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Introducción
El síndrome de Budd-Chiari (SBC) es una entidad clínica poco frecuente, infradiagnosticada y que debe ser considerada en pacientes con hipertensión portal. Fue descrita por primera vez por Budd (1845) y más tarde por Chiari (1899), definiéndose como la obstrucción del flujo de salida venosa hepático, que puede localizarse desde las vénulas hepáticas de pequeño tamaño hasta la entrada de la vena cava inferior (VCI) en la aurícula derecha 1.
Corresponde a un grupo de entidades de escasa frecuencia, cuyo denominador común es la obstrucción parcial o completa al flujo venoso hepático de salida. Por definición, se excluyen la obstrucción del flujo hepático relacionada con patologías cardíacas, pericárdicas o por obstrucción sinusoidal 1.
Es una enfermedad rara, la incidencia anual varía según las diferentes áreas geográficas, no llegando a superar 1 caso/1.000.000 personas/año a nivel mundial 2. En nuestra región no se encuentran datos de prevalencia de esta enfermedad, ya que las publicaciones se limitan a estudios de cohortes o serie de casos.
La forma de presentación clínica es variable y depende de la extensión y rapidez de instalación de la obstrucción, pudiendo presentarse de forma aguda, subaguda, o crónica 3. Como resultado de la obstrucción del “out-flow”, aparece congestión hepática, seguida de aumento de la presión de la vena porta y, finalmente, signos de fibrosis e insuficiencia hepática. La tendencia natural de la enfermedad consiste en presentar varios episodios de trombosis separados en el tiempo, cuyo daño sobre el parénquima se va incrementando de forma progresiva.
Desde el punto de vista etiológico el SBC lo podemos clasificar como primario, cuando la obstrucción al flujo hepático se debe a una lesión intraluminal (por ejemplo, trombosis), o secundario, cuando la causa de la obstrucción vascular es una compresión extrínseca debida a tumores, abscesos o quistes 1. En el 80% de los pacientes con SBC primario puede identificarse un trastorno subyacente, mientras que el 20% restante son catalogados como idiopáticos 4. Dentro de los SBC primarios, entre un 25% y hasta 40% de los pacientes presenta más de un factor de riesgo protrombótico asociado 3). Este aspecto etiológico debe tenerse en cuenta para el abordaje diagnóstico y terapéutico. Tabla 1.
En nuestro medio desconocemos la prevalencia de la asociación entre estados protrombóticos y SBC, dado el escaso número de pacientes con dicha patología, por lo que consideramos importante su estudio y comparación con registros internacionales.
El objetivo del presente trabajo fue analizar y describir los estados protrombóticos como etiología de SBC en la cohorte de pacientes asistidos en el Programa Nacional de Trasplante Hepático de nuestro país (PNTH-Uy). Realizar una revisión de la literatura actual disponible respecto a esta temática.
Metodología
Se analizaron las etiologías de los pacientes portadores de SBC, de forma retrospectiva y descriptiva, en el periodo 01/01/2014 - 31/12/2019. En todos los casos se recabaron datos vinculados a la etiología de este. Se realizaron pruebas de determinación de proteína C y S, Factor V Leiden, mutación de la protrombina G20210A, antitrombina III, Síndrome Antifosfolipídico (SAF), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), mutación del gen de la Metilen-Tetra-Hidro Folato Reductasa (MTHFR), y determinación de la mutación V617F del gen Janus quinasa 2 (JAK2). También se evaluaron el uso de terapia hormonal, el embarazo y el puerperio. Se recabaron datos demográficos, respecto a tratamientos implementados y la evolución clínica. Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed, utilizando como estrategia de búsqueda la intersección de los términos “Síndrome de Budd Chiari” y “Trombofilias”, abarcando publicaciones en Inglés y Español, entre los años 2012 y 2022, seleccionando 62 artículos. Además, se realizó la búsqueda de publicaciones nacionales referidas al tema.
Resultados
Se incluyeron 7 pacientes, de los cuales 6 (85%) fueron mujeres. La mediana de edad fue de 31 años. 6 de los pacientes se presentaron clínicamente como cirrosis y 1 como Falla Hepática Aguda. Las características clínicas y demográficas de los pacientes incluidos se detallan en la Tabla 2.
Al momento del diagnóstico, todos presentaban complicaciones vinculadas a Hipertensión Portal (HTP).
El SBC fue primario debido a trombosis de las venas suprahepáticas en todos los casos. En 2 pacientes se extendió hasta la VCI. Solo 1 de los casos presentó un factor local predisponente (catéter venoso central). En 6 pacientes se hizo diagnóstico de un estado protrombótico de base: 1 paciente con trombofilia congénita (mutación de protrombina II G20210A), 2 con SAF, 2 con neoplasias mieloproliferativas (Policitemia Vera), y 1 con enfermedad de Behçet. En el único caso con un factor local predisponente (catéter central) se constató además la coexistencia con SAF. Solo en 1 de los pacientes no se logró el diagnóstico etiológico definitivo.
Respecto al manejo terapéutico, inicialmente se abordó el tratamiento de las complicaciones vinculadas a la HTP, y una vez descartadas o tratadas las várices esofágicas se inició tratamiento anticoagulante. En todos los pacientes se optó inicialmente por heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Aquellos con función de síntesis hepática conservada, posteriormente se trataron con antagonistas de la vitamina K (AVK). No se constataron en nuestro estudio complicaciones vinculadas a la anticoagulación.
En los 2 pacientes portadores de neoplasia mieloproliferativa se realizó tratamiento citorreductor con hidroxiurea.
En 2 de 7 pacientes, luego de iniciada la anticoagulación, no fueron necesarias medidas terapéuticas adicionales. En los pacientes que no presentaron mejoría clínica con el tratamiento anticoagulante, o cuyas manifestaciones iniciales suponían escasa respuesta al tratamiento y evidencia de una enfermedad hepática avanzada, se progresó en el algoritmo terapéutico, con tratamientos invasivos. Por las características y topografía de la/s obstrucción/es a nivel de las venas suprahepáticas (VSH), en ningún caso se realizó tratamiento fibrinolítico ni angioplastia. Se procedió a la colocación de una Derivación Portosistémica Intrahepática Transyugular (TIPS) en un paciente. En cuatro pacientes se realizó el trasplante hepático.
La supervivencia global de los pacientes fue del 100% a la fecha de culminado el estudio con una mediana de seguimiento de 24 meses (RIQ: 38 meses). Todos los pacientes continuaron bajo tratamiento anticoagulante con AVK.
Discusión
Teniendo en cuenta la escasa prevalencia del SBC, esta serie de casos concentra un número significativo de pacientes para nuestra población. A modo de ejemplo, un estudio regional publicado en 2012 incluyó 9 pacientes con SBC asistidos en un Centro de Referencia como el Hospital Italiano de Buenos Aires (República Argentina) 5. El claro predominio de esta entidad en el sexo femenino, y la mediana de edad encontrada (31 años), es similar a lo reportado en las series internacionales 6. Respecto a la forma de presentación, con predominio de formas crónicas sobre las agudas, coincide también con lo publicado internacionalmente 6.
El hallazgo de una causa subyacente en 6 de los 7 pacientes analizados se correlaciona con los reportes actuales en donde se observa una disminución de los casos de etiología incierta.
En series históricas la etiología del síndrome de Budd-Chiari se catalogaba como idiopática entre un 30 y un 50% de los casos. En la última década, gracias a los avances en el diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas clínicamente silentes, y a la detección de nuevos estados protrombóticos, el porcentaje de casos catalogados como idiopáticos a disminuido a menos del 10% 7.
De acuerdo con la bibliografía disponible, existe una importante variación regional de las etiologías asociadas al SBC, con un significativo predominio de trombofilias congénitas (principalmente déficit de proteína C y déficit proteína S) en oriente 8,9,10,11, y un claro predominio de las neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera y trombocitemia esencial) y de otras trombofilias adquiridas en occidente, lo que coincide con los hallazgos de nuestro estudio.
Estas últimas incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna, el síndrome antifosfolipídico, la enfermedad inflamatoria intestinal, las vasculitis, las enfermedades autoinmunes sistémicas, las neoplasias sólidas, el uso de anticonceptivos orales y el embarazo 7.
Las causas hereditarias incluyen la mutación del factor V Leiden, del gen de la protrombina (G20210A), el déficit de proteínas C, S y antitrombina III, entre otras.
Respecto a las neoplasias mieloproliferativas, es fundamental su búsqueda ya que se encuentran presentes en hasta un 40% de los pacientes, siendo el SBC significativamente más frecuente en presencia de una neoplasia mieloproliferativa de base (principalmente policitemia vera) 7.
Es de destacar que en ningún caso de nuestra serie se había diagnosticado el estado protrombótico subyacente previo al planteo del SBC. Por lo tanto, es probable que el SBC sea la forma de presentación inicial de una trombofilia. En una serie publicada por Seijo et al.10 analizaron 157 pacientes con SBC de los cuales un 33% eran portadores de una neoplasia mieloproliferativa subyacente, mientras que las restantes causas identificadas fueron las siguientes: 12% mutación del factor V Leiden, 3% mutación del gen de la protrombina, 3% déficit de proteína C, 3% déficit de antitrombina III, y 2% deficiencia de proteína S (10). La mutación del JAK2-V617F, presente en más del 95% de los SBC con PV (como ocurrió en 2 pacientes de nuestra serie), se asocia con una forma de presentación clínica más agresiva, con mayor requerimiento de procedimientos invasivos y peor pronóstico 11. Además, se plantea la particularidad de que dicha mutación cumple cierto rol en la etiopatogenia de la enfermedad al comprobarse su presencia en las células endoteliales de las venas suprahepáticas en pacientes con SBC y neoplasia mieloproliferativa 2,4,11.
Otra condición de hipercoagulabilidad adquirida menos frecuente como etiología del SBC es el SAF, presente en dos de nuestros pacientes. Este síndrome, descrito por primera vez por Hughes et al. en 1983 se caracteriza por la presencia de trombosis tanto arteriales como venosas, abortos a repetición o muerte fetal, trombocitopenia, livedo reticularis (entre otras manifestaciones), junto a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) 12,13. Para su diagnóstico se definen criterios clínicos e inmunológicos. El SAF puede ser primario o secundario a enfermedades autoinmunes, más frecuentemente lupus eritematoso sistémico (LES), lo cual tiene implicancias para el seguimiento evolutivo de estos pacientes 14. La asociación entre SAF y SBC presenta escasas referencias bibliográficas, fundamentalmente reportes aislados de casos. En el año 2001, Espinosa y cols. 15 describieron las características clínicas e inmunológicas de 43 pacientes con SBC y SAF, en base a una búsqueda bibliográfica de publicaciones realizadas entre el año 1983 y el 2000. En la gran mayoría de los casos el SBC fue la forma de debut de su trombofilia, tal como ocurrió en nuestros pacientes. Desde el punto de vista inmunológico, el 77 % de los pacientes presentó inhibidor lúpico positivo, mientras que 94% presentó anticuerpos anticardiolipinas positivos. En trabajos más recientes se ha reportado también la positividad para anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 en pacientes con SBC asociado a SAF 16,17.
Por otro lado, no debemos olvidar los estados protrombóticos asociados a enfermedades sistémicas, destacándose dentro de éstas, la Enfermedad de Behçet, muy frecuente en oriente 18, y que fue diagnosticada en uno de nuestros pacientes.
Cabe destacar que se han descrito algunos casos esporádicos de SBC en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Es un hecho conocido que los pacientes portadores de EII presentan un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas, con prevalencias que oscilan entre un 1% y 7% en estudios clínicos y un 39% en series de autopsias 19,20).
El uso de anticonceptivos orales (ACO) también se ha asociado al desarrollo de SBC, atribuyéndose dicha causa en hasta un 33% de los pacientes con dicha condición clínica 21. Un estudio de casos y controles publicado en 1986 por Valla et al. demostró que los pacientes expuestos recientemente a ACO tenían un riesgo de trombosis de las venas suprahepáticas 2.37 veces mayor que los pacientes sin ACO. Otros estudios afirman que si bien el uso de ACO no constituye “per se” un riesgo independiente, puede aumentar significativamente el riesgo inherente vinculado a trombofilias preexistentes. En nuestra serie de casos, ninguno de los pacientes había recibido ACO recientemente.
Debido a su baja frecuencia (1:100.000 habitantes), no se disponen de estudios prospectivos aleatorizados que definan factores pronósticos universalmente aceptados, ni que comparen las distintas opciones terapéuticas. Por ello, las recomendaciones se basan en experiencias retrospectivas de pequeñas series. Dichas recomendaciones sugieren que el manejo terapéutico del BCS debe realizarse ‘paso a paso” 18.
De hecho, la terapia médica, que incluye la anticoagulación, el tratamiento de la enfermedad subyacente, así como el manejo de las complicaciones de la hipertensión portal, debe ser el tratamiento de primera línea.
Por su parte, la terapia endovascular, reservada para aquellos pacientes con estenosis segmentarias, cortas y parciales de las venas suprahepáticas que no responden a la terapia médica (p.ej. angioplastia, colocación de stents) la segunda línea, el TIPS sería el paso siguiente en aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico, y refractarios, o no aptos para terapia endovascular, y, por último, el trasplante hepático ante la ausencia de respuesta a los tratamientos previos, en casos de presentación como falla hepática fulminante o con evolución a cirrosis avanzada 22,23,24.
La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con síndrome de Budd-Chiari, tratados mediante este abordaje escalonado es superior al 80 %.
En el caso de nuestros pacientes, todos iniciaron la terapia escalonada, en 2 de ellos fue suficiente el tratamiento anticoagulante sin necesidad de continuar el algoritmo, 1 requirió TIPS y en 4 casos fue necesario avanzar hacia el trasplante hepático. De estos últimos, 2 eran portadores de neoplasia mieloproliferativa, 1 SAF, y el restante con Enfermedad de Behçet. Estos hallazgos concuerdan con la bibliografía respecto a la mayor prevalencia de neoplasia mieloproliferativa entre los pacientes que progresan al trasplante hepático.
Hasta el momento no existen recomendaciones unánimes para el manejo a largo plazo de anticoagulación de pacientes con SBC trasplantados 22). El mantenimiento de la anticoagulación de estos pacientes se basa en la experiencia de cada centro en particular, en nuestra cohorte se mantuvo en todos los casos. Además, de confirmarse un estado protrombótico subyacente que amerite un tratamiento específico, este debe iniciarse en forma concomitante con la anticoagulación, como ocurrió en los pacientes de nuestro grupo diagnosticados de Policitemia Vera, en quienes se realizó tratamiento concomitante con hidroxiurea.
Conclusiones
En el escenario del SBC es fundamental la búsqueda activa de un estado protrombótico de base, ya que como fue analizado, el compromiso del out-flow hepático en la gran mayoría de los casos corresponde al debut de dicha condición trombofílica. Por dicha razón, es relevante el rol del Médico Internista, no solo a la hora de sospecha clínica y del diagnóstico del SBC, sino a fin de realizar un correcto abordaje terapéutico de dicha situación, en el seno de un equipo multidisciplinario, y -de ser posible-, en un centro de referencia en Hepatología y Trasplante Hepático.
