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Introducción
Las enfermedades hepáticas representan un problema prevalente a nivel mundial. En éstas, se observa fibrosis progresiva del parénquima hepático, determinando disfunción hepática e hipertensión portal con sus complicaciones.
El “gold standard” diagnóstico para la fibrosis hepática es la biopsia, siendo esta un método invasivo, costoso, que conlleva riesgos para el paciente. A su vez, sólo se logra estudiar una porción muy reducida del órgano y no es asequible utilizarla como método de monitoreo de la evolución de la enfermedad. 1
Tras el advenimiento de los métodos de diagnóstico no invasivos de fibrosis hepática, la biopsia está cayendo en desuso, siendo su práctica cada vez menos frecuente.
Dentro de los métodos no invasivos se encuentran aquellos que utilizan fórmulas matemáticas basadas en parámetros clínicos y séricos (scores) y otros basados en técnicas de imagen (ultrasonografía o resonancia magnética) de mayor sensibilidad y especificidad. 2
La utilidad de estos scores reside en que son fácilmente reproducibles, son aplicables en la mayoría de las etiologías, y la obtención de sus parámetros suele ser sencilla. Sin embargo, los parámetros utilizados no son específicos del hígado, encontrándose múltiples variables que influyen en sus valores 2. Los más utilizados son el índice de Forns, FIB-4, BARD y APRI. Los mismos son de libre acceso, existiendo calculadoras on line.
El principal método imagenológico es la elastografía, la cual puede realizarse por resonancia magnética o ultrasonido. Esta última puede darse por ondas de compresión o por ondas de cizalla.
La elastografía por ondas de cizalla (Shear Wave Elastography - SWE) es la más difundida, y cuenta con tres técnicas disponibles: la primera fue la elastografía de transición (ET) que es monoplanar, la Point-SWE que utiliza un impulso de radiación acústica, y por último la 2D-SWE. 3)
El dispositivo 2D-SWE produce una deformación local, por presión de radiación acústica a diferentes profundidades, la cual genera una onda de cizalla mayor a la obtenida por las otras técnicas. La medición de la velocidad de propagación de esta onda, por ultrasonido, permite inferir la rigidez del tejido.
Dentro de las ventajas que otorga este modelo se encuentran: dar una correlación cuantitativa; una imagen elástica bidimensional, que se superpone a la obtenida en la ecografía; y permitir que esta visualización sea en tiempo real. Asimismo, elimina ciertas limitaciones que se encontraban en la ET, como su uso en pacientes obesos o con ascitis. 3
En los últimos años han surgido estudios que demuestran el rendimiento de la elastografía por 2D-SWE en el diagnóstico y estadificación de fibrosis hepática, demostrando su mayor beneficio sobre los scores basados en resultados analíticos.
En 2019, Zhuang et al publicaron 4 un estudio en el cual investigaron la 2D-SWE en la evaluación de la fibrosis hepática en pacientes con VHB crónica y compararon el rendimiento diagnóstico con el de los índices de fibrosis hepática (APRI, FIB-4 y King’s) concluyendo que la 2D-SWE era más precisa para el diagnóstico de los estadios de fibrosis.
En 2020, Galal et al publicaron 5 un estudio cuyo objetivo fue determinar la eficacia de SWE y APRI versus la biopsia hepática para la evaluación de la fibrosis hepática en niños con infección crónica por VHC. Concluyeron, que la puntuación APRI y SWE pueden ayudar a diferenciar entre pacientes con ausencia de fibrosis o fibrosis leve y fibrosis significativa. El uso rutinario de SWE y APRI puede ayudar a disminuir el número de biopsias hepáticas realizadas.
Liaqat et al publicaron en 2021 6, un estudio que logró proporcionar puntos de corte óptimos para los diferentes estadios de fibrosis valorados mediante APRI y FIB-4, tomando como referencia la estadificación de fibrosis medidos por SWE, concluyeron que el score FIB-4 resultó igual o superior al score APRI para predecir fibrosis hepática en todos los estadíos.
En 2022, Zhou et al publicaron 7) un estudio cuyos objetivos eran evaluar la precisión de la 2D-SWE en el diagnóstico del grado de fibrosis, en pacientes diagnosticados con enfermedad hígado grasa no alcohólica (EHGNA) por biopsia hepática, y además compararlo con cuatro scores no invasivos (NFS, FIB-4, BARD y APRI). Concluyen que 2D-SWE es un excelente método diagnóstico tanto para esteatosis, como para los diferentes grados de fibrosis en pacientes con EHGNA, siendo significativamente superior a los cuatro scores comparados.
En Uruguay desde 2016 se ha incursionado en las técnicas imagenológicas para determinar la fibrosis hepática, inicialmente con el ET y desde 2019 con 2D-SWE. El servicio de hepatología del Hospital Pasteur cuenta desde octubre del 2021 con un equipo 2D-SWE siendo utilizado por los dos médicos hepatólogos de la institución.
El objetivo general del presente trabajo fue valorar la asociación de los grados de fibrosis hepática determinado mediante elastografía por onda de cizalla 2D (2D-SWE) y el score APRI en pacientes portadores de enfermedad hepática atendidos en el servicio de hepatología del Hospital Pasteur.
Metodología
Estudio observacional, analítico de tipo transversal en el período comprendido entre el 01/10/21 al 31/08/22.
Criterios de inclusión: pacientes asistidos en el servicio de hepatología del Hospital Pasteur, mayores de 15 años, de ambos sexos con diagnóstico de enfermedad hepática de cualquier etiología, y que han sido valorados con elastografía por onda de cizallamiento con imagen biplanar (2D-SWE) y analítica sanguínea.
Criterios exclusión: pacientes que no consintieron su inclusión en el estudio, pacientes que presentaron una diferencia mayor a 6 meses entre la realización del 2D-SWE.
Procedimiento: Los pacientes fueron captados y estudiados por el equipo médico del servicio de hepatología del Hospital Pasteur, los estudios que se realizaron para este trabajo son los habituales que requiere el control de paciente.
Obtención de medidas por 2D-SWE: El procedimiento fue realizado por los dos médicos hepatólogos familiarizados con la técnica utilizando el ecógrafo General Electric Logiq P9. Las mediciones fueron realizadas con el paciente en posición de decúbito dorsal, con el brazo elevado por encima de la cabeza para ampliar la ventana intercostal, manteniendo una respiración sostenida, con apneas al final de la inspiración y espiración, para evitar artefactos de movimiento y el aumento de congestión hepática venosa que aumentaría la rigidez hepática. Se colocó el traductor en el espacio intercostal correspondiente al lóbulo derecho del hígado, asegurando una correcta ventana acústica eliminando cualquier tipo de artefacto causado por los latidos cardíacos. Se estableció la región de interés a 2 cm de la cápsula hepática, evaluando un área cilíndrica de 2x2 en el parénquima hepático, evitando estructuras vasculares, del árbol biliar y tumoraciones intrahepáticas. Las velocidades medidas se transformaron posteriormente para medir rigidez en Kilopascales (Kpa) utilizando dos constantes, módulo de Young y densidad de tejido. 8 A cada paciente se le realizó un total de 10 medidas de velocidad y cada examen tomó de 10 a 15 minutos para su realización, sin ser necesaria la utilización de sedación, con ayuno previo de 6 horas.
Obtención de muestra de sangre: Se obtuvieron 2 muestras de sangre venosa, una en tubo con anticoagulante EDTA y otra en tubo de obtención de suero, con previo ayuno de 6 a 8 horas. Se realizó el análisis de las mismas por el laboratorio de la institución de acuerdo a técnicas estandarizadas del mismo. A partir de los resultados de laboratorio se realizó el cálculo del score APRI.
Definiciones:
Alcoholista: consumo mayor a 20 gramos diarios de etanol en mujeres o 40 gramos diarios en hombres. 9)
Hepatitis autoinmune: dilución mayor a 1/60 de alguno de los siguientes marcadores autoinmunes: ANA, AML, LKM-1, así como anti-LC1 y anti-SLA/LP. 10
EHGNA: presencia de esteatosis hepática confirmada con evidencia de daño hepático activo y cierto grado de fibrosis. 11
Enfermedad colestásica: aumento de fosfatasa alcalina y gamma GT con o sin elevación de la bilirrubina.12
Hepatitis C: PCR positivo para VHC. 13
Hepatitis B: anticuerpo anti-core, antígeno de superficie, y PCR positivo para VHB. 14
VIH: PCR positivo para VIH, y/o antígeno VIH reactivo con Western Blot positivo. 15)
Grado de fibrosis cuantificado por elastografía (2D-SWE) correlacionado con los estadios de fibrosis de la escala METAVIR (acorde a la guía de interpretación de resultados MyFibroScan® desarrollado por la empresa ECHOSENS). F0 (ausencia de fibrosis), F1 (cicatrización mínima o fibrosis leve), F2 (fibrosis significativa), F3 (fibrosis grave) y F4 (cirrosis). Tabla 1
Tabla 1: Correlación medida 2D-SWE con Escala METAVIR. Tomado de: Memorial Sloan Kettering Cancer Center. (Información sobre sus resultados de FibroScan®). Clin Bull. 2021 Abril. New York, Estados Unidos Abreviatura. kPa - kiloPascales, F - Fibrosis, VIH - virus inmunodeficiencia humana. VHC - virus hepatitis C, EHGNA - enfermedad hígado graso no alcohólico.
Grados de fibrosis estimados mediante score APRI: El score de APRI se calcula a partir de los valores del funcional y enzimograma hepático y del hemograma no mayores a 6 meses de realizado vs la ecografía. Se utilizó la fórmula propuesta por Wai y cols en 2003. APRI = (AST / LSN) * 100 / plaquetas (109/L)
(AST - aspartato aminotransferasa; LSN - límite superior normalidad)
Se considera F0 (ausencia de fibrosis, valor obtenido por APRI < 0.5), F2 (fibrosis significativa, valor obtenido por APRI 1.5 - 2.0) y F4 (cirrosis, valor obtenido por APRI > 2.0). 16
Análisis Estadístico: Se valoró la asociación de los grados de fibrosis estimados por elastografía (2D-SWE) y los estimados por el score APRI confeccionando tablas de doble entrada, tanto para la muestra global, como para la muestra subdividida por etiología, mediante el test de Chi Cuadrado, considerándose para dichos cálculos un nivel de significación del valor p < 0.05.
Comité de ética: El proyecto fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina, UdelaR (julio/2022). Se recabó consentimiento informado. Siguiendo el cumplimiento de las leyes nacionales, se aseguró la protección de los datos personales al momento de la generación de las bases de datos.
Resultados
De los 231 pacientes con diagnóstico de enfermedad hepática, que se controlaron durante el período de estudio, se debieron excluir 73 por no cumplir con los criterios de inclusión y/o contar con criterios de exclusión, por lo que la muestra final para el presente estudio fue de 158 pacientes.
Del total de 158 pacientes incluidos, 96 son de sexo femenino y 62 masculinos.
En la tabla 2 se presentan las características epidemiológicas por edad y sexo.
En el gráfico 1 se presentan las etiologías encontradas.
Gráfico 1: Etiologías de la población analizada. N =158 Abreviaturas: VHC-virus hepatitis C, VHB-virus hepatitis B, EHGNA-enfermedad hígdo graso no alcohólico, OH- alcohólica, AI-autoinmune.
En el Grafico 2 se presentan las etiologías desglosadas por sexo. Cabe destacar que el predominio femenino se mantiene para todas las etiologías, excepto para las etiologías por virus hepatitis B y alcohólica donde se observa un predominio masculino.
Gráfico 2: Etiologías presentadas por sexo en la población analizada. N =158 Abreviaturas: VHC-virus hepatitis C, VHB-virus hepatitis B, EHGNA-enfermedad hígado graso no alcohólico, OH- alcohólica, AI-autoinmune.
En la tabla 3 se presenta la asociación de los resultados para el total de pacientes según elastografía (2D-SWE) y score APRI. 41/158 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y 8/158 pacientes tienen un valor de APRI que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 0.966, sin significación estadística.
Tabla 3: Asociación de los resultados elastografía y APRI para el total de los pacientes (n = 158) Abreviaturas: F3 (fibrosis grave) F4 (cirrosis) correlación METAVIR
En la tabla 4 se presenta la asociación de los resultados de elastografía (2D-SWE) y APRI para los pacientes con EHGNA. 21/86 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y 1/86 pacientes tienen un valor de APRI que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 1 sin significación estadística.
Tabla 4: Asociación de los resultados elastografía y APRI para los pacientes con enfermedad hígado graso no alcohólico (n = 88) Abreviaturas: F3 (fibrosis grave) F4 (cirrosis) correlación METAVIR.
En la tabla 5 se presenta la asociación de los resultados de elastografía (2D-SWE) y APRI para los pacientes con VHC. 12/40 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y 5/40 pacientes tienen un valor de APRI que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 0.2721 sin significación estadística.
Tabla 5: Asociación de los resultados elastografía y APRI para los pacientes con virus hepatitis C (n = 40) Abreviaturas: F3 (fibrosis grave) F4 (cirrosis) correlación METAVIR.
En la tabla 6 se presenta la asociación de los resultados de elastografía (2D-SWE) y APRI para los pacientes con enfermedad hepática alcohólica. 5/24 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y 2/24 pacientes tienen un valor de APRI que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 0.3804 sin significación estadística
Tabla 6: Asociación de los resultados elastografía y APRI para enfermedad alcohólica (n = 24) Abreviaturas: F3 (fibrosis grave) F4 (cirrosis) correlación METAVIR.
En la tabla 7 se presenta la asociación de los resultados de elastografía (2D-SWE) y APRI para los pacientes con VHB. 2/14 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y 2/14 pacientes tienen un valor de APRI que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 1 sin significación estadística.
Tabla 7: Asociación de los resultados elastografía y APRI para VHB (n = 14) Abreviaturas: F3 (fibrosis grave) F4 (cirrosis) correlación METAVIR.
En el caso de la hepatitis autoinmune, 4/10 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y 1/10 pacientes tienen un valor de APRI que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 1 sin significación estadística.
En el caso de las etiologías catalogadas como otras, 1/5 pacientes tienen un valor de elastografía (2D-SWE) que corresponden a un resultado F3-F4 de METAVIR y ningún paciente tiene un valor de APRI que corresponda a un resultado F3-F4 de METAVIR, con un valor de p = 1 sin significación estadística.
No se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre los operadores que llevaron a cabo la elastografía (2D-SWE) cuando se analiza la población general, ni en las principales etiologías (EHGNA, VHC, enfermedad alcohólica).
Discusión
El estudio incluyó un total de 158 pacientes con predominio del sexo femenino representando un 60,7% de la muestra. La edad media muestral fue 53.8 ± 11,5 años y las etiologías que prevalecieron fueron la EHGNA (54.4%) y VHC (25,3%). Del total de pacientes estudiados 28 (17,7%) presentaron VIH, siendo 23/28 pacientes portadores de coinfecciones con VHC y/o VHB.
Los hallazgos del predominio del sexo femenino tienen clara vinculación con la principal etiología encontrada, como analizaremos más adelante, y es similar a reportes internacionales. En cuanto a la edad media se trata de una población relativamente joven, que de tener una enfermedad en etapa de cirrosis ve disminuida su expectativa de vida en 10 a 15 años en comparación con la muestra poblacional de igual rango etario. A lo que se agrega un incremento de las morbilidades vinculadas directamente a las complicaciones de la cirrosis.
En cuanto a las etiologías encontradas, la más prevalente fue la EHGNA (54,4%). Estos hallazgos se asemejan a los encontrados en los países desarrollados; hecho que está asociado a un cambio en los estilos de vida con un incremento en la prevalencia de enfermedades como la obesidad y la diabetes mellitus, las cuales están directamente relacionadas con dicha etiología. Debemos recordar que actualmente, la EHGNA constituye uno de los pilares diagnósticos del síndrome metabólico y está vinculado a la insulino-resistencia. 17 En nuestro país, extrapolando los datos de hipertensión arterial, diabetes/prediabetes, obesidad se estima una prevalencia de 600.000 pacientes con la misma.
No hay registros nacionales del VHC, pero si se consideran los datos regionales del registro The Polaris Observatory HCV 18 que estiman una prevalencia en la zona de América Latina sur entre 0.6 - 0.7% de la población, la prevalencia de VHC sería de 18.000 pacientes. En nuestro caso constituyó la segunda etiología encontrada (25,3%) lo que puede estar en relación por ser el Hospital Pasteur un centro de referencia de enfermedad hepática.
Determinar la presencia de fibrosis hepática (F3-F4 METAVIR) en esta población es fundamental, ya que esta situación condiciona el tiempo de tratamiento antiviral que es una prestación cubierta por el Fondo Nacional de Recursos (FNR). En el caso de estadios F3-F4 el tiempo de tratamiento es 24 semanas, en contraposición a 12 semanas en los pacientes con estadios menores. 19
La tercera etiología más prevalente encontrada fue la alcohólica (15,1%). Debemos pensar si esto, es consecuencia de la “disminución real” de esta etiología o se trata de una disminución vinculada al incremento de las otras etiologías. En base a los datos de la séptima encuesta nacional sobre consumo de drogas en la población general de Uruguay del 2019, que informa un aumento en el consumo de alcohol, en concordancia con los datos de la OMS que lo sitúan como el país con el consumo per cápita más alto de la región de las Américas, que incluso supera a algunos países europeos, planteamos como causa de la misma, el segundo supuesto.
Determinar la presencia de fibrosis avanzada (F3-F4 METAVIR) es fundamental en los pacientes que tienen una enfermedad hepática crónica, este grupo de pacientes deben ser evaluados por médicos especializados en el tema, deberán realizarse controles clínicos y paraclínicos a efectos de evaluar la severidad de su enfermedad, así como la presencia de complicaciones, como es la hipertensión portal y el hepatocarcinoma.
Contar con estrategias diagnósticas de fácil acceso, no invasivas, confiables, reproducibles y que permitan el control evolutivo, es sin duda el objetivo de todo equipo asistencial dedicado a esta temática. De los scores matemáticos, se eligió el APRI por su fácil acceso, amplia validación y ser el utilizado por el FNR; y se buscó la existencia de asociación con la elastografía (2D-SWE), técnica de reciente introducción en nuestro país, que requiere una curva de aprendizaje por parte de los técnicos que la realizan. Queremos destacar que esta técnica en algunas instituciones es realizada por especialistas en imagenología; mientras que en otras, como en el Hospital Pasteur es realizada por hepatólogos.
La hipótesis nula planteada fue que ambas técnicas eran similares en la detección de estadios de fibrosis.
En el análisis de la población general, como en las distintas etiologías, se encontró que no existió una diferencia estadísticamente significativa entre ambas técnicas, apoyando la hipótesis nula planteada.
Estos resultados son similares a los reportados en los trabajos internacionales de Zhuang et al 4 y Liaqat et al 6, que compararon los scores matemáticos con la elastografía (2D-SWE), así como Galal et al 5 y Zhou et al 7 que compararon esta técnica con la biopsia hepática como técnica gold standard, reportando alta sensibilidad y especificidad de la elastografía (2D-SWE).
Se analizaron los resultados de la población general para cada uno de los dos médicos hepatólogos que realizó la ecografía encontrando los mismos resultados, lo que permite plantear que los técnicos que realizan este procedimiento en el Hospital Pasteur tienen resultados similares y están describiendo la misma curva de aprendizaje de la técnica antes mencionada.
Como limitaciones del trabajo es necesario indicar que se trata de una muestra de tan sólo 158 pacientes, que sólo comparó los resultados de la elastografía 2D-SWE con un único score (APRI), así como tampoco se asoció con otros métodos imagenológicos (ejemplo ET); siendo éstos puntos que quedan para futuras investigaciones.
Conclusiones
Predominio de la enfermedad hepática en el sexo femenino, con una edad media de 57.3 ± 10.8 años.
Las etiologías más prevalentes en nuestra población muestral son la EHGNA, VHC y alcohólica.
Existe asociación entre el score APRI y la elastografía (2D-SWE) realizado en el servicio de hepatología del Hospital Pasteur para detección de estadios de fibrosis, siendo por tanto un método validado para el diagnóstico de fibrosis hepática.
