³⁹). Los hallazgos se deben al menos en parte a la búsqueda exhaustiva entre alimentos individuales y habiendo evitado el uso de grupos de alimentos.

El patrón occidental explicó 12% de la varianza total en el análisis de alimentos. Como ocurrió en otros estudios, este tipo de dieta cargó en carnes rojas, huevos fritos, papas y algunos dulces(^{9-11,23,25,29,30}). En todos los estudios en los que se identificó este patrón, estuvo asociado positivamente con un riesgo aumentado de CM. Más aún, en el presente estudio la fortaleza de la asociación fue mayor entre premenopáusicas, sugiriendo que los CM de pre y posmenopáusicas pudieran ser entidades nosológicas distintas. Similitudes y diferencias han sido ya analizadas y descritas en recientes publicaciones de nuestro grupo(^5,40).

El patrón prudente, a veces también llamado patrón saludable, en nuestro estudio cargó en zanahorias, tomates, lechuga, cebolla, pollo y pescado. Una particularidad del presente estudio se relaciona con el hecho de que la mayoría de las frutas (en términos culinarios) cargaron en otro factor, el que fue rotulado como patrón frutas totales. Tal como en la mayoría de estudios previos(³⁰), el patrón prudente se asoció inversamente con el riesgo de CM. En nuestro estudio, este patrón tuvo una asociación nula en las premenopáusicas, mientras que fue fuertemente protector en las posmenopáusicas. De hecho, estos hallazgos fueron significativamente heterogéneos (p para heterogeneidad = 0,02).

El análisis hecho con nutrientes fue más recompensador en el presente estudio porque los cuatro patrones de nutrientes retenidos se asociaron significativamente con el riesgo de CM frente a sólo dos de cinco patrones de alimentos que fueron significativos. En particular, el patrón rotulado como base animal, que cargó en grasa saturada, grasa monoinsaturada, ácidos grasos poliinsaturados, colesterol, aminas heterocíclicas, nitrosaminas y benzopireno se asoció positivamente con el riesgo de CM. La fortaleza de la asociación fue similar entre pre y posmenopáusicas. Este patrón sugiere que los mutágenos incluidos son fuertes carcinógenos. Por otro lado, el patrón carotenoides fue fuertemente protector(⁴¹).

De acuerdo a la información presentada en la figura 1, las premenopáusicas tendrían un número alto de patrones de riesgo, pero no destacaron patrones protectores. Solo se aprecia falta de asociación en algunos. Por lo contrario, las posmenopáusicas tuvieron una distribución mejor de los patrones dietarios, dado que se vieron algunos de riesgo y efectivamente aparecieron varios protectores. Estos provienen de frutas, vegetales y sus nutrientes respectivos. La comparación de ambos subgrupos sugiere que la posible acción a largo plazo de antioxidantes dietarios –aquí representados por los carotenoides, y no excluyendo otros– sería protectora frente al CM en la posmenopausia, pero ineficaz frente al de la premenopausia, lo que implicaría diferentes mecanismos de acción en cada caso. Los componentes dietarios de riesgo para las premenopáusicas involucran sobre todo distintos tipos de grasas y alimentos con alto índice glicémico, lo que ambientaría un enfoque diferente para un marco preventivo si este se basara en elementos nutricionales.

Como la mayoría de estudios caso-control, el presente podría estar sesgado por la selección de las pacientes. En particular, podríamos haber seleccionado casos más informados sobre los factores de riesgo de CM comparado con las controles. Esto es improbable, en tanto ambas series de pacientes eran de estratos socioeconómicos bajos, con similares niveles educativos, y estas mujeres estaban informadas pobremente sobre prácticas no saludables. Por otra parte, intentamos asegurarnos contra un sesgo de selección por medio del apareamiento de casos y controles por franja de edad, residencia y estatus urbano/rural. Además, ambas series estaban internadas en los mismos hospitales y todas las entrevistas fueron realizadas en ellos enseguida de la internación de las pacientes. En cuanto a un sesgo de clasificación, es también improbable que casos y controles comunicaran sus hábitos dietarios en forma diferencial, a partir de que ambas series provienen de un mismo escenario. Un sesgo de clasificación errónea no diferencial podría haber estado presente, pero su peor consecuencia podría ser la de obtener estimaciones tendiendo a la nulidad. El sesgo de entrevistador es una amenaza potencial para cualquier estudio caso-control. Intentamos minimizar este sesgo empleando las mismas encuestadoras en todo el estudio. Inclusive las encuestadoras eran desconocedoras del objetivo del presente trabajo. Esto fue posible a partir de que este estudio fue parte de un proyecto caso-control multisitio. El estudio tiene también fortalezas. Quizá la más importante sea la alta tasa de respuesta en ambas series de pacientes y que provinieron de una población de base muy homogénea de acuerdo a su perfil sociodemográfico.

En suma, llevamos a cabo un análisis factorial en alimentos y nutrientes y su relación con el CM. En el estudio los scores de los patrones de alimentos y de nutrientes estuvieron asociados con un aumento de riesgo para los patrones occidental y base animal, en tanto los patrones prudente y carotenoides mostraron un efecto fuertemente protector y se pusieron en evidencia diferencias a partir del estatus menopáusico. Futuros estudios podrían reafirmar la validez de nuestros hallazgos. En particular, el análisis factorial confirmatorio podría aclarar la validez de los patrones dietarios encontrados en el presente estudio. De todos modos, es factible su aplicación en prevención primaria de la enfermedad, dado que no son esperables efectos secundarios indeseables de estilos nutricionales saludables.

Objective: to explore the dietary risk factors of breast cancer by means of a simultaneous factor analysis in food and nutrient intakes.

Introduction: diet is considered a determining factor in breast carcinogenesis. If compared to a traditional epidemiological analysis of isolated food and nutrient intakes, the factor analysis creates patterns of associated elements, what is also useful for international comparisons.

Method: we conducted a case control study where 442 cases of breast cancer and 442 controls were matched by age, residence and urban/rural status. All patients belonged to the lower socioeconomic status (low average of education and income). Controls did not evidence conditions associated to smoking or the consumption of alcohol, and they had not modified their diets either. A factor analysis (main components) was conducted among controls for individual food and nutrients on the basis of a food questionnaire of 64 items, which had already been used in several previous control case studies.

Results: the factor analysis made with food kept the following factors: western, traditional, total fruits, cautious and processed meats. This analysis using nutrients kept the animal base, starch/dairy products, fruit base and carotenoids. While the western pattern showed an increased significant risk of breast cancer (OR= 2.15), the prudent pattern was inversely and significantly associated (OR= 0.67). In nutrient patterns the animal base factor was directly associated to breast cancer, whereas the carotenoid factor was inversely associated to it. There were association differences depending on the menopausal status.

Conclusions: factor analysis showed the potential role of dietary elements in foods and nutrients, both as risk and protective factors, in the etiology of breast cancer.

Objetivo: explorar os fatores de risco dietético no câncer de mama (CM) utilizando análise fatorial simultânea em alimentos e nutrientes.

Introdução: a dieta é considerada um fator determinante na carcinogénese mamaria. Comparada com uma análise epidemiológica tradicional de alimentos e nutrientes isolados, a análise fatorial gera padrões de elementos associados, úteis também para as comparações internacionais.

Material e método: realizamos um estudo caso-controle com 442 casos deCMe 442 controles pareados por idade, residência e local de residência urbano/rural. Todas as pacientes apresentavam condições socioeconômicas baixas (baixas escolarização e renda). Os controles não apresentavam afecções relacionadas com tabaquismo ou alcoolismo, nem haviam modificado recentemente sua dieta. Uma análise fatorial (componentes principais) foi realizada entre controles para alimentos e nutrientes individuais utilizando os dados de um questionário alimentar de 64 itens, utilizado em vários estudos caso-controle anteriores.

Resultados: a análise fatorial realizada com alimentos indicou os fatores ocidental, tradicional, frutas totais, prudente e carnes processadas. Esta análise usando nutrientes indicou os fatores base animal, amido/lácteos, frutas e carotenoides. O padrão ocidental mostrou um risco significativo aumentado de CM (OR = 2,15), enquanto o padrão prudente estava associado inversa e significativamente(OR = 0,67). Nos padrões de nutrientes o fator base animal estava associado diretamente com CM, enquanto o fator carotenoides estava inversamente associado. Foram observadas diferenças nas associações segundo condições menopausáticas.

Conclusões: a análise fatorial mostrou o potencial de elementos dietéticos a partir de alimentos e nutrientes, tanto de risco como protetores, na etiologia do CM.

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