Dres. Felix Leborgne*, José H. Leborgne*, Bettys Ortega†,

Ing. Fís. René Curochquin‡, Bioestadística Julieta Mezzera§,

Tec. Rad. Mercedes Mullin¶

† Radioterapeuta, Departamento de Radioterapia del Hospital Italiano y Clínica Dres. Leborgne. Uruguay.

‡ Departamento de Física del Hospital Italiano y Clínica Dres. Leborgne. Uruguay.

§ Departamento de Bioestadística, Clínica Dres. Leborgne. Uruguay.

¶ Clínica Dres. Leborgne. Uruguay.

Correspondencia: Dr. Felix Leborgne

H. Gutiérrez Ruiz 1210, CP 11100, Montevideo, Uruguay

Correo electrónico: flebor@adinet.com.uy

Recibido: 10/10/07.

Aceptado: 11/02/08.

Los factores pronósticos en radioterapia del cáncer de próstata, particularmente los relacionados con el control bioquímico y la sobrevida causa específica, son bien conocidos en la literatura, y ya han sido señalados para Uruguay en una publicación previa(1). Estos factores pronósticos pueden dividirse entre los que dependen de la enfermedad del paciente y los que dependen de la estrategia del tratamiento. El objetivo del presente análisis es estudiar cuál es el efecto pronóstico de la dosis y del uso de hormonoterapia de inducción en el control bioquímico de la enfermedad y de la sobrevida causa específica, empleando radioterapia con técnica conformada tridimensional. Existe evidencia en la literatura que en ciertos grupos de pacientes la tasa de control bioquímico depende significativamente de la intensidad de la dosis administrada y del uso de la hormonoterapia de inducción. Hay evidencia, además, que estos factores pueden ser utilizados provechosamente sin inducir una tasa significativamente mayor de secuelas del tratamiento. La dosis y la hormonoterapia fueron estudiadas en la publicación previa ya señalada, y ahora se analizan con un mayor número de pacientes y con un tiempo de observación más prolongado. En este trabajo también se analiza la influencia de factores pronósticos dependientes de la enfermedad y del huésped, pero queda fuera del alcance de este trabajo profundizar sobre un aspecto muy debatido hasta el presente, referido a la influencia que los factores terapéuticos puedan tener sobre la sobrevida global de la enfermedad.

La estadificación clínica por el sistema AJCC(2) figura en la tabla 1. Los pacientes estadificados luego de iniciar hormonoterapia previa a la consulta seguramente han sufrido un retroceso en su estadio clínico T (backstaging), que les puede haber permitido artificialmente ingresar en los grupos de mejor pronóstico, como lo sugiere el hecho de que un mayor porcentaje de pacientes con estadio T1 corresponde a pacientes con hormonoterapia previa a la estadificación clínica (p<0,001).

Trescientos ochenta y cinco pacientes presentaron un PSA inicial menor de 10 ng/ml, 308 con valores entre 10 y 19,9 ng/ml, y 201 con valores mayores de 20 ng/ml (rango 20-640).

Todos los pacientes tuvieron confirmación histopatológica de la enfermedad a través de biopsias transrectales, transperineales o por resección transuretral (RTU). Las sumas de los puntajes de Gleason (score) fueron las siguientes: Gleason 2-6, 581 pacientes; Gleason 7, 222 pacientes; Gleason 8-10, 91 pacientes.

La estadificación por grupos de riesgo figura en la tabla 2.

La técnica de tratamiento fue descripta en detalle en la publicación previa(1). Brevemente, se utilizaron fotones de 6MV hasta 2000 y de 15 MV desde entonces. La planificación tridimensional incluía la introducción intracapsular de marcadores de semillas de oro por vía transrectal guiada por ecografía desde 1999 (492 procedimientos). Los marcadores facilitan la verificación de los campos de irradiación y advierten sobre los cambios interfracción de posición de la próstata. Las dosis al centro de cruzamiento de los haces de radiación (punto ICRU(3)) fueron calculadas con sistemas de planeamiento computadorizado tridimensional. Se administraron entre 64 y 80 Gy (mediana 76 Gy), 2 Gy/fracción, 5 días/semana, sin inmovilizadores especiales. La figura 1 muestra que hubo un escalamiento de dosis en función del año de tratamiento, de acuerdo con nuestra estrategia consistente con la evidencia de que mayores dosis administradas logran mejores resultados. Trescientos veintiséis pacientes recibieron hormonoterapia asociada a la radioterapia por una duración mediana de seis meses, comenzando tres meses (mediana) antes del inicio de la radioterapia. En 99 pacientes se irradió la próstata exclusivamente, en 742 la próstata y las vesículas seminales, y en 53 se incluyeron además las cadenas ganglionares pelvianas. La irradiación exclusiva de la próstata fue utilizada en un grupo de pacientes de pronóstico clínico más favorable, mientras que la adición de irradiación ganglionar pelviana fue utilizada en un grupo de pacientes de peor pronóstico. Se observaron límites máximos de histogramas dosis/volumen (DVHs) de recto como órgano sólido de 76 Gy, 70 Gy y 60 Gy para volúmenes de recto de 15%, 25% y 40%, respectivamente(4).

Las complicaciones tardías se determinaron a partir de tres meses luego de finalizada la irradiación, de acuerdo a la clasificación de RTOG/LENT(9) (ver apéndice) y su probabilidad actuarial (Kaplan-Meier) fue estimada computando el evento de más alta gradación en cada paciente.

Los pacientes fueron seguidos cada seis meses luego del tratamiento con una determinación de PSA y si fuera necesario un examen digital rectal, hasta el 1º de julio de 2007. Los tiempos utilizados parten de la fecha del inicio de la radioterapia.

Hay 18 pacientes perdidos de vista (2%) entre tres y diez años luego de la irradiación, que se encontraban en remisión bioquímica cuando fueron vistos por última vez, que fueron censados y excluidos del análisis en sus respectivas fechas.

Todas se han expresado antes de los 24 meses y regresaron espontáneamente o con tratamientos sintomáticos. Siete pacientes (0,8%), con rectorragias más importantes, fueron sometidos con éxito a tratamiento con láser de plasma de Argón de telangectasias de la pared anterior del recto, realizadas por el doctor H. Gutiérrez Galeana (comunicación personal). Un paciente necesitó antibióticos por proceso inflamatorio posimplantación intraprostática de marcadores de oro.

Se analizaron las tasas de complicaciones rectales tardías grados 2 y 3 en función de los DVH rectales. Los DVH rectales muestran la relación entre volúmenes de recto como órgano sólido obtenidos de los datos del sistema de computadorizado de planeamiento tridimensional de radioterapia, y niveles prefijados de dosis (76 Gy para V15%, 70 Gy para V25% y 60 Gy para V40%). Cuando se respetan los valores citados, no hay correlación entre éstos y las complicaciones rectales tardías.

La tasa acumulativa actuarial de complicaciones vesicales tardías grados 2 y 3 (no hubo complicaciones grados 4 y 5) en función de los niveles de radioterapia señalados más arriba fue: 5% para dosis <70,9 Gy; 3,6% para 71-74,9 Gy; 7% para 75-77,9 Gy, y 4,8% para >78 Gy (p=NS). El análisis multivariado mostró que la dosis de radioterapia, el uso de hormonoterapia y el antecedente de una RTU o adenomectomía previa a la irradiación, no fueron factores significativos para complicaciones vesicales. La expresión de estas complicaciones fue entre tres y diez años posirradiación. Es un hecho conocido que las complicaciones genitourinarias de la radioterapia se presentan más tardíamente que las rectales. Seis de 15 pacientes sufrieron incontinencias severas de orina luego de tratados por RTU o uretrotomía posteriormente a la irradiación, para aliviar una obstrucción crónica del tracto urinario bajo. Los pacientes tratados con hormonoterapia no tuvieron una tasa mayor de complicaciones tardías, en contra de lo que se ha señalado en la literatura(10). Dos pacientes necesitaron un reemplazo de cadera posirradiación por problemas no vinculados a la irradiación.

Se han publicado tres ensayos clínicos fase III sobre escalamiento de dosis(11-13) que han mostrado un mejor control bioquímico con dosis más elevadas, aunque no han podido demostrar una reducción de la mortalidad. Recientemente, en un análisis de una extensa serie de 1.530 pacientes tratados con radioterapia conformada tridimensional en el Fox Chase Cancer Center de Filadelfia(14), se observó una mejoría mayor a 16% en el control bioquímico de pacientes tratados con una mediana de dosis de 82 Gy en comparación con los tratados con una mediana de dosis de 76 Gy. Los autores sostienen que en estos niveles de dosis, cada 1 Gy contribuye en 2,2% de aumento del control bioquímico. El presente estudio también ha confirmado que el control bioquímico de la enfermedad está en relación con crecientes dosis de radioterapia y que la recaída bioquímica está correlacionada con la mortalidad causa específica y global. Aparentemente, también es necesario aumentar la tasa de control bioquímico para aumentar los porcentajes de sobrevida causa específica y global, aunque es conocida la dificultad para demostrar que el resultado del control bioquímico es un sustituto confiable para correlacionar con la sobrevida. En esto último incide la larga evolución de la enfermedad y la incidencia de mortalidad por comorbilidad en esta población de pacientes.

Los mejores resultados con escalada de dosis deben analizase en el contexto de cuál es la tasa de complicaciones tardías en relación con la dosis. Se acepta actualmente que solo puede escalarse la dosis empleando radioterapia conformada tridimensional o de intensidad modulada, que por su mejor distribución de la radiación evita el daño a los tejidos sanos periprostáticos. En este estudio el aumento de dosis no se ha visto relacionado con un incremento de las complicaciones. Nuestras complicaciones son incluso menores que las del ensayo aleatorio 3DOG/RTOG 9406, donde las ramas de 71,8 Gy y 77,5 Gy de grupos de riesgo bajo e intermedio mostraron una idéntica tasa actuarial a los 36 meses de 14% para las complicaciones tardías grados 2-5(15). En el ensayo multicéntrico holandés de 669 pacientes, aleatorizados entre 68 Gy y 78 Gy, las complicaciones gastrointestinales grados >2 actuariales a cinco años fueron 27% y 32%, respectivamente, (p=0,2)(13). Con radioterapia de intensidad modulada, por ejemplo, De Meerleer y colaboradores, utilizando dosis entre 74 Gy y 76 Gy, han comprobado 18% de complicaciones tardías rectales y 22% de complicaciones vesicales grados 2-3(16).

Otro aspecto a tener en cuenta en el análisis de la curva dosis/respuesta es el método para determinar la falla bioquímica. Se ha señalado que los efectos del incremento de dosis sobre la curva/dosis respuesta es más evidente si se usa la anterior definición de ASTRO (tres ascensos consecutivos desde el nadir, y retrodatación de la fecha de la recaída bioquímica a la mediana del tiempo entre las tres determinaciones)(17), en lugar de la definición de Phoenix, como la utilizada en este estudio. Por ejemplo, en el ensayo multicéntrico holandés, la TD50 –dosis necesaria para obtener 50% de control local– en un mismo grupo de alto riesgo fue de 70,4 Gy con la definición de Phoenix, en comparación con 75,5 Gy con la definición de ASTRO(13). En el presente estudio, a pesar de haber utilizado el sistema de Phoenix, se ha podido comprobar la mejoría de control bioquímico con el aumento de la dosis de radioterapia.

La cinética de PSA posrradioterapia indica que un nadir <1ng/ml y su aparición >12 meses desde el tratamiento son factores pronósticos favorables. La hormonoterapia altera la cinética PSA postratamiento radiante y, como señalara Zelefsky y colaboradores(19), puede anticiparse un ascenso a un nuevo nadir de alrededor de 1 ng/ml para los pacientes curados. Para Bouyyounouski y colaboradores, sin embargo, la clasificación de Phoenix fue confiable para los pacientes tratados con hormonoterapia asociada a la radioterapia(20).

En lo que se refiere a la sobrevida causa específica, el control bioquímico, la dosis de radioterapia y la hormonoterapia de inducción han demostrado ser factores pronósticos significativos en el modelo de Cox. A pesar de que en este estudio no se encontró que la infiltración perineural en 97 pacientes fuera un factor pronóstico negativo(21), Beard y colaboradores(22), en 84 pacientes, encontraron que era una causa de exceso de mortalidad causa específica.

En la sobrevida global, como ocurre en la literatura, los grupos de riesgo, la dosis de radioterapia y la hormonoterapia no fueron factores pronósticos significativos. Thames y colaboradores señalaron que la definición convencional de grupos de riesgo podía no ser útil para pronosticar fallas a distancia en pacientes tratados, como actualmente, con dosis elevadas de radioterapia(23). Solamente el control bioquímico, la presencia de metástasis a distancia y la edad fueron significativos.

Este estudio tiene las siguientes debilidades: posee los sesgos potenciales de un análisis retrospectivo; en 288 pacientes se realizó una estadificación clínica poshormonoterapia de inducción, hecho que potencialmente ha de resultar en una subestadificación al producir una migración de mayor hacia menor estadio T; no fue posible realizar una revisión centralizada de la histopatología, que pondría a cubierto de una migración del score de Gleason hacia valores más altos en el curso de los años(1,24,25), salvo excepciones, no hay un diagnóstico histopatológico de recidiva local; 118 pacientes con recaída bioquímica recibieron hormonoterapia de rescate sin que los autores pudieran descartar un rebote de PSA. A pesar de que la determinación de recaída bioquímica es fácil de realizar, el rebote de PSA es un hecho conocido en la literatura, que a veces puede estar en relación con una mayor tasa de recaídas bioquímicas, pero que frecuentemente regresa espontáneamente. Para ilustrar esta situación se observa en la figura 5 un rebote de más de 6 ng/ml en un paciente de 74 años, que regresó espontáneamente sin tratamiento. Si este paciente hubiera sido tratado con hormonas, hubiera sido clasificado como una falla bioquímica. Los pacientes tratados con dosis de radiación mayores tienen menos duración de seguimiento, y el control bioquímico depende también de la duración del seguimiento(26). Los pacientes fueron tratados en años diferentes, y se ha descrito la influencia del año del tratamiento en los resultados(27). Por último, los efectos del tratamiento sobre la función eréctil no han podido ser analizados debido a la falta de una categorización preirradiación confiable.

Por otra parte, existen las siguientes fortalezas en este estudio: es una serie numerosa de pacientes estadificados y tratados por el mismo grupo de especialistas con una técnica conformada tridimensional que fue perfeccionándose en el transcurso del tiempo y de la que se han podido obtener conclusiones terapéuticas útiles. La evolución hasta julio de 2007 es conocida en 98% de los pacientes.

Introduction: we aimed to analyse the effects of radiotherapy dose and the use of neoadjuvant hormone therapy on survival without biochemical relapse, on specific cause mortality and on overall mortality, in patients with prostate cancer.

Methods: we analysed 910 consecutive patients treated with radical tridimensional conformal radiotherapy between 1993 and 2005.

Results: actuarial biochemical control at 10 years for the subset of patients who received a median dose of 74 Gy was 78%, 60% and 40% for the low, medium and high-risk groups, respectively. Biochemical control of patients receiving a median dose of 78 Gy was 96%, 81% and 40% for the same risk-groups. The difference between low and medium risk groups was p=0,029 y 0,008, respectively. Mulitvariate analysis confirmed that dose escalation significantly correlated with biochemical control and cause-specific survival. Likewise, hormone therapy was a significant factor for biochemical control and cause-specific survival. The 10-year actuarial rate of Grade 2 and Grade 3 late complications (there were no Grade 4 or 5 complications) presented non-significant differences between four subsets of patients treated with doses from 64 to 80 Gy. 4.8% of patients treated with doses between 78 and 80 Gy presented late urinary complications, and 5.3% of them showed late rectal complications. In hormone therapy naïve patients a <1 ng/ml nadir and its manifestation more than12 months after finishing treatment, significantly correlated with biochemical control.

Conclusions: administration of a dose between 77 and 80 Gy with external beam 3D conformal radiotherapy, together with the use of induction hormone therapy have improved biochemical control results and cause-specific survival in all risk groups. No increase of late complications was observed.

Introduction: on étudie les effets de la dose de radiothéra-pie et l’emploi d’hormonothérapie associée chez des patients avec cancer de prostate, la survie libre de rechute biochimique, la mortalité cause spécifique et la mortalité globale.

Résultats: en ce qui concerne les patients ayant reçu une dose moyenne de 74 Gy, le contrôle biochimique à 10 ans fut de 78%, 60% et 40% pour les groupes à bas risque, intermédiaire et haut. Chez les patients ayant reçu une dose de 78 Gy, le contrôle biochimique fut de 96%, 81% et 40% pour les mêmes groupes. La différence entre les groupes à bas risque et les intermédiaires fut p= 0,029 et 0,008. L’analyse multi variée a confirmé que l’ escalade de dose a correspondu significativement avec le contrôle biochimique et avec la survie cause spécifique. De même, l’hormonothérapie fut significative pour le contrôle biochimique et la survie cause spécifique. Le taux de complications tardives degrés 2 et 3 à 10 ans (il n’y en a pas eu degrés 4 et 5), ne fut pas très différente parmi quatre groupes à dose distribués entre 64 Gy et 80 Gy. En ce qui concerne les patients traités à doses entre 78 Gy et 80 Gy, les inconvénients tardifs urinaires furent de 4,8% et les rectaux de 5,3%. L’hormonothérapie n’a pas augmenté le taux d’inconvénients tardifs. Chez des patients sans hormonothérapie associée à la radiothérapie, un nadir = 1 ng/ml et sa manifestation 12 mois après le traitement, a été fortement lié au contrôle biochimique.

Conclusions: la radiothérapie de conformation 3D entre 77 Gy et 80 Gy et l’hormonothérapie par induction, améliorent les résultats de contrôle biochimique et la survie cause spécifique dans tous les groupes de risque. Cette amélioration n’est pas accompagnée d’une augmentation du taux de complications tardives.

Introdução: os efeitos da dose de radioterapia e de sua associação com hormonoterapia sobre a sobrevida sem recaída bioquímica, a mortalidade por causa específica e a mortalidade global foram estudados em pacientes com câncer de próstata

Material e método: foram analisados 910 pacientes consecutivos tratados radicalmente com radioterapia conformada tridimensional entre 1993 e 2005.

Resultados: nos pacientes que receberam uma dose média de 74 Gy o controle bioquímico atuarial aos dez anos foi 78%, 60% e 40% para os grupos com risco baixo, médio e alto respectivamente. Nos pacientes com dose média de 78 Gy, o controle bioquímico foi 96%, 81% e 40% para os mesmos grupos, respectivamente. A diferença entre os grupos de riscos baixo e médio foi de p = 0,029 e 0,008, respectivamente. A análise multivariada confirmou que o aumento progressivo da dose teve uma correlação significativa com o controle bioquímico e com a sobrevida por causa específica. A hormonoterapia foi significativa para o controle bioquímico e a sobrevida por causa específica. A taxa atuarial de complicações tardias de segundo e terceiro graus a dez anos (não houve complicações de quarto e quinto graus) não foi significativamente diferente nos quatro grupos com doses entre 64 Gy e 80 Gy. As complicações tardias urinarias foram de 4,8% e as retais de 5,3% nos pacientes tratados com doses entre 78 Gy e 80 Gy. A hormonoterapia não aumentou a taxa de com-plicações tardias. Em pacientes sem hormonoterapia associada à radioterapia, um nadir <1 ng/ml e sua manifestação depois de 12 meses do tratamento estava relacionada significativamente com o controle bioquímico.

Conclusões: a administração de doses de radioterapia conformada tridimensional entre 77 Gy e 80 Gy e o uso de hormonoterapia de indução levaram a uma melhora dos resultados de controle bioquímico e sobrevida por causa específica em todos os grupos de risco. Esta melhora não foi acompanhada por um aumento da taxa de complicações tardias.

Apéndice ]]>