ARTÍCULO ORIGINAL
Arch Pediatr Urug 2008; 79(3)

Ruty Keshishian ¹, Miguel Martell ²

Palabras clave:
    RECIÉN NACIDO DE MUY BAJO PESO
    MORBILIDAD
    DISPLASIA BRONCOPULMONAR
    CORTICOSTEROIDES-uso terapéutico ]]>     SOBREVIDA

Introduction. the survival rate of newborns with gestational age of 28 weeks or less and with a weight lower than 1.000 g has improved,  making necessary a better knowledge about morbidity and mortality. The classification is by weight and gestational age in order to help the obstetric decisions and the information given to parents.
Objective: to describe life expectancy and the most frequent and severe pathologies in these newborns in our country.
Methods: this is an observational descriptive and retrospective study in which 123 newborns weighing less than 1.000 g were evaluated in a 5 year period. Group 1 was conformed by 13 newborns with 29 weeks of gestational age at birth or more, all of them being small for the gestational age (score "z" between -2, 1 and -2, 4). Group 2 was constituted by 110 preterm newborns less than 29 weeks of gestational age, adequate for gestational age when analyzed by weight at birth.
A description of the most frequent complications and the survival of these children is presented. The definition of bronchopulmonary dysplasia (BPD)applied was the persistent requirement of oxygen at 36 weeks of age.
Results. group 1 survival was 100% and the group 2 survival was 63%. In the last group the most frequent complication was BPD which appeared in 77%; 39% was mild and 27% had moderate or severe forms. A significant relationship between the mechanical ventilation period and the development of this pathology was found. Newborns who had less weight and lower gestational age required more time of mechanical ventilation. The first extubation failed in 58% of the patients, however the ventilation parameters required after the first extubation were no different from those of the last 24 h of ventilation. In those newborns which could not be weaned from ventilator, corticoids were administered in 54% of patients decreasing the FiO₂ in 30% and the airway medium pressure in 2 cm H₂O after 48 h. The weaning process was favored in 50% of patients. If corticoid administration was required after a free interval the result was the same. The frequency of complications was compared with updated literature showing severe intraventricular hemorrhage is less than the media, sepsis the same as the media and all the other complications over this point (near 75%).
Conclusion. almost all complications were associated to BPD, and this pathology is in relationship with the prolongation of mechanical ventilation. It is necessary to improve the  respiratory aspects related to ventilation and weaning in order to prevent the clinical deterioration which requires reintubation.

El avance en la neonatología ha sido muy rápido a partir de 1960 donde se incorporan conductas y procedimientos que tuvieron un impacto significativo en la letalidad especialmente en los nacidos con bajo peso, que motivó el uso de diferentes definiciones para este grupo de niños. En esa época se definía como bajo peso a todo recién nacido cuyo peso al nacer fuera menor de 2.500 gramos. En 1963 Usher ⁽¹⁾ propone abandonar el clásico ayuno y comienza con una hidratación parenteral en las primeras horas de vida y corrige la acidosis metabólica con bicarbonato. Esta conducta produjo una reducción de un 20% de la mortalidad de los nacidos con un peso entre 1.000 y 2.500 gramos. En los menores de 1.000 gramos la mortalidad estaba, en ese período, entre 85 y 95% y no tuvo cambios con esta norma. En la década del 70 se producen dos hechos que fueron determinantes en el futuro de la neonatología. Uno fue la introducción de la presión positiva continua en la vía aérea (PPC) para el tratamiento de la dificultad respiratoria por Gregory en 1971 ⁽²⁾ y la incorporación de esta tecnología a la ventilación mecánica en 1973 por Cumarasamy ⁽³⁾.

El otro hecho fue la administración de corticoides para inducir la maduración pulmonar a las madres con amenaza de parto prematuro en 1972 ⁽⁴⁾. El grupo de peso entre 1.000 y 1.500 gramos tuvo los mayores cambios positivos. A este grupo de 1500 gramos o menos se le denominó muy bajo peso al nacer (VLBW: very low birth weight, en la literatura anglosajona). La década del 80 comienza con la administración del surfactante artificial por Fujivara ⁽⁵⁾ la mortalidad baja a más del 50% especialmente en los menores de 1.500 gramos y mas aún en los menores de 1.000 gramos. Aquí surge la terminología de extremo bajo peso al nacer para los menores de 1.000 gramos (ELBW en la literatura anglosajona). En este período se introdujeron dos tecnologías para la evaluación de la función respiratoria: la pO₂ y pCO₂ cutánea ⁽⁶⁾ y luego el oxímetro de pulso ⁽⁷⁾. También en la década del 80 se comienza la administración de esteroides para el destete del respirador cuando este procedimiento era muy difícil realizarlo por los altos requerimientos de FiO₂ ⁽⁸⁾. Este fármaco se usa en la actualidad aunque es discutido por los efectos a largo plazo que puede producir en el niño ⁽⁹⁾.

En 1984 en los países desarrollados la mortalidad entre 500 y 1.000 gramos era de 39% descendiendo a 27% en el 2002. Con la edad gestacional se observaron los mismos efectos aumentando la sobrevida en las edades más bajas ⁽¹⁰⁾. No sólo han mejorado las tecnologías usadas sino que también mejoró el cuidado y el mejor manejo de quienes se encargan de administrarlo, así como la infraestructura de los servicios. La mejoría en la mortalidad ha aumentado el número de niños más inmaduros que sobreviven y las secuelas tempranas como la displasia broncopulmonar (DBP) y las tardías como la parálisis cerebral y retardo mental permanecen incambiadas o han aumentado levemente. También el hecho que aumenta la sobrevida de niños muy pequeños que pueden tener secuelas graves hace que se planteen problemas éticos tratando de establecer un límite de peso y edad gestacional de quienes deben ser tratados ^(11,12). El conocimiento en nuestro medio de la mortalidad y la morbilidad en este grupo de niños de extremo bajo peso (<1.000 gramos) es importante para el manejo obstétrico, para la información a los padres del pronóstico así como mejorar y adecuar los recursos que se tienen o deben incorporarse para el mejor manejo del neonato y la planificación del cuidado luego del alta. El estudio actual pretende describir la sobrevida y la morbilidad, especialmente respiratoria, de este grupo de niños.

Es un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo. Se evaluaron 126 neonatos que pesaron menos de 1.000 gramos al nacer, en dos unidades de cuidado intensivo neonatal de Montevideo (Centro Uruguayo de Perinatología y Unidad Pediátrica del Círculo Católico) por un período de 5 años, comprendido entre enero del año 2002 a diciembre del 2006. La información se obtuvo de la historia clínica. De acuerdo a la edad gestacional se clasificaron en dos grupos. Grupo 1 aquellos que tenían 29 semanas o más y grupo 2 cuando la edad gestacional era de 28 semanas o menos. El grupo 1 estuvo constituido por 13 neonatos, con un promedio de 31 semanas (entre 29 y 33), todos fueron de bajo peso para la edad gestacional (puntaje "z" entre -2,1 y –4,0).Se usó como referencia la curva de Usher ⁽¹³⁾. El grupo 2 fueron 113 neonatos con un promedio de 26 semanas de edad gestacional (rango entre 24 y 28), un peso promedio al nacer de 846 gramos (rango entre 600 y 999). El valor promedio del puntaje z de peso al nacer para el grupo 2 fue de –0.41 (DE=0,74; entre –1,8 y + 1,06 con un 95% de confianza). Cuarenta y cinco por ciento de los neonatos nacieron dentro de la institución y el 55% provenían de otras maternidades. Se usó ventilación asistida intermitente en sus dos variedades, sincronizada y/o asistida controlada. No se usó alta frecuencia. El tiempo de ventilación mecánica se estudió por grupos de peso y edad gestacional. La presión positiva continua nasal (PPCN) se aplicó a través de la introducción de dos tubos intranasales que llegaban hasta la faringe posterior. La extubación se trató de realizar lo más tempranamente posible. Cuando el neonato se estabilizó con una FiO₂ de 0,4 a 0,30 o menos y una PMVA entre 5 y 6 cm de H₂O, de acuerdo al estado del niño se conectó al CPAP nasal y se retiró la sonda endotraqueal. En algunos casos se dejó un breve período de tiempo de presión positiva intratraqueal y se observó la evolución antes de la colocación de la misma por vía nasal. Previo a la extubación se hizo una dosis carga de aminofilina de 5 mg/kg/dosis y se continuó con 1,5 a 3 mg/kg/dosis cada 8 horas como mantenimiento. En el período inmediato post-extubación se observó el estado clínico del neonato especialmente la frecuencia y trabajo respiratorio, aumento de los requerimientos de FiO₂ (para mantener una saturación mínima de 90-92%) y la presencia de apneas. Además se usó la gasometría arterial o capilar como apoyo a la información clínica y a la radiología. Si los parámetros evaluados se agravaban se procedía nuevamente a la intubación. La mayoría de las veces la reintubación se realizó en base a la información clínica. Se consideró exitosa la extubación cuando el niño por una semana no tuvo necesidad de la misma. La administración de corticoides sólo se realizó cuando el destete del respirador era muy difícil o el neonato estaba muy lábil. Las dosis de dexametasona fueron más altas en el período 2002-2004, fue de 0,25 mg/kg/día (repartida en dos dosis cada 12 horas) durante tres días, luego se reduce al 50% cada tercer día hasta alcanzar un máximo de 10 días. A partir del año 2005 la dosis fue más baja. Se administró dexametasona 0,15 mg/kg/día cada 12 horas los primeros tres días; 0,10 mg/kg/día los siguientes tres días; 0,05 mg/kg/día durante dos días y 0,02 los últimos dos días de tratamiento. Para evaluar las complicaciones de la administración de corticoides se realizó un dextrotix cada 12 horas evaluación clínica y hemograma con conteo de glóbulos blancos, plaquetas, PCR y hemocultivo si se tenía sospecha de infección. Para el diagnóstico de broncodisplasia pulmonar (DBP) se usó la nomenclatura propuesta por el NICHD/NHLBI working Summary ⁽¹⁴⁾ para los menores de 32 semanas que considera la dependencia de oxígeno en los primeros 28 días y a las 36 semanas. Establecen tres categorías: 1) DBP leve, aquellos que hayan requerido la administración de oxígeno por lo menos en los primeros 28 días pero a las 36 semanas están respirando aire; 2) DBP moderada, requieren oxígeno en los primeros 28 días y a las 36 semanas requieren la administración de oxígeno a una concentración menor del 30%, y 3) DBP severa, igual que la anterior pero a la semana 36 requieren una FiO₂ ³ al 30%. Esta clasificación tiene un valor pronóstico con la morbilidad en los primeros años de vida, especialmente la forma grave ⁽¹⁵⁾. Para las otras morbilidades se tomaron las siguientes definiciones: 1) sepsis tardía cuando se tuvo un hemocultivo positivo después del tercer día de vida; 2) se consideró enterocolitis necrotizante (NEC) cuando estaba en la etapa IIA o más alta de la clasificación de Bell’s; 3) se diagnosticó hemorragia intraventricular por ecografía transfontanelar. Se describe de acuerdo a la clasificación propuesta por Papile; para la retinopatía se usó la clasificación internacional de retinopatía.

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El número de días de internación para los sobrevivientes del presente estudio fue de 5.445 (grupo 1 más grupo 2) y para los fallecidos en el mismo período de 874 días. Así se obtuvo el porcentaje de tiempo de ocupación de los pacientes que fallecieron que fue del 13,8%.

Grupo 1. De los 13 neonatos de este grupo, sólo dos requirieron ventilación mecánica y surfactante. La duración de la ventilación para éstos fue de un día para uno y de cuatro para el otro. No hubo broncodisplasia pulmonar en este grupo.

Grupo 2. Ventilación y surfactante. El 95,7% (68/71) requirió ventilación mecánica (VM) y se le administró surfactante. La mediana del tiempo de ventilación fue de 21 días, percentil 10 de 1 día y percentil 90 de 61 días.

Ventilación y peso al nacer. El tiempo de ventilación de acuerdo al peso al nacer, sin tener en cuenta la edad gestacional, fue más prolongado en los de menor peso. La regresión muestra un aumento de 8,4 días de ventilación con una variabilidad entre 1 y 16 días, intervalo de confianza (IC) de 95% por cada 100 gramos que desciende por debajo de 1.000 gramos (p<0,02). El comportamiento del grupo de 600 a 699 gramos fue similar al de 700 a 799. Lo mismo ocurrió con el grupo de 800 a 899 y el de 900 a 999 g  (figura 1). La mediana del tiempo de ventilación en el grupo de 800 a 999 gramos fue de 4,5 días mientras que en el grupo de 600 a 799 fue de 40 días. Estas diferencias fueron significativas, logrank test p = 0,023.

Extubación. En los primeros 10 días se extubaron 43 neonatos (63%), en 25 (58% de los extubados) se tuvo éxito. El peso fue mayor (p<0,05) en el grupo que la extubación fue exitosa: 845 g versus 831 g. Después de los 10 días de ventilación el porcentaje de éxito de la primera extubación varió entre el 60 y 80%. Un 4,4% de las extubaciones fueron no programadas y exitosas. La causa de la reintubación más frecuente fueron la apnea y el trabajo respiratorio. En los niños que fueron reintubados, independientemente de la edad, el promedio de la PMVA en las 24 horas previas a la extubación fue de 6,9 ± 1,1 cm agua y la FiO₂ de 0,34 ± 0,10 no fue significativamente diferente (p>0,05) a la que requirieron en las primeras 24 horas de la reintubación: 7,3 ± 1,5 para la PMVA y 0,42 ± 0,13 para la FiO₂. El porcentaje de fracaso para las extubaciones tempranas y tardías fue de 50%. Un solo niño (25 semanas de edad gestacional y 788 gramos al nacer) ventilado durante 67 días presentó estenosis traqueal y fue tratado con intubación endotraqueal durante 37 días sin requerimiento de ventilación asistida ni de oxígeno. Ningún paciente fue traquetomizado.

Broncodisplasia. No presentaron ningún tipo de DBP 22,5% de neonatos (16/ 71), sólo requirieron oxígeno por un tiempo menor de 28 días. En los 55 restantes (77,5%) los requerimientos fueron de 28 días o más. Veintiocho (39,5%) se destetaron del oxígeno antes de las 36 semanas, es el grupo de BDP leve. Los 27 restantes (38%) aún tenían necesidad de oxígeno a las 36 semanas o más (tablas 1 y 2). De estos 27 neonatos, 11 (41%) fueron BDP moderada y 16 (59%) fueron severas. En los menores de 900 gramos la proporción de DBP moderadas o severas fue de 48% (22/46) más elevada que en los mayores de 900 gramos donde fue del 20% (p<0,05) (tabla 1). Los neonatos que presentaron BDP leve, moderada o severa tenían menor edad gestacional (26 ± 1) que aquellos que no tuvieron (27 ± 1 sem), p<0,05 (tabla 3). La semana de edad gestacional corregida que se hizo el destete del oxígeno en las BDP leves fue 34 ± 0,8 semanas y en las moderadas y/o severas fue a las 40 ± semanas. El promedio de peso fue 46 ± 27 gramos más bajo en los que tenían algún tipo de BDP (p<0,05: una cola). El tiempo de ventilación mecánica fue significativamente mayor (promedio 46 días) en los que presentaron BDP moderada o severa que aquellos que presentaron BDP leve (18,9 días) y éstos, a su vez, mayor que los que no tuvieron, que fue de siete días. No se encontró asociación entre el tiempo de administración PPCN y los diferentes grupos de DBP.

 

Con respecto a la evolución de los requerimientos de FiO₂ se encontró una disminución significativa entre los requerimientos entre el primer día y los días 3 y 5 (figura 2). A partir de este momento los requerimientos comienzan a elevarse llegando a un promedio máximo de FiO₂ de 0,55 entre los 15 y 25 días en los neonatos que hicieron DBP. La diferencia no fue significativa en la concentración de FiO₂ requerido en los primeros 28 días en aquellos que hicieron la forma leve con los que tuvieron la forma moderada o grave de DBP: No se encontró diferencia en la distribución de morbilidades como sepsis, ductus arterioso o hemorragia ventricular en los diferentes grupos de DBP. Tampoco se encontró diferencia por sexo. El porcentaje de DBP no fue diferente en los neonatos que requirieron traslado de los nacidos en la maternidad.

Extubación con corticoterapia. Se administraron corticoides en 37 (54%) neonatos. Sólo en un caso la administración se realizó antes de los 10 días (figura 3). En todos los niños se observó una disminución significativa (p<0.0001) de la fracción inspirada de oxígeno. El promedio de las diferencias entre 48 horas antes de recibir el corticoide y 48 después de su administración fue de 0,33 (IC95% 0,20-0,40) (figura 4). También disminuyó significativamente la PMVA en el mismo período. Con la primera serie se pudieron destetar 21 (57%), en la segunda nueve,(24,3%), en la tercera cinco (13,5%) y dos (5,4%) requirieron cuatro series. La probabilidad de realizar el destete después de cada serie oscila entre un 40 y 70%. En los neonatos con DBP moderada o severa recibieron corticoides el 92.5% (25/27) y los que tuvieron una BDP leve 42% (12/28).

Otras morbilidades en el grupo 2. Sepsis. La frecuencia de sepsis fue del 28% (20/71). En todos los casos se asoció a DBP (leve, moderada o grave). Retinopatía. Fue observada en 12 niños (17%), siete fueron moderadas o graves y cinco leves. Hemorragia intraventricular. Se presentó en 26 neonatos (37%); 19 (27%) fueron grado 1 o 2 y siete  (10%) grado 3 o 4. La enterocolitis necrotizante estuvo presente en 9 niños (12,6%). Doce neonatos (17%) presentaron tres morbilidades o más.

Crecimiento (figura 5). En el grupo 2 el promedio de puntaje "z" de peso al nacer fue de –0,43 (DE= 0,72). Al alcanzar el máximo descenso de peso el puntaje "z" fue de –1,86 (DE= 0,76). El descenso de "z" fue de –1,42 (entre –1,29 y –1,55). En el momento de la recuperación del peso al nacimiento el valor de "z" fue de –2,36 (DE=0,68), esto significó un descenso de "z" de –0,5 (entre 0,34 y 0,38) con respecto al valor mínimo, éste fue el valor más alejado de la curva patrón. A las 36 (entre 30 y 42) semanas el puntaje "z" fue de –1,98 (DE 1,0),subió 0,26 (entre 0,59 y 0,07) con respecto al valor en el momento de la recuperación del peso al nacer. El puntaje "z" del peso al nacimiento y máximo descenso de peso, no fue diferente en los neonatos con y sin DBP. El tiempo en recuperar el peso del nacimiento fue significativamente más prolongado, 19 (entre 9 y 39) días en los neonatos con DBP moderada o severa que los que no tuvieron o la DBP era leve que fue de 15 días (entre 9 y 23). También el grupo con DBP moderada o grave recibió alimentación parenteral por un período más prolongado 23±10 versus 12±8 días que en los demás niños.

Excepto en la hemorragia intraventricular y la sepsis, donde el estudio actual se encuentra por debajo de la mitad de las publicaciones en el resto se encuentra por encima. En nuestro estudio la mayoría de las complicaciones estuvieron asociadas a los pacientes broncodisplásicos, especialmente las infecciones. Dada la asociación significativa entre ventilación ]]> ⁽²²⁾ se encontró que los neonatos que evolucionaban a la DBP tenían un promedio de 36 días de ventilación mecánica y 8 los que no hacían la enfermedad. En los menores de 1.000 gramos se producen 6,3 infecciones pulmonares por cada ]]> ⁽²³⁾. La extubación temprana puede ser una alternativa para mejorar los tiempos de ventilación, pero se debe ser muy cuidadoso con la vigilancia del paciente ya que la reintubación es requerida alrededor del 50% de los casos. En estos casos si el niño no se deteriora durante el tiempo que permanece extubado, nuestros hallazgos muestran que no es necesario un aumento franco de los parámetros del respirador cuando se reintuba, lo que indicaría que no se ]]> figura 2 la FiO₂ cae en todos los niños en forma significativa entre el tercer y quinto día, pero luego comienza a elevarse. La causa de este ascenso podría ser explicada por el comienzo del proceso inflamatorio pulmonar como respuesta a la injuria que produce la ventilación y que se traduce por aumento TGF-b1 (factor transformador del crecimiento) y aumento de leucocitos en el exudado traqueal ⁽¹⁴⁾. El TGF-b1 es una citoquina que interviene en la diferenciación celular que actúa a nivel de las células tipo II ]]> ⁽²⁴⁾. En cuanto a la administración de corticoides el uso de la dexametasona como corticoide más usado en el ]]> ⁽⁸⁾. La inflamación produce un daño alveolar y de la vía aérea que contribuye al desarrollo de la DBP y determina la entrada de células inflamatorias al pulmón durante la ventilación posnatal, oxigenoterapia y exposición a antígenos microbianos. La activación de neutrófilos y nigración transepitelial secundaria a la inflamación e independiente de la sepsis clínica ha sido implicada en el síndrome de dificultad respiratoria que precede el desarrollo de la DBP. La migración de neutrófilos al ]]> ⁽²⁵⁾. Luego ocurre la migración transendotelial. La dexametasona disminuye el nivel de moléculas de adhesión impidiendo la migración de neutrófilos al alvéolo, cortando el círculo de la injuria pulmonar progresiva. En cuanto al inicio de la corticoterapia lo ideal es no antes de los 14 días de vida dado que ha sido visto mayor posibilidad de daño neurológico cuanto mas ]]> ⁽¹⁹⁾. El objetivo de elegir una estrategia terapéutica debe ser administrar las mínimas dosis efectivas durante el menor período de tiempo para alcanzar los efectos deseados. En nuestro estudio es alta. Algunos autores ^(19,20) han bajado el porcentaje de niños que reciben corticodes en un 50% con una serie de medidas que comprenden una ventilación "gentil" con volumen corriente bajo, destete temprano, PPC, hipercapnia permisiva y administración de vitamina A (5.000 UI intramuscular, tres veces por semana, 12 dosis en ]]> ₂ mayor de 0,3. Los corticoides en este estudio se realizaron en forma tardía para ser cuidadoso con las complicaciones descritas en el neurodesarrollo. Después del nacimiento todos los neonatos tuvieron una pérdida de peso (promedio de puntaje z = –1,42), que luego se recupera a una velocidad más lenta. Éste descenso del peso se debería en parte a la pérdida de agua extracelular que varía entre un 7 y 10% del peso ^(26,27). Cuando la pérdida de peso sobrepasa este valor se deben buscar otras causas. A las 36 semanas ya comienza un aumento de ]]> ^(21,28) e indica el comienzo del catch-up. A esta edad la mayoría de estos niños mejoran de sus complicaciones y toleran un aporte enteral adecuado de nutrientes. Es en este período que se debe hacer una estricta vigilancia del crecimiento ya que en la mayoría de las unidades estos niños son transferidos o dados de alta y disminuye el cuidado, ]]>