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Introducción
La epidemia del síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue reportada en diciembre de 2019 en la provincia de Hubei, Wuhan, China. El 12 de marzo de 2020, la Organización mundial de la salud (OMS) declaró pandemia a la enfermedad por coronavirus (COVID-19). Los síntomas más comunes son fiebre, tos seca, dolor de garganta, sensación de falta de aire, dolor de cabeza, y diarreas 1. SARS-COV-2 además de generar compromiso pulmonar, también provoca una inflamación sistémica afectando el sistema hematopoyético y de la coagulación 1,2.
La expresión de receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la superficie de los linfocitos explicaría que el virus directamente los infecte y lise. Guan et al reportaron alteraciones hematológicas siendo linfopenia, la más frecuente, seguido de leucopenia y trombocitopenia, en pacientes con COVID-19 3. La linfopenia se ha asociado a mayor ingreso a CTI 1,4. Wu et al constataron asociación entre neutrofilia y muerte por COVID-19 5). Otro parámetro que ha surgido es la relación plaqueta/linfocito como un factor independiente de hospitalización prolongada 6. Además, la elevación de marcadores como proteína C reactiva (PCR), Lactato Deshidrogenasa (LDH), procalcitonina y ferritina se ha asociado a mayor Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), injuria miocárdica y muerte. Los trastornos de la coagulación son relativamente frecuentes, en particular en pacientes con enfermedad severa 7.
En Uruguay la pandemia se declaró el 13 de marzo de 2020, según el Sistema Nacional de Emergencia, al 5 de marzo de 2023 se habían reportado 895,775 casos y 7,197 fallecidos. La vacunación inició el 1º de marzo de 2021. Al 1º de marzo de 2023 el 83.18% de la población estaba inmunizada (≥ 3 dosis). No hay publicaciones locales respecto al perfil de compromiso inflamatorio y hematológico en estos pacientes. Los objetivos del presente trabajo fue mostrar las características clínicas presentadas de pacientes ingresados durante el inicio de la pandemia y la relación entre algunos parámetros inflamatorios, hematológicos, la gravedad y mortalidad a causa de COVID-19. Si bien el conocimiento sobre la infección SARS-COV-2 ha avanzado sustancialmente y los tratamientos han logrado disminuir notoriamente la severidad de la infección, el virus continúa activo y resulta de interés práctico contar con parámetros biológicos que nos alerten de una evolución desfavorable, para instituir rápidamente medidas que puedan minimizar su severidad.
Metodología
a) Tipo de estudio. Población
Estudio descriptivo, prospectivo, no intervencionista, de las alteraciones hematológicas en pacientes ingresados en Hospital Británico de Montevideo, Uruguay, con SARS COV2, del 12 de marzo 2020 al 30 de junio 2021. Se confeccionó una planilla ad hoc, completada prospectivamente. Se incluyeron a todos los pacientes ingresados por infección por COVID-19 confirmada por reacción en cadena a la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Excluyendo a los menores de 18 años.
b) Procedimiento
Se recogieron muestras de sangre en tubo con anticoagulante ácido etilen diamino tetra-acético (EDTA) para el análisis de parámetros hematológicos, en tubo con anticoagulante citrato de sodio para estudios de hemostasis, y en tubo seco para estudios bioquímicos e inmunológicos. Inmediatamente después de la extracción se realizó el análisis con el contador hematológico ADVIA 2120, Coagulómetro BCS, analizador de inmunoensayo y química clínica Atellica (SIEMENS) con reactivos correspondientes, previa realización de controles de calidad internos.
Se obtuvieron muestras al ingreso, 72 horas, 5, 7, 14, 21 y 28 días según evolución de cada paciente. Adicionalmente, según criterio clínico, se realizaron más estudios.
Todos los pacientes fueron hisopados y se realizó un testeo por RT-PCR cualitativo para la detección del virus SARS-COV2. Las pruebas fueron trasladadas a laboratorios extrahospitalarios, en su mayoría (78%) a laboratorio ATGEN. Los demás laboratorios fueron Biofast, Genia, LAC y DLSP.
c) Análisis estadístico
Se confeccionó una planilla ad hoc para la recopilación prospectiva de los datos. La edición, clasificación, codificación y tabulación de datos se realizó utilizando Microsoft Excel. Los datos de laboratorio se obtuvieron utilizando Modulab Gold versión 2.3.08. Para todos los análisis estadísticos utilizamos el software IBM SPSS (versión 21.0).
Los parámetros inflamatorios y hematológicos se presentaron utilizando frecuencias, medidas de tendencia central (medianas y rangos). Para correlación de variables utilizamos pruebas paramétricas, y no paramétricas.
Para evaluar diferencias entre grupos se emplearon pruebas de Mann-Whitney y t de Student (pacientes en sala general frente a los ingresados a UCIA), La asociación entre variables como presencia de comorbilidades e ingreso a UCIA se determinó mediante prueba de Chi cuadrado, considerando el valor de p, estadísticamente significativo si es menor o igual a 0.05.
Para analizar la Sobrevida Global (SG) y Sobrevida libre de progresión (SLP), se utilizaron gráficas de Kaplan Meier y test long-rank. Además, se llevaron a cabo análisis de regresión logística binaria para determinar la probabilidad de ingreso a UCIA y mortalidad, presentados como Odds Ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% y valor de p para medir significancia estadística.
Se consideraron como parámetros laboratoriales la LDH, PCR, ferritina y DD, las variables se consideraron como variables continuas, considerando el punto de corte según el resultado de análisis de correlación.
Se calcularon las medianas de las ratios Neutrófilo/linfocito (NLR), plaqueta/linfocito (PLR) y se compararon entre los pacientes que se encontraban en piso y los que ingresaron a UCIA. Se utilizó prueba de t de muestras independientes para comparar los parámetros entre los pacientes en piso y los ingresados a UCIA. Utilizamos la prueba de correlación de Pearson para identificar las diferencias en los parámetros inflamatorios, correlacionarlos según severidad.
Resultados
a) Características generales de los pacientes hospitalizados con COVID-19.
Se analizaron los datos de 209 pacientes, 126 (60%) hombres, y 83 (40%) mujeres, la mediana de edad fue 59 años (rango 24-98). La mediana de sintomatología previa a su consulta fue de 8 días, siendo los síntomas más frecuentes fiebre (37.2%), tos y disnea (25%). Un total de 79 pacientes (37.8%) fueron asintomáticos y diagnosticados al ingreso por motivos no asociados a COVID-19. (Tabla 1)
Tabla 1: Características demográficas y de referencia de los pacientes con COVID-19. Abreviaturas- EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.
La mediana de estancia hospitalaria fue 6 días (rango 0-82). De los 143 pacientes ingresados luego de marzo de 2021, 60 (41.9%) se encontraban vacunados con al menos una dosis contra COVID-19. De los 42 pacientes ingresados a UCIA, 29 (69%) no estaban inmunizados y de estos el 20.6% falleció. Las comorbilidades más prevalentes fueron Hipertensión Arterial (HTA), Diabetes Mellitus (DM), Obesidad y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC); 11 pacientes recibían anticoagulantes previamente, y 18 presentaban alguna cardiopatía.
Hubo 5 pacientes embarazadas a término, una de ellas presentó preeclampsia, sin otras complicaciones, todas fueron sometidas a cesárea.
b) Parámetros hematológicos e inflamatorios, en relación al ingreso a Unidad Cuidados Intensivos (UCI).
Se realizó medición hematimétrica, evaluamos la presencia de linfopenia (< 1000/mm3) evidenciada en el 40.71% de los pacientes que no requirieron ingreso a UCI, y en el 76.19% de los pacientes que ingresaron a UCI (p = 0.005). Se obtuvieron las ratios Neutrófilo/linfocito (NLR) y Plaqueta/linfocito (PLR). Los pacientes sin ingreso a UCI obtuvieron una mediana de 3.5 para NLR y 162.3 para PLR, en comparación con los pacientes que ingresaron a UCI, los que mostraron medianas de 12.7 y 303.6 respectivamente, (p = 0.0001). (Gráfico 1 y Gráfico 2)
Gráfica 1: Comparación del índice Neutrófilo/Linfocito (NLR) entre pacientes que no requirieron ingreso a la Unidad Cuidados Intensivos (UCI) y aquellos que sí lo hicieron.
Gráfica 2: Comparación del índice Plaqueta/Linfocito (PLR) entre pacientes que no requirieron ingreso a la Unidad Cuidados Intensivos (UCI) y aquellos que sí lo hicieron.
Valores de LDH > 250 U/L al ingreso se relacionaron con mayor riesgo de ingreso a UCI (p = 0.001), así como ferritina > 1000 ng/ml y PCR > 60 mg/L, (p = 0.002 y p = 0.001, respectivamente). No se encontró significancia estadística para el Dímero D con relación al ingreso de UCI.
c) Pacientes ingresados a UCI.
De la cohorte analizada, 42 pacientes (20.1%) requirieron UCI, con predominio masculino, 30 (71.4%) hombres y 12 (38.6%) mujeres. La mediana de edad fue 65 años (rango 36-87). La mediana de estancia en UCI fue 10 días (rango 1-81). La mediana de días ingresados previo a requerir ser trasladados a UCI fue de 3 días (rango 1-21). La mediana de sobrevida en UCI fue de 32 días. (Gráfico 3)
Las comorbilidades mayormente asociadas a UCI fueron HTA (p = 0.006) y DM (p = 0.039), en contraste, la presencia de obesidad y EPOC no mostraron significancia estadística (p = 0.14 y p= 0.07, respectivamente). Sin embargo, la presencia de cualquiera de dos o más comorbilidades se asoció a mayores ingresos a UCI (p = 0.008). Entre los 22 pacientes con múltiples comorbilidades, el 50% falleció.
d) Mortalidad y Complicaciones.
Un total de 21 pacientes fallecieron por complicaciones debidas a COVID-19, dando una tasa de mortalidad general fue de 10.01%. Los fallecimientos ocurrieron principalmente en los primeros 20 días de estancia hospitalaria, y del total de los pacientes ingresados a UCI el 28.57% falleció. Gráfico 4.
Los niveles de LDH > 250 U/L y PCR > 60 mg/L se asociaron a mayor mortalidad (p = 0.030 y 0.005, respectivamente). Los D-Dímeros con valores > 1000 mcg/L también mostraron relación con mayor mortalidad (p = 0.02). (Grafico 5, 6 y 7)
Gráfico 5: Relación entre sobrevida global y relación de LDH > 250 U/L. Abreviatura: LDH - lactodeshidrogenasa
Gráfico 7: Relación entre sobrevida global y relación con D-Dímeros >1000. Abreviatura: DD- dímeros D
Dos pacientes (1%) de la población presentaron complicaciones trombóticas, ambos eran hombres, y al ingreso ambos tenían COVID-19 leve, sin anticoagulación y no estaban inmunizados. Ambos evolucionaron favorablemente al recibir tratamiento con Enoxaparina.
e) Análisis de regresión logística binaria.
Se realizó una regresión logística binaria para estimar el riesgo de ingreso a UCI.
Encontramos 128 pacientes (61.2%) menores de 65 años, los que presentaron una probabilidad menor de ingreso a UCI, (OR= 5.40, IC 95% 3.35-8.70, p = 0.0006). No se encontró diferencias estadísticas por sexo en relación con el ingreso a UCI (p 0.15). Los pacientes que a su ingreso presentaron un recuento de linfocitos < 1000/uL mostraron una mayor probabilidad de ingreso a UCIA (OR= 2.38, IC 95% 1.19 - 4.79 p=0.014).
En términos de letalidad, un NLR elevado aumentó la probabilidad de muerte (OR=1.04, IC 1.01 - 1.08 p = 0.015). La comorbilidad con mayor letalidad fue la HTA (OR= 3.63, IC 95% 1.36 - 9.74, p = 0.010).
Discusión
Realizamos un estudio observacional, prospectivo para evaluar las alteraciones hematológicas e inflamatorias de los pacientes ingresados con COVID-19 y buscar su relación con gravedad y mortalidad.
Los pacientes mayores a 65 años presentaron mayor riesgo de ingreso a UCI (p = 0.0006). Múltiples estudios han mostrado que la edad en sí misma es el factor de riesgo más importante para la enfermedad grave de COVID-19. 2,5,8,9). Además, Las comorbilidades aumentan riesgo de gravedad de COVID-19. Safiya Richardson et al. encontraron que las comorbilidades más frecuentes en pacientes con COVID-19 fueron HTA, Obesidad y DM 9. Esto se corresponde con nuestra cohorte, evidenciando también que la presencia de una o más comorbilidades aumentaron el riesgo de ingreso a UCI (p = 0.008).
Rahman Ashrafur et al. demostraron que las anomalías hematológicas presentan una fuerte asociación con la gravedad durante COVID-19, que pueden orientar a la necesidad de apoyo en UCI. 10
En relación con parámetros hematológicos se ha demostrado que la neutrofilia y linfopenia en pacientes con COVID-19 se relaciona con mayor gravedad 2,8,11. Cuando ocurre una masiva liberación de mediadores inflamatorios y citoquinas la linfopenia es más profunda y frecuente, y su presencia se ha descrito como un potencial marcador pronóstico 2,11. Encontramos que los niveles de linfocitos < 1000/mm3 se relacionaron con mayor ingreso a UCI.
Se ha investigado el rol de los índices NLR y PLR con la gravedad de los pacientes con COVID-19 2,12,13. Similar a reportes internacionales, las medianas de NLR y PLR fueron mayores para los pacientes que ingresaron a UCI comparado con los que no ingresaron a UCI (3.5 y 162.3 para NLR y PLR vs 12.7 y 303.6, respectivamente, p = 0.0001), Este hallazgo es de importancia para generar una alerta precoz en pacientes que son diagnosticados con COVID-19.
La gravedad de COVID-19 se relaciona con la presencia de una tormenta de citocinas que provoca el aumento de marcadores inflamatorios séricos, esto incrementa el riesgo de complicaciones y mortalidad 10. Terpes et al, demostró que el aumento de LDH se relacionó con mayor presencia de distrés respiratorio agudo y mayor mortalidad 11. En nuestra cohorte los niveles de LDH se relacionaron con mayor ingreso a UCI y mortalidad (p = 0.001 y p = 0.03). La ferritina sérica elevada se ha postulado como un parámetro útil en el monitoreo de la gravedad de COVID-19. Se ha demostrado que los pacientes que fallecieron en COVID-19 tenían niveles más altos de ferritina y hospitalización más prolongada 8. Encontramos que los valores aumentados de ferritina se correlacionan con el ingreso a UCI (p = 0.001). La PCR, es una proteína inflamatoria de fase aguda, su principal mecanismo de acción es activar el complemento y promover la fagocitosis 14. En diferentes estudios, la PCR se correlaciona con el nivel de inflamación, y su aumento se asocia con la gravedad de COVID-19 5,14. En nuestro estudio, los niveles de PCR > 60 mg/L, se relacionaron con mayor ingreso a UCI y con mortalidad ( p = 0.001, p = 0.005), lo cual sugiere que es un biomarcador sérico relacionado con el agravamiento de la enfermedad 15.
Los D-Dímeros, son productos de la degradación de la fibrina generados por la acción de la plasmina sobre el monómero de fibrinógeno reticulado. Según Hau C. Kwaan, el biomarcador más notable en COVID-19 es un alto nivel de DD en plasma 16. Diversos estudios han propuesto que los niveles elevados de DD son responsables de la coagulación alterada en pacientes con COVID-19 y un mal pronóstico vital 7,16,17.
Se ha observado que el 71% de los pacientes fallecidos presentaban coagulación intravascular diseminada (CID), comparado con 0,6% en los no fallecidos 7,18,19. En nuestra cohorte, los niveles de DD fueron significativamente más altos en aquellos pacientes con ingreso a UCI. Además, un valor de DD > 1000 microgramos/L se asoció con mayor mortalidad (p = 0.02). Se ha reportado que elevados niveles de DD, fibrinógeno y bajo nivel de antitrombina determinan una incidencia de tromboembolismo venoso de aproximadamente 50%. 18,19,20. En nuestra cohorte tuvimos confirmados dos eventos trombóticos (1%). Destacamos que 77% de los pacientes recibieron tromboprofilaxis a su ingreso, lo cual puede incidir en esta baja tasa de eventos trombóticos.
Limitaciones: La cantidad relativamente baja de pacientes incluidos. Algunos de los factores de riesgo de más relevancia son patologías de alta prevalencia (HTA), que a su vez se asocian con mayor edad de los pacientes, lo cual puede sesgar las conclusiones. No se realizó una búsqueda sistemática de eventos tromboembólicos en sujetos asintomáticos, los datos provienen de los pacientes con complicación trombótica clínicamente evidente. Los tratamientos implementados fueron heterogéneos, en gran parte por la incorporación de datos y recomendaciones durante la evolución de la pandemia, por lo cual no fue posible realizar un análisis detallado. Sin embargo, en el período de inclusión de los casos, la mortalidad no se relacionó con modificaciones en la pauta de tratamiento. No hubo documentación del seguimiento a largo plazo de las complicaciones.
Conclusiones
La edad > 65 años, linfopenia < 1000/mm3, aumento de parámetros inflamatorios PCR, ferritina y LDH, así como los ratios Neutrófilo/linfocito y Plaqueta/linfocito elevados se asociaron con mayor ingreso a UCI en pacientes con COVID- 19.
La mayoría de los ingresados a UCI no se encontraba inmunizado.
La HTA, DD > 1000 mcg/L, LDH > 250 U/L y PCR > 60 mg/L se asociaron con mayor mortalidad. Estos parámetros sencillos, de fácil y económica realización, permiten prever complicaciones vinculadas a la infección y podrían ser de utilidad para adaptar el tratamiento de forma precoz y mejorar la sobrevida.
