Dres. Martín Angulo *, Pedro Grille †, Henry Albornoz ‡, José Ignacio Álvez §, Homero Bagnulo ¶

Centro de Tratamiento Intensivo del Hospital Maciel, Administración de los Servicios de Salud del Estado. Uruguay

* Médico Intensivista. Asistente del Departamento de Fisiopatología, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

† Médico Intensivista. Profesor Adjunto de la Cátedra de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

‡ Médico Intensivista del Centro de Tratamiento Intensivo del Hospital Maciel, Administración de los Servicios de Salud del Estado. Uruguay.

§ Residente de Medicina Intensiva. Asistente del Departamento de Fisiopatología, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

¶ Médico Intensivista. Director del Centro de Tratamiento Intensivo del Hospital Maciel, Administración de los Servicios de Salud del Estado. Uruguay.

La intoxicación por bloqueadores de los canales de calcio puede dar lugar a un cuadro extremadamente grave. Presentamos el caso de un paciente con intoxicación severa por diltiazem que desarrolló un profundo estado de shock y disfunción multiorgánica. La inestabilidad hemodinámica puede ser refractaria a las medidas terapéuticas habituales, requiriendo la implementación de tratamientos coadyuvantes para sostener las funciones vitales. Analizamos la presentación clínica y fisiopatología de la intoxicación por calcio antagonistas. Finalmente, presentamos las alternativas terapéuticas en base a la evidencia actual.

Palabras clave: BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO - toxicidad

Keywords: CALCIUM CHANNEL BLOCKERS - toxicity

Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) son ampliamente utilizados en el manejo de distintas afecciones cardiovasculares. La intoxicación con dicho grupo de fármacos puede dar lugar a un shock severo y refractario a las medidas de sostén convencionales, con elevada mortalidad(^1,2). El diagnóstico precoz y la implementación del tratamiento intensivo clásico de shock, conjuntamente con medidas específicas para este tipo de intoxicaciones, puede ser la única forma de lograr la sobrevida del paciente.

Hombre de 56 años sin antecedentes patológicos a destacar, realiza intento de autoeliminación mediante la ingesta de 40 comprimidos de diltiazem 60 mg (dosis total 2,4 g). Ingresa a emergencia aproximadamente seis horas posingesta, obnubilado, hipotérmico, mal perfundido, con bradicardia de 35 cpm y presión arterial sistólica 50 mmHg. Electrocardiograma (ECG): bloqueo aurículo-ventricular completo (BAVC). Insuficiencia respiratoria, acidosis metabólica. Se inicia tratamiento en base a reposición con cristaloides, dopamina y gluconato de calcio i/v. Requiere intubación orotraqueal (IOT) y asistencia ventilatoria mecánica (AVM). Se coloca sonda nasogástrica (SNG) sin lograr rescate de fármacos, se administra carbón activado.

Ingresa a la unidad de cuidados intensivos (UCI) donde se coloca marcapaso transitorio transvenoso (MPT) con lo que se controla la bradicardia. No obstante, persiste en estado de shock severo con marcada inestabilidad hemodinámica bajo infusión de vasopresores, gluconato de calcio y reposición intensa con cristaloides. Acidosis láctica mantenida (pH 7,04, HCO3- 6,9 mEq/L, BE -23,7 mEq/L, lactato arterial 13,2 mmol/L). Insuficiencia respiratoria severa (presión parcial arterial de O2/fracción inspirada de O2 85). Anuria. Ecocardiograma: fracción de eyección ventricular izquierda 50% bajo infusión de adrenalina, sin elementos sugestivos de falla cardíaca retrógrada. Radiografía de tórax: imagen de consolidación pulmonar bibasal.

Solamente un pequeño porcentaje de las intoxicaciones con BCC son graves. No obstante, estos casos constituyen cuadros de elevada morbi-mortalidad. Si bien no contamos con datos de nuestro país, en Estados Unidos son responsables de más del 65% de las muertes vinculadas a sobredosis de medicamentos cardiovasculares. No existe, en nuestro conocimiento, bibliografía nacional en referencia a esta patología. A nivel internacional diversas publicaciones han agrupado reportes de casos clínicos y series de pacientes, siendo el trabajo de Shah y colaboradores uno de los más recientes al respecto(³). Los BCC ejercen sus efectos a través de la interacción directa y antagonismo de los canales de calcio tipo L, determinando disminución del cronotropismo, dromotropismo e inotropismo cardíaco y vasodilatación arterial. Las principales manifestaciones fisiológicas de la intoxicación por BCC constituyen una exageración de sus efectos terapéuticos. En casos graves esto se traduce en hipotensión arterial y shock debido a disfunción cardíaca y disminución de la resistencia vascular sistémica(⁴). Síntomas iniciales leves pueden progresar rápidamente al deterioro hemodinámico y coma. Las manifestaciones pueden hacerse evidentes 20 a 60 minutos luego de la ingesta de comprimidos de liberación inmediata, pudiendo retrasarse hasta 6-12 horas en caso de compuestos de liberación prolongada(^1,5).

Los BCC se absorben rápidamente y casi en su totalidad por vía oral, pero sufren un importante metabolismo hepático de primer paso que reduce significativamente su biodisponibilidad. Presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas con grandes volúmenes de distribución, lo que hace que sea muy difícil su eliminación por métodos extracorporales(^2,5). Si bien la vida media para la mayoría de los agentes es inferior a las 12 horas, en el contexto de una sobredosis las enzimas hepáticas responsables de su metabolismo se saturan prolongando la vida media del fármaco(⁵). Cada clase de BCC posee particular afinidad por los canales de calcio de los cardiomiocitos, tejido de conducción y músculo liso vascular, lo que puede determinar diferencias en la presentación clínica según el fármaco responsable. No obstante, en intoxicaciones severas esta selectividad podría no ser evidente(¹). Las propiedades farmacológicas de los distintos BCC se resumen en las tablas 2 y tabla 3.

La fisiopatología del shock en las intoxicaciones graves es compleja y multifactorial. Existe un claro componente cardiogénico con caída del gasto cardíaco debido a depresión contráctil y bradicardia, con bloqueos de la conducción de distinto grado que pueden llegar al BAVC. Otros hallazgos electrocardiográficos pueden incluir bradicardia o taquicardia sinusal, bloqueos de rama, prolongación del intervalo QT o ritmo de la unión. Por otro lado, la intoxicación por calcio antagonistas determina también una marcada vasodilatación periférica, que en casos graves puede provocar vasoplejia y comportarse como un verdadero shock distributivo. De hecho, algunos trabajos sugieren que las principales manifestaciones hemodinámicas de la intoxicación con diltiazem son debidas a la baja resistencia vascular sistémica más que al compromiso cardíaco(^6,7). El resultado es un estado de hipoperfusión tisular generalizada manifiesta por acidosis láctica y disfunción orgánica múltiple. Al igual que en otras causas de shock, la perfusión tisular inefectiva podría ser resultado no solamente de las alteraciones macrohemodinámicas, sino también de una disfunción microcirculatoria que comprometa la distribución regional del flujo sanguíneo (disoxia tisular). Más aún, es razonable la existencia de hipoxia citopática vinculada a trastornos en el metabolismo energético y la respiración celular.

El edema pulmonar puede ser de origen hidrostático y/o lesional. Asimismo, altas dosis de ciertos BCC son capaces de inhibir canales de sodio, lo que podría contribuir a la formación de edema pulmonar. A nivel experimental, existe evidencia de que el mismo podría ser revertido mediante la estimulación de la bomba Na,K-ATPasa a nivel del epitelio alveolar(⁸). Otras manifestaciones incluyen alteraciones neurológicas (agitación, depresión de conciencia, convulsiones, stroke) y digestivas (náuseas, vómitos, íleo e infarto intestino mesentérico)(^2,5,9). A nivel metabólico es característica la hipoinsulinemia por bloqueo de los canales de calcio tipo L pancreáticos. El déficit de insulina y la resistencia periférica a su acción son responsables de la hiperglicemia que se observa frecuentemente en estos pacientes(^2,4).

El diagnóstico es clínico, ya que la dosificación plasmática del fármaco, si bien puede realizarse por métodos cromatográficos, no se encuentra habitualmente disponible. Entre los diagnósticos diferenciales se destaca particularmente la intoxicación por betabloqueantes, cuya presentación clínica -y manejo terapéutico- es similar.

Las recomendaciones terapéuticas actuales se basan en estudios de experimentación animal, reportes de casos y series aisladas, dado que no existen ensayos clínicos controlados en referencia al tratamiento de este tipo de intoxicaciones.

La comunicación con el Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT) debe realizarse de inmediato y en paralelo al comienzo del tratamiento. Todo paciente con signos o síntomas de intoxicación debe ingresar a una UCI. Las medidas iniciales de sostén de las funciones vitales son las propias de los estados de shock. Puede ser necesaria la IOT y AVM por depresión de conciencia o por el shock mismo. Debido a que el deterioro puede ser extremadamente rápido, la IOT debe ser precoz en pacientes con ingesta significativa que muestren signos o síntomas de intoxicación. Debe colocarse un catéter venoso central y sonda vesical. La administración de atropina puede ser de utilidad para evitar un agravamiento de la bradicardia al momento de realizar la IOT o colocar la SNG. La reposición del volumen circulante eficaz con cristaloides constituye una de las primeras acciones terapéuticas a implementar frente al compromiso hemodinámico. No obstante, la misma debe hacerse en forma cuidadosa debido a la tendencia de estos pacientes a desarrollar edema pulmonar. El empleo de agonistas adrenérgicos como dopamina, adrenalina o noradrenalina es habitualmente necesario, y frecuentemente a dosis muy elevadas. No hay evidencia que apoye el uso de un agente sobre los otros, por lo que la elección del mismo dependerá del perfil hemodinámico del shock. La colocación de un catéter de Swan-Ganz o la ecocardiografía pueden ser de utilidad en vistas a establecer las características hemodinámicas del cuadro y optimizar el tratamiento. La atropina puede utilizarse como primera medida para el tratamiento de la bradicardia, pero habitualmente no resulta efectiva en intoxicaciones severas(¹). En tal caso se debe estar preparado para implantar un marcapaso transitorio transvenoso o transcutáneo, aunque puede ser difícil obtener una adecuada captura ventricular. Se ha reportado el empleo exitoso de balón de contrapulsación intraaórtico e incluso by pass cardiopulmonar en casos aislados como medida de soporte hasta que la droga es eliminada(⁵).

La decisión de realizar descontaminación del tracto digestivo debe ser individualizada para cada caso, tomando en consideración la dosis, el tipo de comprimidos y el tiempo transcurrido desde la ingesta. Además, debe tenerse en cuenta que los BCC pueden enlentecer la motilidad y absorción intestinal por afectación del músculo liso del tracto digestivo(¹⁰). El lavado gástrico no debe emplearse de rutina, pero puede ser útil si el paciente se presenta dentro de la primera hora posingesta y se encuentra lúcido o con vía aérea protegida. El mismo debería evitarse si hay bradicardia o trastornos de la conducción(¹). Se recomienda la administración de carbón activado (1 g/kg por SNG), idealmente en las primeras dos horas posingesta, pero el plazo puede extenderse. En intoxicaciones con preparados de liberación prolongada se debe considerar el empleo de dosis reiteradas de carbón activado (0,25-0,5 g/kg cada cuatro horas) y la irrigación intestinal con polietilenglicol (1-2 L/h). La irrigación con polietilenglicol está desaconsejada en caso de íleo intestinal o pacientes inestables en los que puede generar la acumulación de grandes cantidades de líquido en el tracto digestivo(²). Como se comentó previamente, los BCC no pueden depurarse por técnicas como la hemodiálisis o la hemofiltración. Sin embargo, recientemente se ha descripto la eliminación efectiva de diltiazem de la circulación mediante la diálisis con albúmina(¹¹).

La administración de sales de calcio es una de las primeras medidas recomendadas en el manejo de las intoxicaciones con BCC. Si bien ha demostrado ser efectivo en modelos animales y casos clínicos, la respuesta al mismo es muy variable y su utilidad controvertida. Las sales de calcio pueden promover cierto incremento en la conducción, inotropismo y presión arterial, pero resultan ineficaces como única medida en las intoxicaciones graves. El mecanismo de acción no está claro, pero estaría vinculado al aumento del gradiente de concentración transmembrana, facilitando el ingreso del catión al citosol(¹²). Se recomienda administrar una primera dosis en bolo y seguir con infusión continua (cloruro de calcio 10%: 10-20 mL + 0,4 mL/kg/h; gluconato de calcio 10%: 30-60 mL + 1,2 mL/kg/h)(^1,5). Es preferible su administración a través de catéter venoso central, ya que pueden provocar necrosis tisular si se produce extravasación. En general se debe intentar mantener la calcemia en rango normal, aunque podría tolerarse un ascenso de la misma en pacientes que respondan favorablemente al tratamiento(^1,13). En caso de intoxicación digitálica asociada, la administración de calcio podría precipitar arritmias graves(⁵).

El glucagón es considerado un antídoto para la intoxicación con BCC. Tanto a nivel animal como humano, su administración ha demostrado mejorar los parámetros hemodinámicos, incrementando la conducción, frecuencia cardíaca e inotropismo. Se plantea que el glucagón estimula la adenil ciclasa en las células miocárdicas a través de proteínas G. Esto aumentaría los niveles citosólicos de AMP cíclico, resultando en la fosforilación y apertura de los canales de calcio tipo L del sarcolema. Los efectos beneficiosos suelen comenzar a los pocos minutos de la administración intravenosa. El plan terapéutico recomendado es una dosis inicial de 1-10 mg en bolo intravenoso, seguido de una infusión de 2-10 mg/h(^1,2). Dado el poder emético del glucagón, los vómitos son frecuentes tras su administración, por lo que la IOT previa a la misma debe ser seriamente considerada. La hiperglicemia e hipopotasemia también pueden presentarse al iniciar el tratamiento.

Numerosos trabajos experimentales y clínicos apoyan la administración de insulina manteniendo la glicemia en rango normal como una de las primeras medidas terapéuticas en las intoxicaciones por BCC. Posibles explicaciones para sus efectos beneficiosos incluyen el poder inotrópico positivo y vasodilatador de la insulina y el aumento del transporte intracelular de glucosa, aunque el mecanismo exacto se desconoce(^13,14). En condiciones anaeróbicas (como los estados de shock) las células miocárdicas utilizan glucosa como sustrato energético principal en lugar de ácidos grasos libres. Durante la intoxicación con BCC, el shock reduce el aporte tisular de glucosa, mientras que la hipoinsulinemia y la resistencia a su acción dificultan la entrada de la misma a las células musculares(⁴). El déficit energético agrava el compromiso hemodinámico generado por el bloqueo de los canales de calcio. En este contexto el aporte exógeno de insulina podría mejorar el metabolismo energético cardíaco.

La terapia HIE implica la administración de dosis muy elevadas de insulina. Si bien la hipoglicemia e hipopotasemia son las complicaciones más frecuentes, el desarrollo de episodios severos es infrecuente si se realizan los controles seriados en forma adecuada(¹⁷). En este sentido, debe tenerse presente que la hipoperfusión tisular en casos de shock severo disminuye la glicemia capilar en relación con la venosa, por lo que no es confiable para el control estricto que la terapia HIE requiere. La dosis de glucosa será la necesaria para mantener la euglicemia, independientemente de la infusión de insulina. La misma debe ser individualizada, mientras que algunos pacientes pueden requerir 20-30 g/h de dextrosa, otros no requieren aporte alguno dada la tendencia a la hiperglicemia generada por los BCC. La hipopotasemia, si existe, se debería al desvío del catión hacia el espacio intracelular mediado por la insulina. Mantener la concentración de potasio sérico en un rango bajo (3,8-4,0 mEq/L) podría favorecer la entrada de calcio a las células(⁴,¹⁷).

La duración del tratamiento debe ser guiada según la respuesta al mismo. Si bien la evolución de los parámetros hemodinámicos es un punto importante, deben también tenerse en cuenta marcadores de perfusión tisular como el estado de conciencia, diuresis, perfusión cutánea y concentración de lactato arterial.

Protocolo de terapia HIE(^4,17):

• Corregir hipoglicemia e hipopotasemia preexistentes.
• Dosis inicial. Suero glucosado 50% 50 mL + insulina cristalina 1 UI/kg i/v en cinco minutos.
• Mantenimiento. Insulina cristalina 0,5-2 UI/kg/h i/v en bomba de infusión continua.
• Control de glicemia y potasemia cada 30 minutos hasta estabilización y luego cada una hora.
• Infusión de suero glucosado 10% para mantener euglicemia-hiperglicemia leve (1,10-1,50 g/L). Suplemento de potasio para mantener potasemia en rango inferior de normalidad (3,8-4,0 mEq/L).

El levosimendán es un fármaco inodilatador cuyo efecto inotrópico positivo es producto de la sensibilización de los cardiomiocitos al calcio. Por lo tanto, su uso podría resultar beneficioso en el curso de intoxicaciones graves con BCC. Si bien la experiencia es aún escasa, se han reportado buenos resultados en pacientes con intoxicaciones graves por BCC(^18,19). Los inhibidores de la fosfodiesterasa como amrinona o milrinona también podrían ser de utilidad. Estos fármacos incrementan los niveles de AMP cíclico en las células miocárdicas, aumentando la concentración de calcio y el inotropismo. Si bien se han descripto buenos resultados con el empleo de amrinona, constituye una droga de segunda línea a ser usada como coadyuvante de otros agentes vasopresores, ya que en forma aislada puede aumentar la relajación vascular y agravar la hipotensión(^2,5).

La intoxicación con BCC puede dar lugar a un cuadro de elevada morbi-mortalidad, con pobre respuesta a las medidas de sostén habituales. El diagnóstico precoz y la implementación temprana de tratamientos coadyuvantes como la adecuada descontaminación digestiva, la administración de glucagón y sales de calcio, y la terapia HIE pueden mejorar el pronóstico de estos pacientes. Faltan ensayos clínicos controlados para conocer más precisamente el rol de cada una de estas medidas en la intoxicación por calcio antagonistas.

Calcium channel blockers poisoning can result in a severe condition. The study presents the case of a patient suffering from severe poisoning caused by diltiazem who developed a deep shock and multiple organ dysfunction. Hemodynamics instability may be refractory to the usual therapeutic measures, requiring the implementation of adjuvant therapy to support vital functions. The study examines the clinical presentation and pathophysiology of calcium channel blockers. Last, the therapeutic alternatives are presented based on current evidence.

A intoxicação por bloqueadores dos canais de cálcio pode causar um quadro extremadamente grave. Apresentamos o caso de um paciente com intoxicação severa por diltiazem que evoluiu a estado de choque profundo e disfunção multiorgânica. A instabilidade hemodinâmica pode ser refratária às medidas terapêuticas habituais, sendo necessário implementar tratamentos coadjuvantes para manter as funções vitais. Analisamos a apresentação clínica e a fisiopatologia da intoxicação por cálcio antagonistas. Finalmente, apresentamos as alternativas terapêuticas considerando as evidencias disponíveis atualmente.

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