Dres. Rodrigo Fresco*, Liliana Suárez‡

‡ Especialista en Oncología Médica. Asistente de Oncología Médica, Servicio de Oncología Clínica, Facultad de Medicina.

Correspondencia: Dr. Rodrigo Fresco

Cont. Echevarriarza 3535/408, CP 11.300. Montevideo, Uruguay.

E-mail: rfresco@hc.edu.uy

Aceptado luego de modificaciones: 16/3/04.

El manejo eficaz de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQT) representa un desafío en el tratamiento del paciente con cáncer. La tendencia a utilizar regímenes quimioterápicos combinados cada vez más agresivos en ocasiones permite obtener mejores resultados terapéuticos, pero frecuentemente a costo de una mayor toxicidad.

En algunos casos el oncólogo tratante y el personal de enfermería tienden a minimizar el posible impacto de las NVIQT en la calidad de vida del paciente, fundamentalmente en lo que se refiere a las náuseas y los vómitos tardíos, es decir aquellos que aparecen luego de las 24 horas de administrada la quimioterapia. Contrariamente, desde la perspectiva del paciente, los vómitos fueron históricamente considerados el efecto secundario más severo de la quimioterapia(1). Los pacientes que experimentan NVIQT refieren, además, sufrir más anorexia, insomnio y fatiga que aquellos que no los experimentan(2), y en los casos más graves este efecto adverso puede hacer que el paciente no complete una quimioterapia potencialmente curativa. Además, un inadecuado manejo de las NVIQT puede precipitar la aparición de complicaciones potencialmente fatales como deshidratación, desequilibrios hidroelectrolíticos, síndrome de Mallory-Weiss, neumonía aspirativa, entre otras.

Globalmente, 70%-80% de los pacientes que reciben quimioterapia y no reciben antieméticos experimentarán NVIQT(3). Con tratamiento antiemético estos porcentajes disminuyen en forma considerable, pero la incidencia de náuseas continúa siendo significativa. De los pacientes, 50%-75% experimentan náuseas y 25%-55% vómitos luego de la quimioterapia, a pesar de un tratamiento antiemético eficaz(4,5). La alta frecuencia de este efecto adverso y sus posibles consecuencias determinan que su profilaxis y tratamiento sean una parte integral del manejo de los pacientes que reciben quimioterapia. El conocimiento del adecuado control de las mismas no sólo es fundamental para el oncólogo y hematólogo sino también para el internista, médico general, médico de familia, cirujano, etcétera.

Adicionalmente, debe tenerse en cuenta que el hecho de que un paciente que está recibiendo quimioterapia presente náuseas y vómitos no necesariamente implica que tenga NVIQT. Las náuseas y los vómitos pueden estar causados por hipertensión endocraneana, hipercalcemia, oclusión intestinal, etcétera, así como por causas más comunes como gastritis aguda, gastroenteritis, etcétera. Por lo tanto, debe pensarse en causas adicionales a las NVIQT en todo paciente oncológico que presente emesis, particularmente cuando las características de la misma no son las típicas de la emesis posquimioterapia.

Varios factores han contribuido a los avances terapéuticos en el área de las NVIQT, incluyendo el mejor conocimiento de la fisiopatología de la emesis, el reconocimiento del valor del tratamiento antiemético combinado de la necesidad de tratamientos específicos y diferenciales para la emesis aguda y la emesis tardía, y fundamentalmente el desarrollo de nuevos fármacos entre los que se destacan los antagonistas de los receptores de serotonina (antagonistas 5-HT3).

El más efectivo control de los vómitos con estos agentes determinó que estos dejaran de ser considerados por los pacientes el efecto adverso más severo y preocupante. Sin embargo, las náuseas pasaron a ocupar el primer lugar entre más de 70 síntomas físicos y no físicos experimentados por quienes reciben quimioterapia(4). Esto es debido, al menos en parte, a que los antagonistas 5HT3 han mejorado la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos agudos pero su eficacia es menor en el control de las náuseas y los vómitos tardíos.

Se define como las náuseas y los vómitos que ocurren en las primeras 24 horas luego de la administración de la quimioterapia. Con la mayoría de los agentes éstas comienzan 1-2 horas luego del tratamiento; sin embargo, con algunos fármacos es posible la aparición de la emesis aguda a las 9-18 horas luego de recibir la quimioterapia (por ejemplo, carboplatino, ciclofosfamida)(6).

En general comienza dentro de las 24 horas previas a la realización de la quimioterapia. Se ha reportado que luego del tercer o cuarto ciclo, 20%-40% de los pacientes presentan emesis anticipatoria(9).

Varios factores propios del paciente, de la enfermedad y del tratamiento han sido descritos como de riesgo para la aparición de NVIQT. Indudablemente que el principal de ellos es el potencial emetógeno del plan de quimioterapia(10).

Emesis aguda: los factores que se han asociado con un mayor riesgo de emesis aguda incluyen: 1) náuseas y vómitos con ciclos o planes de quimioterapia previamente administrados; 2) pacientes menores de 50 años; 3) sexo femenino; 4) ausencia de historia de ingesta crónica y abundante de alcohol (por ejemplo, 100 g/día durante varios años); 5) antecedentes de emesis gravídica(8,11). El subgrupo de pacientes de mayor riesgo de NVIQT sería el de las mujeres jóvenes.

Emesis tardía: el principal factor de riesgo es el inadecuado control de la emesis aguda. En consecuencia, los factores que predisponen a la emesis aguda pueden considerarse también factores de riesgo de emesis tardía. La ausencia de náuseas y vómitos en las primeras 24 horas es un indicador de una baja probabilidad de emesis tardía. Por su parte, aquellos pacientes que presentan náuseas y vómitos tardíos durante el primer ciclo de quimioterapia, tienen mayor riesgo de presentarlos en los siguientes ciclos(12).

La fisiopatología exacta de las NVIQT no es conocida. Los sistemas involucrados en la respuesta emética a los diferentes estímulos incluyen al sistema nervioso central (SNC), el tracto gastrointestinal y el sistema vestibular. Tradicionalmente, dos áreas del SNC han sido involucradas en la respuesta emética: 1) el centro del vómito, ubicado en la formación reticular lateral del bulbo, y 2) la zona de activación de quimiorreceptores ubicada en el piso del cuarto ventrículo cerca del área postrema. Esta última se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica, y su estimulación por sustancias químicas presentes en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo produce señales que son transmitidas al centro del vómito. Otras fuentes de estimulación del centro del vómito son el sistema vestibular, la faringe, el tracto gastrointestinal y la corteza cerebral. Los centros corticales podrían tener un papel relevante en la fisiopatología de la emesis anticipatoria(13). Estudios recientes han identificado un tercer área del SNC que está involucrada en la respuesta emética. Se trata del núcleo del tracto solitario, el cual se topografía en proximidad del área postrema y podría ser el principal área vinculada con la respuesta emética(14).

Los neurotransmisores involucrados en la fisiopatología de las NVIQT son dopamina, serotonina y sustancia P. Los primeros estudios se enfocaron en el papel del receptor dopaminérgico y llevaron al desarrollo de los antagonistas dopaminérgicos (por ejemplo, metoclopramida, domperidona). El uso de altas dosis de metoclopramida fue durante años el tratamiento estándar de las NVIQT. Sin embargo, en los años 1970 se observó que las altas dosis de este fármaco resultaban en una inhibición del receptor de serotonina más que del de dopamina. Esto llevó al desarrollo de los antagonistas de los receptores de serotonina, los cuales inhiben el receptor 5-HT3(13,15,16).

Los agentes quimioterápicos determinan la liberación de serotonina a partir de las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, la cual estimula los receptores 5-HT3 de las aferencias vagales y esplácnicas cercanas. Este estímulo alcanza entonces el centro del vómito a través de aferentes vagales. El receptor 5-HT3 también ha sido identificado en al área postrema.

Más recientemente, los inhibidores del receptor NK-1 han demostrado resultados prometedores en el tratamiento de las NVIQT(17). Esto sugiere que la sustancia P, el ligando natural del receptor NK-1, también tiene un papel relevante en la respuesta emética.

La fisiopatología de la emesis tardía ha sido mucho menos estudiada y, por lo tanto, es menos comprendida. La serotonina no tendría un papel relevante en la fisiopatología de la emesis tardía, lo cual es apoyado por el hecho de que los antagonistas 5-HT3 son poco efectivos para su manejo. Factores inflamatorios intestinales podrían estar involucrados en su fisiopatología. Se ha visto, además, que los antagonistas del receptor NK-1 son efectivos para el control de la emesis tardía, por lo que la sustancia P también podría estar implicada en su patogenia(17).

Respecto a la emesis anticipatoria, se piensa que se trata de una respuesta condicionada vinculada con factores visuales, gustativos, olfatorios o ambientales, asociados con una quimioterapia administrada previamente.

La posibilidad de predecir adecuadamente el riesgo individual de presentar NVIQT permite adecuar el tratamiento para cada caso particular. Como mencionamos, el principal factor relacionado con el riesgo de emesis es la emetogenicidad propia del agente quimioterápico, a lo que se agrega la dosis empleada y el esquema de administración. Es así que la administración intravenosa en bolo suele asociarse con una mayor frecuencia de náuseas y vómitos que las infusiones prolongadas o los agentes quimioterápicos orales.

En el pasado se han desarrollado varios sistemas de clasificación de los agentes quimioterápicos según su potencial emetogénico, la mayoría de ellos con limitaciones importantes(18,19).

Hesketh desarrolló el sistema de clasificación más aceptado actualmente(10). Esta clasificación considera los efectos de la dosis, su ruta de administración, así como la emetogenicidad intrínseca de cada agente. Este sistema asigna cada uno de los agentes quimioterápicos a uno de cinco niveles de emetogenicidad. Cada nivel define el riesgo de emesis aguda en ausencia de una profilaxis antiemética efectiva (tabla 1).

Uno de los mayores aportes de la clasificación de Hesketh respecto a las anteriores es la posibilidad de predecir la emetogenicidad de los planes de poliquimioterapia. Frente a las combinaciones de fármacos se sugiere seguir los siguientes pasos: 1) identificar el fármaco con mayor nivel de emetogenicidad; 2) determinar la contribución de los otros agentes del plan según el siguiente esquema: a) los agentes del nivel 1 no contribuyen a la emetogenicidad del plan, b) el uso de uno o más agentes del nivel 2 incrementa la emetogenicidad del plan en un nivel, c) la adición de agentes de los niveles 3-4 incrementa la emetogenicidad del plan en un nivel por cada agente (tabla 2). A modo de ejemplo, la emetogenicidad del plan AC (ciclofosfamida 600 mg/m2 más adriamicina 60 mg/m2) es: 3 por la ciclofosfamida más 1 por el agregado de la adriamicina (es decir un fármaco del nivel 3), lo cual suma un punto adicional a la emetogenicidad del plan, la cual es entonces de 4. Por lo tanto, en ausencia de tratamiento antiemético se estima que 60%-90% de los pacientes que reciben este plan presentarán NVIQT (tabla 3).

En vista a simplificar las recomendaciones, los agentes y planes de la categoría 5 se clasifican como de alto riesgo de emesis, los de las categorías 4 y 3 como de moderado riesgo emético, y los de las categorías 2 y 1 como de bajo riesgo(10,12).

El objetivo ideal de cualquier tratamiento antiemético es prevenir en forma completa la aparición de náuseas y vómitos. Varios estudios han demostrado que sólo el control absoluto de las NVIQT se correlaciona con la completa satisfacción de los pacientes respecto al control emético(20). Lamentablemente, a pesar de los avances observados en los últimos 20 años, este objetivo es difícil de alcanzar y como se mencionó, las náuseas continúan siendo un efecto adverso frecuente y preocupante en los pacientes que reciben quimioterapia(4).

Durante muchos años, los principales agentes farmacológicos para la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos han sido los antagonistas dopaminérgicos, antihistamínicos, corticoesteroides, canabinoides y las benzodiacepinas. Si bien estos agentes ofrecen cierto grado de eficacia, también pueden causar efectos secundarios considerables. Desde la aparición de los antagonistas de los receptores de serotonina se dispone de una nueva clase de agentes con una mayor eficacia y menor frecuencia y severidad de efectos adversos.

A dosis equivalentes, los cuatro antagonistas 5-HT3 existentes (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón, tropisetrón) son igualmente efectivos en la prevención de la emesis inducida por quimioterapia moderada o altamente emetizante, y la decisión de cuál utilizar debe basarse en su disponibilidad, conveniencia, costo y perfil de efectos adversos (el tropisetrón no está disponible en nuestro medio)(27-31). La tabla 4 muestra las dosis recomendadas de cada agente para la profilaxis de la emesis aguda. El uso de dosis menores a las recomendadas puede derivar en un inadecuado control de las NVIQT(8).

Varios ensayos randomizados han demostrado la equivalencia terapéutica entre las dosis únicas prequimioterapia de ondansetrón, dolasetrón y granisetrón y los esquemas multidosis a lo largo de las primeras 24 horas luego de la quimioterapia(5.32). Esto se asocia a una mayor conveniencia para el paciente y personal de salud, menor probabilidad de efectos adversos, y una mejor relación costo-beneficio. Además, a dosis biológicamente equivalentes, los preparados orales son igualmente eficaces que los intravenosos y se asocian a un menor costo y una más fácil administración(33,34).

Adicionalmente, se ha demostrado que la combinación de antieméticos es más efectiva que la administración de agentes únicos. Esto es particularmente cierto para los planes con alto y moderado riesgo emético, donde la combinación de un antagonista 5-HT3 y un corticosteroide (usualmente dexametasona 20 mg intravenosa en dosis única prequimioterapia ([tabla 3]) logra un mejor control de la emesis aguda que cada agente por separado(23,35,36). Además, se ha demostrado que la combinación de un antagonista 5-HT3 y un corticosteroide es más eficaz que la de un corticosteroide con un antagonista dopaminérgico del tipo de la metoclopramida(36). Un estudio randomizado demostró una mayor eficacia y similar toxicidad con la dexametasona a dosis de 20 mg en comparación con dosis menores(37).

Otro grupo de agentes que se ha evaluado para la profilaxis y el tratamiento de las NVIQT son las benzodiacepinas. Estos fármacos tienen una actividad antiemética limitada y no deben ser empleados como agentes únicos. Debido a su acción ansiolítica pueden ser útiles en determinadas circunstancias particulares cuando son empleados en combinación con otros agentes más activos.

La tabla 5 resume las recomendaciones para la profilaxis de la emesis aguda inducida por quimioterapia según el riesgo de emetogenicidad del plan administrado.

Como mencionamos, la serotonina no jugaría un papel relevante en la patogenia de la emesis tardía. Por lo tanto, los antagonistas 5-HT3 no son tan efectivos para el control de este efecto adverso en comparación con su eficacia en el control de la emesis aguda.

Los corticoesteroides durante 3-4 días posquimioterapia parecen ser los agentes más activos para la prevención de la emesis tardía(31,38). Al igual que lo observado en la emesis aguda, la combinación de agentes antieméticos parece ser más efectiva que el uso de agentes únicos. La combinación de un antagonista 5-HT3 y corticoesteroide sería igualmente o menos efectiva que la de metoclopramida y dexametasona(39,40), por lo que por razones de costo esta última es de preferencia en la profilaxis y el tratamiento de la emesis tardía. Los antagonistas 5-HT3 estarían indicados como tratamiento de segunda línea cuando no se alcanza un buen control con la anterior combinación.

La tabla 5 resume las recomendaciones para la profilaxis de la emesis tardía inducida por quimioterapia según el riesgo de emetogenicidad del plan administrado.

La mejor forma de prevenir la emesis anticipatoria es lograr un adecuado control de la emesis aguda y tardía. En caso de presentarse este efecto adverso, la terapia conductual puede ser efectiva(41).

Es posible la aparición de NVIQT a pesar de una profilaxis y un tratamiento óptimos con las medidas anteriormente mencionadas. Este subgrupo de pacientes presenta un riesgo elevado de emesis anticipatoria, y si se han empleado los agentes más efectivos a dosis adecuadas es poco probable el control de las NVIQT en los siguientes ciclos de quimioterapia.

El manejo de estos pacientes representa un desafío particular. Descartadas otras causas que expliquen la presencia de náuseas y vómitos, en primer lugar debe revisarse si se empleó una estrategia antiemética apropiada en función del riesgo emetogénico del plan quimioterápico administrado. Si el paciente recibió una quimioterapia con bajo riesgo emetogénico debe emplearse un tratamiento antiemético similar a los recomendados para los pacientes de mayor riesgo. En quienes recibieron los fármacos por vía oral puede intentarse su administración por vía intravenosa, si bien no existe demostración que esto mejore los resultados. Dado que todos los antagonistas 5-HT3 tienen un mecanismo de acción similar es poco probable que la sustitución de un agente por otro de este grupo mejore significativamente el control de las NVIQT en ciclos posteriores.

En algunos casos particulares pueden realizarse modificaciones en el plan quimioterápico en vista a disminuir la severidad de las NVIQT. Entre estas estrategias se incluyen la sustitución de algún fármaco por otro igualmente efectivo pero menos emetogénico (por ejemplo, en algunos tumores sustituir cisplatino por carboplatino), y el alargamiento del tiempo de infusión de la quimioterapia. En el contexto adyuvante deben minimizarse las posibilidades de recaída por lo que se debe ser prudente con estas modificaciones para que no impacten negativamente en la eficacia de la quimioterapia. Contrariamente, en el contexto paliativo el énfasis debe ser puesto en la calidad de vida del paciente.

El manejo de las NVIQT es un componente fundamental del tratamiento del paciente con cáncer y debe basarse fundamentalmente en la prevención más que en el tratamiento. El control efectivo de este efecto adverso permite una mejor calidad de vida del paciente, evita complicaciones potencialmente graves y facilita la adhesión al tratamiento quimioterápico.

La probabilidad de presentar NVIQT depende primariamente de la emetogenicidad intrínseca del plan de quimioterapia, por lo que la determinación precisa de la misma es fundamental para el manejo individual de cada paciente.