Dra. Jimena Prieto*, Dr. PhD. Julio César Medina Presentado†, Dres. Martín López Cáceres‡, Paola Scalone§, Martín Harguindeguy§, Alejandro Leites§, Alejandro Etlin§, Josemaría Menéndez§, Marcelo Valverde¶, Jorge Castelli§, Karina Rando§, Gustavo Grecco§, Martín Abelleira§, Lic. Sara González§, Dra. Solange Gerona§

Introducción: la infección de sitio quirúrgico (ISQ) en trasplante hepático (TH) significa para estos pacientes una importante causa de morbimortalidad. Objetivo: conocer la incidencia de ISQ, identificar microorganismos involucrados y factores favorecedores en vistas de optimizar nuestras estrategias de profilaxis. Material y método: estudio de cohorte en el cual los pacientes con trasplante hepático fueron incluidos prospectivamente en nuestra base de datos nacional, BaDaInTOS. Período de estudio: 14 de julio de 2009 a 31 de mayo 2013. Análisis estadístico: se utilizó chi cuadrado. Si el valor en tabla de contingencia fue menor o igual a 5 se usó el test exacto de Fisher. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. Resultados: se trasplantaron 65 pacientes en este período. La frecuencia relativa acumulada de ISQ fue de 12 pacientes (18,46%); la distribución temporal muestra un aumento en su incidencia en los últimos 12 meses donde se presentaron siete episodios (58%) de todos los episodios de ISQ. La mediana de presentación fue de 17 días. Del total de pacientes con ISQ, 7 presentaron factores de riesgo para microorganismos multirresistentes en el pretrasplante. Se aislaron 16 microorganismos, 12 correspondieron a bacilos gramnegativos (BGN): (Klebsiella spp, n = 6), (Acinetobacter baumannii, n = 2), (Enterobacter cloacae, n = 1), (Aeromonas spp, n = 1), (Pseudomonas aeruginosa, n = 1), (E. coli, n = 1). En cuanto al perfil de resistencia: diez pacientes presentaron perfil de multirresistencia (MDR) y extremada resistencia (XDR). Conclusiones: uno de cada cinco pacientes presentó ISQ en nuestro centro, con una alta incidencia de BGN, MDR y XDR.

Palabras clave: TRASPLANTE DE HÍGADO INFECCIÓN DE HERIDA OPERATORIA PROFILAXIS

Key words: LIVER TRANSPLANTATION SURGICAL WOUND INFECTION PROPHYLAXIS

* Unidad Bi Institucional de Enfermedades Hepáticas Complejas (Hospital Militar, Hospital de Clínicas). Programa de Trasplante Hepático. Profesor Adj. de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

† Unidad Bi Institucional de Enfermedades Hepáticas Complejas (Hospital Militar, Hospital de Clínicas). Programa de Trasplante Hepático. Profesor Agdo. de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

‡ Unidad Bi Institucional de Enfermedades Hepáticas Complejas (Hospital Militar, Hospital de Clínicas). Programa de Trasplante Hepático. Residente de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

§ Unidad Bi Institucional de Enfermedades Hepáticas Complejas (Hospital Militar, Hospital de Clínicas). Programa de Trasplante Hepático. Uruguay.

Correspondencia: Dra. Jimena Prieto Amorín. Equipo Trasplante Hepático. Dirección: Avenida 8 de Octubre 3060, Montevideo, Uruguay. Correo electrónico: jimeprieto78@gmail.com Conflicto de intereses: los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Recibido: 18/11/13 Aceptado: 30/6/14

El trasplante hepático (TH) ha significado para muchos pacientes con enfermedad hepática terminal la única herramienta terapéutica disponible. Sin embargo no se encuentra exento de complicaciones(^1,2). La complejidad en su técnica quirúrgica, el hecho de llevarse a cabo en un medio potencialmente infectado como es la cavidad abdominal, sumado al uso de potentes planes inmunosupresores, ha llevado a que en este grupo de pacientes se describan altas tasas de infección de sitio quirúrgico (ISQ). Estas determinan una mayor estadía hospitalaria, número de reingresos hospitalarios y mayores costos en salud(³). La incidencia descrita varía ampliamente según el centro analizado entre 4% a 48%(^4,5), presentándose como un desafío para los diferentes programas de trasplante el implementar adecuados planes preventivos con el fin de tener bajas tasas de ISQ.

Particularmente en TH se han descrito factores favorecedores vinculados a su presentación. En el intraoperatorio: ser procedimientos quirúrgicos prolongados (8 a 12 horas), la necesidad de anastomosis hepatobiliar colédoco o hepatoyeyunostomía, transfusión mayor a cuatro unidades de glóbulos rojos (GR); en el preoperatorio: el uso de antimicrobianos en los últimos tres a cuatro meses antes del trasplante (factor de riesgo compartido con la presencia de microorganismos multirresistentes), hipoalbuminemia hiperbilirrubinemia, ascitis, obesidad, diabetes, antecedente de trasplante hepático o renal previo(⁴). Otra variable a considerar es el valor de Model for End-Stage Liver Disease (MELD) al momento del trasplante(⁶).

Para el adecuado manejo de las ISQ es fundamental el conocimiento de los microorganismos involucrados así como su perfil de sensibilidad, teniendo presente que cada centro presentará sus variaciones particulares.

Conceptualmente los microorganismos comúnmente involucrados en las ISQ son los derivados de la flora normal del intestino y piel; los bacilos gramnegativos (BGN): E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Acinetobacter baumannii y Citrobacter spp, que representan hasta 65% de todos los patógenos bacterianos; dentro de las cocaceas positivas, Enterococcus spp es un patógeno frecuente y puede ser responsables de hasta 20% a 46% de ISQ, S. aureus (con frecuencia SAMR-com) y los Staphylococcus coagulasa negativos son a su vez frecuentes(⁴). El aumento creciente de la MDR es un problema emergente que determina un desafío adicional al momento de diseñar nuevas estrategias de profilaxis quirúrgica(⁷).

Los objetivos del trabajo fueron conocer la incidencia de ISQ, identificar microorganismos involucrados, perfil de sensibilidad, así como factores de riesgo corregibles en vistas a optimizar nuestras estrategias de profilaxis.

Criterios de inclusión: todos los pacientes trasplantados hepático y hepatorrenal (THR) en el programa trasplante.

Criterios de exclusión: no se consideraron.

Protocolo de recolección de datos: se diseñó un formulario de recolección de datos realizado para este trabajo, el cual fue ingresado en una base SPSS 19 codificada para el análisis de los mismos. Los datos recolectados para este trabajo en el pretrasplante: edad, sexo, enfermedad que determinó el fallo del órgano, órgano trasplantado, linfocitosis, diabetes mellitus, valor de Score de MELD, estadía hospitalaria, sobrevida al alta, exposición previa a antibióticos (ATB) en los últimos tres meses, colonización del receptor a nivel rectal y nasal, antecedente de trasplante de órgano sólido (TOS) previo. Al momento del trasplante: profilaxis quirúrgica implementada, si presentaron ISQ, tipo de ISQ, microorganismos aislados y perfil de sensibilidad, tiempo quirúrgico, necesidad de anastomosis biliodigestiva y reintervención quirúrgica precoz (menos de dos semanas), cultivos de líquido de preservación del órgano trasplantado.

ISQ: su definición fue extraída de las recomendaciones de Centers for Disease Control and Prevention (CDC)(^8,9).

Microorganismo Multidrug-resistant (MDR): no susceptibles a ? 1 agente en ? 3 categorías antimicrobianas. Microorganismo extensively drug-resistant (XDR): no susceptibles a ?1 agente en todos menos ? 2 categorías. Microorganismo PDR (pandrug-resistant): no susceptibles a todos los agentes antimicrobianos.

En suma, microorganismo MDR se definió como no susceptibilidad al menos a un agente en tres o más categorías antimicrobianos; microorganismo XDR se definió como no susceptibilidad al menos a un agente en todos menos dos o menos categorías antimicrobianos (es decir, el aislamiento bacteriano sigue siendo susceptible a solo una o dos categorías) y microorganismo PDR se definió como la no susceptibilidad a los agentes antimicrobianos en todas las categorías(¹⁰).

La profilaxis quirúrgica estándar pautada en nuestro servicio es en base a ampicilina sulbactam asociada a cefazolina.

En pacientes con factores de riesgo para MDR no contamos en nuestro servicio con una única pauta, optándose por una estrategia individualizada teniendo en cuenta: factores de riesgo para microorganismos MDR y colonización por microorganismos MDR.

Ética: los datos se presentan de forma en que los pacientes individuales no puedan ser identificados.

Análisis estadístico: las variables numéricas se expresaron con mediana y desvío estándar. Se utilizó chi cuadrado en los casos en que se dividió la variable intervalar en categorías o para variables nominales. Cuando el valor esperado de alguna casilla en las tablas de contingencia fue menor o igual a 5 se usó el test exacto de Fisher. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.

De un total de 65 pacientes trasplantados en el período de estudio, 40 (61,5%) fueron de sexo masculino, con una mediana de edad de 48 años (tabla 1). Las enfermedades que determinaron fallo del órgano en primer y segundo lugar fueron la enfermedad autoinmune y el alcoholismo (OH) (figura 1). La profilaxis quirúrgica pautada en nuestro centro en pacientes sin factores de riesgo para microorganismos MDR (uso previo de antibióticos y colonización por MDR) es ampicilina sulbactam asociada a cefazolina(¹¹). Esta profilaxis se modificó en 31 pacientes (48%). Los motivos se detallan en la figura 2.

En este período se diagnosticaron 12 casos de ISQ. La incidencia acumulada de ISQ fue de 18,46%. La mediana de presentación en días para ISQ fue de 17 días (P25:10, P75:23.)

En los pacientes que presentaron ISQ, la profilaxis estándar con ampicilina sulbactam asociada a cefazolina se modificó en siete de los 12 casos debido a la presencia de factor de riesgo para MDR (tabla 2).

Se aislaron 16 microorganismos, 12 BGN: (Klebsiella spp, n = 6), (Acinetobacter baumannii, n = 2), (Enterobacter cloacae, n = 1), (Aeromonas spp, n = 1), (Pseudomonas aeruginosa, n = 1), (E. coli, n = 1) y 4 cocaceas positivas: (Enterococcus spp, n = 4), (perfil de sensibilidad en tablas 3 y 4).

De las infecciones analizadas, 6 fueron ISQ superficial, 5 ISQ profunda y 2 órganos espacio (tabla 5).

La curva evolutiva en cuanto a la incidencia de ISQ mostró una tendencia a aumentar en el último año (segundo semestre 2012-primer semestre 2013), donde se produjeron más de 50% de las ISQ (figura 3).

Nuestro trabajo es el primero en Uruguay que reporta la incidencia de ISQ en TH. Documentó una incidencia de ISQ de 18,46%, con una tendencia al aumento en los últimos 12 meses, presentando como problema adicional el predominio de BGN MDR y XDR entre los microorganismos involucrados.

Para los pacientes portadores de enfermedad hepática con severo grado de disfunción, el TH significó un drástico cambio en su expectativa de vida. El TH tiene una alta complejidad técnica y las ISQ alcanzan 48%(⁴), determinando esto un constante trabajo por parte de los programas de trasplante orientados a elaborar estrategias que disminuyan las tasas de ISQ reportadas.

A diferencia de otros tipos de cirugía, donde la pauta antimicrobiana está estandarizada, en el trasplante hepático existe una amplia variedad de planes adaptados por los diferentes centros(^11-16). Esto traduce claramente las dificultades que se han tenido en obtener una respuesta óptima con las estrategias implementadas.

En vistas a optimizar la profilaxis quirúrgica se deben evaluar factores individuales de cada centro.

En nuestro servicio se trasplantaron 65 pacientes en el período analizado, 63 (96,9%) fueron TH, y 2 (2,1%) THR. Nuestra población trasplantada presenta una mediana de edad de 48 años, con una mediana de estadía hospitalaria de 12 días. La mortalidad global fue de 9 pacientes (13,8%), 5 por causa infecciosa (uno como complicación directa de la ISQ).

La incidencia acumulada de ISQ fue de 12 casos, lo que corresponde a 18,46%. Dato coincidente con lo reportado por De Oliveira y colaboradores(¹⁷) en un centro de Minas de Gerais, Brasil, donde informa una incidencia para ISQ de 20,7%. Pero difiere con datos publicados por los autores españoles Asensio A y colaboradores(¹), donde la incidencia de ISQ en TH es de 8,8%. Estos datos apoyan las diferencias que se pueden encontrar en los diferentes centros.

Concordante con lo descrito en otros centros, el tipo más frecuente es la superficial con seis casos (50%)(¹), con una mediana de presentación de 17 días.

En nuestro centro cabe destacar el aumento en la incidencia en el último año, donde ocurrieron más de 50% de la totalidad de los episodios de ISQ.

La profilaxis antimicrobiana pautada en nuestro centro en base a ampicilina sulbactam asociada a cefazolina presenta excelente acción frente a cocaceas positivas y algunos BGN. El principal motivo por el que esta debió modificarse en nuestra muestra fue por exposición previa a ATB (factor de riesgo para microorganismos MDR).

De los 12 pacientes que desarrollaron ISQ, siete presentaron factores de riesgo para microorganismos MDR, que determinó que se adaptara la profilaxis y que de todas maneras presentaron ISQ. En cinco no se objetivaron factores de riesgo para microorganismo MDR, implementándose la profilaxis estándar. De estos cinco pacientes, cuatro (80%) presentaron ISQ por microorganismos MDR.

Este hecho nos hace plantear en esta instancia la necesidad de revisar nuestra estrategia de profilaxis quirúrgica estándar, adecuándola a la ecología de nuestra unidad, teniendo en cuenta que existen otros múltiples factores que inciden en la presencia de ISQ y sobre los que también deberemos de trabajar.

Al analizar los hallazgos microbiológicos, estos muestran un franco predominio a favor de BGN, 12 de 16 aislamientos (75%), con un predominio de microorganismos MDR y XDR, dato coincidente con lo publicado por García Prado y colaboradores(¹⁸).

No se evidenció relación entre el tipo de ISQ y el perfil de sensibilidad de los microorganismos involucrados, predominando los microorganismos MDR en todos los tipos de ISQ.

Dentro de los BGN aislados, Klebsiella spp fue el agente predominante con n = 6 aislamientos (50%), n = 2 Acinetobacter baumannii (16,7%), n = 1 Enterobacter cloacae (8,3%), n = 1 E. coli (8,3%), n = 1 Aeromona spp (8,3%) y n = 1 Pseudomonas aeruginosa (8,3%).

Las cocaceas positivas correspondieron a 25% de los aislamientos (n = 4 de 16), su totalidad correspondieron a Enterococcus spp.

Presentaron perfil de MDR y XDR, 83,3% de los BGN. Las cocaceas positivas no es posible categorizarlas claramente en MDR o XDR debido a que no contamos con el perfil de sensibilidad para más de una categoría de antimicrobianos como muestra la tabla 4; sí podemos afirmar que 75% son resistentes a ampicilina y en 100% son sensibles a vancomicina. Los BGN que presentan mayor porcentaje de MDR y XDR fueron Klebsiella spp, cinco de seis aislamientos (83,3%) y Acinetobacter baumannii, dos de dos aislamientos (100%), hecho concordante con lo reportado por Medina y colaboradores en el año 2012 en otro centro de trasplante reno-páncreas en Uruguay(¹⁹). A nivel internacional, Freire MP y colaboradores, en el año 2013, publicaron “Surgical Site Infection in Liver Transplant Recipients in the MELD era: Analysis of the Epidemiology, Risk Factors, and Outcomes”, donde se enrolaron 597 TH, y los BGN predominaron sobre las cocaceas positivas, siendo Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae los microorganismos predominantes con 18% y 15%, respectivamente. Presentaron un perfil de MDR y XDR en 94% de los Acinetobacter baumannii y 85% de la Klebsiella spp(⁶).

La presencia de Acinetobacter baumannii con perfil de XDR es un problema emergente. Su incidencia oscila entre 6% a 10% de las infecciones totales y hasta 13% en agente de ISQ(^20,21).

Luego del análisis minucioso de la incidencia de ISQ, su curva evolutiva, los factores de riesgo para ISQ, microorganismos involucrados y la profilaxis quirúrgica implementada en nuestro servicio vemos la necesidad de realizar ajustes en esta.

Haciendo énfasis en lograr optimizar nuestra profilaxis quirúrgica para disminuir infecciones por enterobacterias MDR y XDR, pensamos que una opción aceptable es implementar en nuestra profilaxis estándar piperacilina tazobactam (PTZ) asociado a aminoglucósidos (AMG).

La PTZ es una de las dos pautas recomendadas por las guías de The American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) 2013(⁴), nivel de recomendación 1 B en TH. Grupos de trabajo como el publicado por Wiesmayr S y colaboradores en 2007(²⁴), la han utilizado en TH presentando buenos resultados. Con este antimicrobiano logramos adecuada cobertura frente a BGN MDR, cocaceas positivas y anaerobios, presentando un aceptable impacto en la ecología del paciente. Debido a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, con una vida media de dos horas(^25,26), la necesidad de repiques intraoperatorios cada dos horas debe implementarse(²⁵). Por este motivo una opción para tener un adecuado manejo de sus características farmacocinéticas es administrar una dosis carga previo a inducción anestésica de 4,5 gr intravenosa y continuar con infusión continua de este antimicrobiano durante la cirugía, como ya se ha implementado en el paciente crítico(^27-29). En vistas a nuestros aislamientos microbiológicos y la necesidad de profundizar la cobertura de BGN MDR, así como frente a cocaceas positivas (especialmente en nuestra población donde 100% son Enterococcus spp) planteamos la asociación de un aminoglucósido; esta asociación se ha implementado con éxito en poblaciones de pacientes, por ejemplo los hematoncológicos, como muestra lo publicado por Fleischhack G y colaboradores(³⁰). El efecto sinérgico entre betalactmámicos y aminoglucósidos ha sido previamente descrito. La gentamicina a dosis de 5 mg/kg permitirá mantener niveles adecuados de gentaminemia sin necesidad de repique intraoperatorio hasta el cierre de la incisión quirúrgica, como demuestra lo publicado por Zelentsky S y colaboradores en 2002(^31,32). Esto permite minimizar los efectos adversos de los aminoglucósidos.

Esta estrategia podría ser discutida según lo observado en la tabla 3, ya que no siempre nuestros aislamientos fueron sensibles a estos antimicrobianos. Sin embargo, pensamos que su asociación con dosis y repiques adecuados puede ser una opción válida, obteniendo el beneficio secundario de evitar el uso de carbapenems como antimicrobianos de primera línea.

Sin lugar a dudas, luego de implementar nuestra estrategia se deberá evaluar su eficacia y necesidad de eventuales cambios.

En pacientes colonizados con microorganismos MDR, como enterobacterias productoras de betalactamasa de expectro extendido, teniendo en cuenta su perfil de resistencia, un carbapenem puede ser una opción adecuada.

En cualquier escenario hay BGN no fermentadores que no estarán cubiertos en un 100%.

En cuanto a los Enterococcus spp, si bien la asociación con un AMG puede ser una opción válida, también deberemos estar atentos a la evolución de los resultados que obtengamos.

Uno de cada cinco pacientes presentó ISQ en nuestro centro, con una alta incidencia de BGN MDR y XDR. Esto justificó plantear ajustes en la estrategia de profilaxis quirúrgica.

Introduction: surgical site infection in liver transplant results in high morbimortality for these patients.

Objective: to learn about the incidence of surgical site infection, identify the microorganisms involved and the factors that favor it with the purpose of optimizing our prophylactic strategies.

Method: cohort study where patients with liver transplant were prospectively included in our national database. Period of study: July 14, 2009 through May 31, 2013. Statistical analysis: we used chi squared test. If the value in the contingency table was lower than or equal to 5 we used the exact Fisher test. Values p < 0,05 were considered significant.

Results: sixty-five patients underwent transplant during this period. Relative frequency accumulated for surgical site infection was 12 patients (18.46%); temporal distribution evidences incidence grew in the last 12 months during which seven episodes took place (58%) out of all surgical site infection episodes. Median time for episodes to appear was 17 days. Out of all patients with surgical site infection, 7 evidenced risk factors for multiresistant micro-organisms before transplant. Sixteen micro-organisms were isolated, 12 of them corresponded to gram-negative bacilli: (Klebsiella spp, n = 6), (Acinetobacter baumannii, n = 2), (Enterobacter cloacae, n = 1), (Aeromonas spp, n = 1), (Pseudomonas aeruginosa, n = 1), (E. coli, n = 1). In terms of their resistance profile: ten patients showed a multiresistant and extremely resistant profile.

Conclusions: one out of five patients presented surgical site infection in our center, and the incidence of gram-negative, multiresistant and extremely resistant bacilli was high.

Introdução: a infecção do sitio cirúrgico (ISC) no transplante hepático (TH) é uma causa importante de morbimortalidade.

Material e método: estudo de coorte de pacientes com transplante hepático incluídos prospectivamente na base de dados nacional, BaDaInTOS. Período de estudo0: 14 de julho de 2009 a 31 de maio de 2013. Análise estadística: foi utilizado o método de qui quadrado. Quando o valor na tabela de contingencia era menor ou igual a 5 foi utilizado o teste exato de Fisher. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

Resultados: durante o período estudado foram transplantados 65 pacientes. A frequência relativa acumulada de ISC foi de 12 pacientes (18,46%); a distribuição temporal mostrou um aumento da incidência nos últimos 12 meses do período estudado quando foram registrados sete episódios (58%). La mediana de apresentação foi de 17 dias. Do total de pacientes com ISC, 7 apresentaram fatores de risco para micro-organismos multirresistentes no período pré-transplante. Foram isolados 16 micro-organismos, sendo 12 bacilos gram-negativos (BGN): (Klebsiella spp, n = 6), (Acinetobacter baumannii, n = 2), (Enterobacter cloacae, n = 1), (Aeromonas spp, n = 1), (Pseudomonas aeruginosa, n = 1), (E. coli, n = 1). Com relação ao perfil de resistência: dez pacientes apresentaram perfil de multirresistência (MDR) e resistência extrema (XDR)

Conclusões: no nosso centro um de cada cinco pacientes apresentou ISC, com uma alta incidência de BGN, MDR e XDR.

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