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Introducción
La anemia constituye un factor pronóstico, predictor de mala evolución, complicaciones y muerte en diferentes enfermedades de curso crónico, entre las cuales se destacan la insuficiencia cardíaca (1 y la enfermedad renal crónica 2.
La cirrosis representa el estadio final común de diferentes enfermedades hepáticas crónicas. La evolución de esta se caracteriza por una fase asintomática de duración variable en la cual los pacientes pueden presentar elementos subclínicos de hipertensión portal y disfunción hepatocítica. A medida que la enfermedad progresa con el desarrollo de mayor hipertensión portal y deterioro de la función hepática aparecen complicaciones tales como ictericia, ascitis, hemorragia variceal y encefalopatía hepática. El desarrollo de cualquiera de estas complicaciones marca una transición de estadio con notable impacto pronóstico. Posteriormente, la progresión de la enfermedad toma un curso acelerado, con riesgo de desarrollar complicaciones tales como sangrado digestivo recurrente, ascitis refractaria, hiponatremia dilucional, síndrome hepatorrenal, síndrome hepato-pulmonar, hipertensión porto-pulmonar, peritonitis bacteriana espontánea, infecciones intercurrentes, injuria renal, y muerte o necesidad de trasplante.
Con el objetivo de evaluar la sobrevida de los pacientes cirróticos se pueden utilizar la clásica estadificación pronóstica de Child-Pugh (3,4, el score de MELD 5,6,7,8, así como la evaluación sobre la historia natural de la cirrosis de D’Amico y cols. 9.
Según Child-Pugh los pacientes se clasifican en 3 grupos A, B, y C. La sobrevida de los pacientes en estadío A (5-6) es de 100% al año y 85% a 2 años, en estadío B (7-9) de 81% y 57%, y en estadío C (10-15) de 45% y 35% respectivamente. El puntaje de MELD (Model of End-stage Liver Disease) es considerado la mejor herramienta para estimar el pronóstico a corto plazo de pacientes con cirrosis. La puntuación de MELD se correlacionó con la mortalidad observada a 3 meses. Teniendo en cuenta su impacto, posteriormente fue modificado por la UNOS (United Network for Organ Sharing) para ser introducido oficialmente en el año 2002 como el método oficial de priorización de pacientes en lista de espera para trasplante hepático con donante cadavérico. Con el paso de los años se crearon nuevas versiones del score de MELD para ajustar aún más su aptitud para poder predecir la mortalidad en pacientes con cirrosis hepática y así reducir el tiempo de espera en lista de trasplante. El MELD-Na fue una de las versiones mejoradas, adicionando la variable sodio sérico (mEq/L) a las ya utilizadas. La última actualización fue descrita en 2021, conocida como MELD 3.0 10, en la cual se evalúan las variables previamente descritas, con la incorporación del valor de la albúmina plasmática (g/dL) y el sexo de los pacientes. Por último, contamos con la clasificación de D’Amico y cols. que divide a la cirrosis en 6 estadios, dichos estadios tienen relación con la cirrosis compensada o descompensada. (9
Teniendo en cuenta que la anemia ha sido considerada como factor de impacto en la evolución de diferentes enfermedades crónicas, y que la misma no ha sido incluida en los scores pronósticos de la cirrosis, es objetivo del presente estudio evaluar si la anemia constituye un factor predictor de mala evolución, complicaciones o muerte en el paciente cirrótico. Este hecho permitiría identificar dentro de un mismo estadio a una población en riesgo de desarrollar complicaciones en la cual sea necesario optimizar la estrategia terapéutica y de seguimiento evolutivo.
Metodología
a) Tipo de estudio
Estudio analítico, observacional, retrospectivo y longitudinal de pacientes con cirrosis hepática en lista de espera para trasplante hepático, utilizando la base de datos del Programa Nacional de Trasplante Hepático.
b) Criterios inclusión/exclusión
Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de cirrosis hepática que ingresaron a lista de espera para trasplante entre el 01/01/2017 y el 31/12/2019. Se excluyeron pacientes que presentaban diagnóstico de Hepatocarcinoma (HCC) u otras neoplasias previo al ingreso a lista de trasplante o durante el seguimiento, así como trasplante hepático previo.
c) Procedimiento
Se realizó la revisión de las historias clínicas de los pacientes incluidos en el estudio (tarea a cargo de personal médico), para obtener datos que permitieran caracterizar dicha cohorte, evaluar la severidad de su enfermedad hepática mediante diferentes scores (MELD 3.0, Child-Pugh y D’Amico), la presencia o ausencia de anemia, la severidad de esta (leve, moderada o severa), así como complicaciones vinculadas a la hipertensión portal y disfunción hepatocítica, y eventos como la muerte o el trasplante hepático, para su posterior análisis. La información recabada fue ingresada a una plantilla prediseñada en formato Excel. Se realizó el seguimiento de los pacientes durante los 12 meses posteriores al ingreso a lista de espera para trasplante hepático, registrándose las descompensaciones, complicaciones, muerte o trasplante.
d) Definición de variables
Cirrosis: aquellos pacientes portadores de enfermedades hepáticas crónicas que presenten: a) elementos de hipertensión portal (várices esofágicas, esófago-gástricas, gástricas aisladas, gastropatía de la hipertensión portal, circulación colateral porto-sistémica, esplenomegalia) en ausencia de causas pre y/o post-hepáticas de esta,
b) ó estudios imagenológicos compatibles con cirrosis (ecografía, TC o RM),
c) ó diagnóstico anátomo-patológico de fibrosis 6/6 en muestra de biopsia hepática. 11,12
Anemia: definida según los criterios estipulados por la OMS como una hemoglobina menor de 13 gr/dl en el hombre y de 12 gr/dl en la mujer. Se considera anemia leve aquella con cifras de hemoglobina mayores a 10 gr/dl, moderada entre 10 gr/dl y 7 gr/dl y severa con valores de hemoglobina menores de 7 gr/dl. 13
Hiperesplenismo: presencia de esplenomegalia acompañada de plaquetopenia menor a 150.000/mm3 y/o leucopenia menor a 5.000/mm3, considerándose hiperesplenismo severo aquel con recuentos de plaquetas menores a 75.000/mm3 y/o leucopenia menor a 2.000/mm3. 14
Descompensaciones o complicaciones: aquellas manifestaciones clínicas vinculadas a la hipertensión portal y a la disfunción hepatocítica, incluyendo ictericia, ascitis, hemorragia variceal, encefalopatía hepática, hiponatremia dilucional, síndrome hepatorrenal, síndrome hepato-pulmonar, hipertensión porto-pulmonar, peritonitis bacteriana espontánea, infecciones intercurrentes, injuria renal, así como los eventos de muerte o necesidad de trasplante hepático.
Síndrome hepatorrenal: definido como un aumento de la creatinina sérica mayor a 1.5 mg% o un clearence de creatinina menor a 40 ml/min en orina de 24 hs en ausencia de shock, sepsis, hipovolemia y/o tratamiento con drogas nefrotóxicas, así como ausencia de mejoría de la función renal con el retiro de diuréticos y expansión plasmática con albúmina. Se excluyen además de los pacientes con proteinuria menor a 500 mg/día y aquellos con lesión parenquimatosa renal o uropatía obstructiva por ecografía. (15,16,17
Infecciones: se documentará la presencia de neumonías criterios clínicos, de laboratorio y radiológicos. La peritonitis bacteriana espontánea se definió como la presencia de ≥ 250 polimorfonucleares en el líquido ascítico independientemente del cultivo. (14,15,18 La infección del tracto urinario se definió según criterios clínicos, análisis de la orina y urocultivo. La infección de piel y partes blandas se estableció de acuerdo con criterios clínicos. La bacteriemia primaria espontánea se definió como la presencia de hemocultivos en número de ≥ 2 a un mismo microorganismo germen en ausencia de foco infeccioso diagnosticado por los criterios mencionados previamente. Se definió sepsis como la presencia disfunción orgánica múltiple por SOFA mayor o igual a 2 vinculado a un foco infeccioso. (19,20,21
Score de D’Amico y cols.: clasifica a la cirrosis en compensada y descompensada. La cirrosis compensada se subdivide: Estadio 1 (sin várices esofágicas) y estadio 2 (con várices esofágicas). Mientras que la cirrosis descompensada comprende: Estadio 3 (1a descompensación a forma de hemorragia digestiva por hipertensión portal), estadio 4 (1a descompensación diferente a la hemorragia digestiva por hipertensión portal), estadio 5 (desarrollo de una nueva descompensación tras cualquier primer episodio), y estadio 6 (cirrosis descompensada en estadio avanzado o terminal). (9
e) Análisis estadístico
La descripción de variables cualitativas se presenta en frecuencias absolutas (n), las cuantitativas continuas con media y desvío estándar (DS) o mediana y rango intercuartílico (RIQ) previo estudio de normalidad con test de Shapiro-Wilkins. El estudio de asociación para variables cualitativas se realizó con test Chi cuadrado o exacto de Fisher en los casos de valores esperados menores a 5. La diferencia entre grupos para variables continuas normales con test t de Student para muestras independientes, y con test de Mann-Whitney para las no normales. El análisis multivariado se realizó con regresión logística tomando las variables que resultaron significativas para un p > 0.25 en el univariado, realizándose un análisis step by step. En los restantes casos se trabajó con un nivel de significancia de alfa = 0.05. El software estadístico utilizado correspondió a STATA v.18.0.0.
f) Consideraciones éticas
Este estudio fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Central de las Fuerzas Armadas. El trabajo se realizó bajo las normas de ética médica vigentes para la investigación en humanos, tanto nacionales (Decreto 379/008) como internacionales (Declaración de Helsinki).
Resultados
Entre el 01/01/2017 y el 31/12/2019 ingresaron 98 pacientes a la lista de espera para trasplante hepático. 47 fueron incluidos en la cohorte del presente estudio. 26 (55%) fueron de sexo masculino, y la media de edad fue de 50.6 ± 10.9 años.
Las causas más frecuentes de cirrosis fueron la enfermedad hepática por consumo de alcohol 29.7% (n: 14) y la hepatitis autoinmune 17% (n: 8).
Para la valoración de la severidad de la cirrosis se utilizaron 3 scores: MELD 3.0, Child-Pugh y score de D’Amico. Respecto al MELD 3.0, el mismo tuvo una mediana de 19 (RIQ 14-23). En cuanto al score Child-Pugh: 1 paciente se encontraba en el estadio A (2%), 22 en el estadio B (47%), y 24 en el estadio C (51%). Por último, según el score de D’Amico, 2 pacientes se encontraban en el estadio 3 (4%), 28 pacientes en el estadio 4 (60%), 13 en el estadio 5 (28%) y 4 en el estadio 6 (8%).
Del total de la población del estudio el 76.5% (n: 36) presentaba anemia al ingreso a lista. La media de Hemoglobina (Hb) para estos pacientes fue de 10.1 ± 1.9 g/dl, mientras que en aquellos pacientes sin anemia la media de Hb fue de 13.9 ± 1.4 g/dl.
Evaluando la severidad de la anemia en el 61% (n: 22) fue leve, el 31% (n: 11) moderada, y en el 8% (n: 3) severa.
En lo que respecta a la relación entre la presencia y ausencia de anemia con el score MELD 3.0 se observó que los pacientes con anemia contaban con una mediana de MELD 3.0 de 20 puntos (RIQ 15-24) y los pacientes sin anemia de 19 puntos (RIQ 13-23). Respecto al score de Child-Pugh se objetivó una clara diferencia entre los pacientes con y sin anemia. No hubo pacientes con anemia en estadio A. En el estadio B se observaron 15 pacientes con anemia (68%) frente a 7 pacientes sin anemia (32%), mientras que en el estadio C, 21 pacientes presentaron anemia (88%) y solo 3 tenían valores normales de Hb (12%). Gráfica 1 y tabla 1.
Tabla 1: Características de los pacientes al ingreso según mortalidad. Abreviaturas - F: femenino, M: masculino, TP: tiempo protrombina, BT: bilirrubina total, BD: bilirrubina directa, VCM: volumen corpuscular medio, HCM: hemoglobina corpuscular media, CHCM: concentración hemoglobina corpuscular media, PLT: plaquetas
En lo que refiere al score de D’Amico los pacientes con anemia tuvieron la siguiente distribución, 2 en estadío 3, 19 en estadio 4, 11 en estadio 5 y 4 en estadio 6; en cuanto a los pacientes sin anemia 9 se encontraban en estadio 4 y 2 en estadio 5. Gráfica 2.
Analizando a los pacientes que presentaron descompensaciones previas al ingreso a lista (n: 45) se evidencia que el 77.7% (n: 35) presentaban anemia. Gráfica 3.
Durante los 12 meses de estudio se descompensaron 32 pacientes, correspondiendo al 68% del total. De estos pacientes el 81.3% (n: 26) tenían anemia. Gráfica 4.
Durante el seguimiento fallecieron 5 pacientes, 29 fueron trasplantados, 2 fueron bajados de lista (uno por mejoría y otro por peoría) y 11 se mantuvieron en lista hasta el final del estudio. En cuanto a la relación entre la presencia de anemia y muerte, el 100% (n: 5) de los fallecidos presentaban anemia con una media de Hb de 9.3 g/dl (DE 2), en comparación con los pacientes vivos que tenían una media de Hb de 11.2 g/dl (DE 2.4), Gráfica 5 y Tabla 2, no se logró establecer una asociación entre las variables mencionadas. (p: 0.096) (Grafico 5).
Discusión
En el presente estudio la prevalencia de anemia al ingreso a lista de espera para trasplante hepático fue elevada (76%). La media de valores de Hb en los pacientes que presentaban anemia fue de 10.1 g/dl, similares a los valores reportados en el estudio realizado por Mathurin et al. 22
En cuanto a la relación entre la presencia o ausencia de anemia y la severidad de la enfermedad hepática, se observó que aquellos pacientes con anemia presentaban proporcionalmente una enfermedad hepática de mayor severidad respecto a aquellos sin anemia, sin llegar a la significancia estadística (gráficas 1 y 2).
El 77% de los pacientes con anemia presentaron descompensaciones previas al ingreso a lista. Durante el seguimiento de la cohorte del estudio el 68% de los pacientes presentaron complicaciones relacionadas con su enfermedad hepática, de los cuales el 81% asociaba anemia. En un estudio publicado en el 2023 por Pompili et al 23 en el cual se evaluó si los niveles de Hb de los pacientes cirróticos se relacionan con los reingresos por descompensaciones, describieron que el nivel de Hb es un factor predictor de riesgo de reingreso hospitalario en los primeros 30 días posteriores al alta. Incluso lograron comprobar que con niveles de Hb iguales o menores a 8.7 g/dL los pacientes tenían el doble de riesgo de ser reingresados. En el presente estudio, si bien la asociación entre las descompensaciones y la anemia no tuvo significancia estadística, se puede apreciar una clara tendencia, que coincide con lo reportado en la literatura existente.
En la cohorte analizada se observó que el 100% de los fallecidos presentaban anemia, con una media de Hb de 9.3 g/dl, a diferencia de los no fallecidos que presentaban una media de Hb de 11.2 g/dl. En el estudio realizado por Mathurin et al. 22 fue reportada una mortalidad hospitalaria en los pacientes con anemia del 19.6% en comparación con la mortalidad de los casos control que fue del 5%. Asimismo, Rena et al. encontraron una asociación entre la anemia severa y el aumento de la mortalidad a los 90 días y luego de 1 año de seguimiento. 24 En el presente estudio la relación entre la mortalidad y la presencia o ausencia de anemia no fue estadísticamente significativa, pudiendo ser esto atribuible al pequeño tamaño muestral.
Conclusiones
En base a los resultados obtenidos no se pudo establecer una asociación estadísticamente significativa que permita definir a la anemia como un factor predictor de mala evolución, complicaciones o muerte en pacientes con cirrosis. No obstante, estos resultados podrían estar condicionados por el tamaño reducido de la muestra (n: 47), es posible que dicha asociación no se detectara, aunque existiera, debido a un error de tipo II (beta). Sin embargo, sí se pudo observar que los pacientes con anemia presentaron en mayor proporción una enfermedad hepática más avanzada, se descompensaron más frecuentemente y fueron los únicos en los cuales se objetivó el evento muerte. Las principales limitaciones de este estudio, inherentes a su diseño retrospectivo, derivan del uso de información obtenida de historias clínicas, lo que puede conllevar datos incompletos, variabilidad en la calidad del registro y ausencia de estandarización en la recolección de las variables analizadas. Por su parte, el desarrollo de estudios prospectivos que tengan en cuenta otras variables confundentes que podrían influir en la anemia de estos pacientes, lograrían ofrecer una visión más exacta del rol de esta como factor predictor de mala evolución, complicaciones y muerte en pacientes portadores de cirrosis avanzada.
