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Introducción
Los pacientes portadores de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS) y no sistémicas constituyen un grupo heterogéneo, que habitualmente se encuentra bajo tratamiento inmunosupresor (IS) y que presentan una mayor susceptibilidad al desarrollo de infecciones, con curso más severo, mayor tasa de hospitalizaciones y muerte. 1,2,3,4,5,6
Existen varias publicaciones nacionales e internacionales que documentan este hecho, dentro de los principales factores, se destaca el uso de corticoides a dosis elevadas y el uso de fármacos biológicos.1,4,5,7,8) Es sabido que los pacientes con mal control de su enfermedad de base y por tanto más activos, constituyen una población de riesgo para desarrollar infecciones.
Varias infecciones virales se han postulado como inductoras de autoinmunidad: virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, HTLV-1, parvovirus B19, hepatitis A y C, etc. 6,7,9,10
SARS-CoV-2 ha demostrado inducir la activación de diferentes aspectos del sistema inmune, pudiendo activar factores dependientes de la interleucina 6, conduciendo a la cascada de inflamación y al síndrome de activación macrofágica entre otros. Puede además alterar la vía del interferón y la presentación antigénica. La NETosis que se produce en los pacientes infectados por COVID-19 puede dar lugar a la formación de autoanticuerpos especialmente contra componentes intranucleares.1,6,7,10
Durante la infección por COVID-19 o subsecuente a ésta, se han descrito casos de enfermedades inmunomediadas como son el síndrome de Guillain Barré, trombocitopenia inmune, anemia hemolítica y síndrome antifosfolipídico, entre otros. También se ha documentado la presencia de autoanticuerpos antinucleares (ANA), antifosfolipídicos (AAF), factor reumatoideo (FR) y la existencia de reactividad cruzada frente a la proteína viral S (blanco molecular involucrado en la infección y target para la vacuna de SARS-CoV 2), que hace pensar en la existencia de un “mimetismo molecular”, que podría desencadenar el desarrollo de una EAS subyacente. 6,7,9,10
Asimismo, las vacunas con ácido ribonucleico mensajero (ARNm) pueden generar una respuesta inmunológica de mayor intensidad, al activar vías citoplasmáticas adicionales, activando una respuesta inmune aberrante (innata o adquirida) pudiendo así inducir o activar una reacción inmunomediada. 11
Algunos trabajos han sugerido que los pacientes portadores de EAS tienen mayor riesgo de presentar formas graves y mayor mortalidad por COVID-19 6,7,10,11. Se ha visto que el curso de la enfermedad puede ser más severo en pacientes con lupus, síndrome de Sjögren primario o vasculitis 9,12. Este mayor riesgo de los pacientes con lupus se encuentra vinculado a los genotipos asociados a bajos niveles de interferón (IFN) tipo I, los que han presentado infecciones más severas por COVID-19 agudo.
En el registro internacional Global Rheumatology Alliance realizado en el periodo marzo-abril de 2020, se examinaron factores asociados con hospitalización en 600 pacientes portadores de EAS y COVID-19 de 40 países; 6,7,10,13,14 a los ya conocidos factores de riesgo generales (edad › 65 años, sexo masculino, comorbilidades específicas como hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar o renal), se evidenciaron factores de riesgo específicos asociados a la EAS como elevada actividad de la enfermedad al momento del diagnóstico de COVID-19, tratamiento con glucocorticoides (≥ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente), uso de rituximab y algunos inmunosupresores (no incluidos los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad). Los mismos se han relacionado con mayor tasa de mortalidad relacionada al COVID-19. 6,8,12,15,16
Se encontró que la exposición a glucocorticoides ≥ 10 mg/día se asocia con mayor probabilidad de hospitalización, mientras que el uso de anti-inflamatorios no esteroideos (AINES), antifactor de necrosis tumoral (antiTNF) y medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) se asocian a probabilidades de hospitalización menores.5,6,13
El desarrollo de vacunas contra el virus SARS-CoV-2 constituyó la piedra angular para el control de la pandemia a largo plazo 14,18. Datos sobre la inmunogenicidad y seguridad de vacunas de ARNm en pacientes con EAS son limitados. La mayoría de los ensayos clínicos que estudian la vacunas contra COVID-19 excluyen a pacientes inmunosuprimidos, aunque el ensayo de fase 3 con la vacuna BNT162b2 incluyó 118 pacientes con enfermedades reumáticas, sin detalles específicos sobre el tipo de enfermedad reumática y/o tratamiento. 12 Se desconoce con exactitud si las vacunas presentan el potencial de provocar el brote de la enfermedad subyacente 11,18,19.
Parte del mecanismo de acción de las vacunas de ARNm contra COVID-19 implica desencadenar la vía IFN, lo que genera cierta preocupación sobre su uso en condiciones asociadas a la activación de la via del IFN, como en las interferonopatías o el lupus. 12
En un estudio multicéntrico prospectivo observacional publicado en EULAR en 2021 se estudió la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna ARNm BNT162b2 en pacientes con EAS (n = 686) comparado con los controles (n = 121). Constituye el mayor estudio conducido al estudio de la inmunogenicidad de dicha vacuna. Como conclusiones se destaca que la inmunogenicidad se vio gravemente afectada por rituximab; moderadamente afectado por glucocorticoides, abatacept y micofenolato mofetilo; y levemente alterado por metotrexate.17,18 Posponer la terapia con rituximab cuando sea posible, debería ser considerado una de las alteranativas para mejorar la inmunogenicidad de estos pacientes. La vacuna fue generalmente segura en términos de eventos adversos. La actividad de la enfermedad después de la vacunación se mantuvo estable en la mayoría de los pacientes con EAS. 18,19
La pandemia dificultó los controles clínicos ambulatorios de todas las enfermedades crónicas, esto no fue excepción para las EAS. Debido al confinamiento social los controles ambulatorios debieron realizarse muchas veces de manera no presencial (telefónica), reservándose la misma para casos debidamente justificados. Esta dificultad a la hora de realizar los controles podría tener consecuencias a nivel del estado de actividad de las EAS, (3,4,5,6,7,10,19,20 pudiéndose asociar a mayor número de brotes, no contamos con datos de la bibliografía internacional que así lo confirmen.
Los objetivos del presente trabajo fueron conocer la frecuencia de infección por COVID-19 en una población de pacientes portadores de EAS y no sistémicas asistidos en un Hospital General, su severidad y relación con el tratamiento inmunosupresor; documentar el número de brotes de la enfermedad y su relación con los controles clínicos ambulatorios y conocer el nivel de vacunación de dicha población.
Metodología
Estudio transversal de pacientes asistidos en una Unidad de EAS desde abril 2020 hasta julio 2021. Se estudiaron las variables: edad, infección por COVID-19, vacunación, frecuencia de controles clínicos, brote de la enfermedad en el último año, tratamiento con IS. Las variables cuantitativas se expresaron en mediana y media. Para buscar asociación entre variables cuantitativas se utilizó test de Chi-cuadrado, con nivel de significación del 5% y el test de U. Mann Whitney para comparar medianas. Las variables cualitativas se expresaron en frecuencia relativa porcentual. El estudio contó con el consentimiento informado de pacientes y de la institución.
Resultados
Se analizaron datos de una muestra total de 59 pacientes, la mediana de edad fue de 53 años y la media 49,9 años. 48 de sexo femenino (81,36%).
12 pacientes tuvieron infección por COVID-19, la mediana de edad de este grupo fue de 35 años. Se trató en su mayoría de casos leves, sólo un paciente ingresó a cuidados moderados, ninguno requirió ingreso a cuidados intensivos y no se registraron fallecidos.
En la tabla 1 se presenta la población según tipo de Enfermedad Autoinmune (EA) y desarrollo de COVID-19.
Del total de la muestra, 16/59 (27%) recibieron corticoides en el último mes, y en referencia a la terapia IS estaban en tratamiento con Hidroxicloroquina 29/59 pacientes, Micofenolato Mofetilo 8/59 pacientes, Azatioprina 6/59, Metotrexate 5/59 y biológicos 2/59 (1/59 rituximab, 1/59 upadacitinib). Tabla 2.
El grupo en tratamiento IS estuvo constituido por 44/59 pacientes, de éstos 6 desarrollaron COVID- 19 (13.7%); mientras que el grupo sin tratamiento IS constituido por 15/59 pacientes, también registró 6 casos de COVID- 19 (40%).
De la población en estudio, 19/59 (32%) tuvo brote de la enfermedad en el último año. 4/19 pertenecen al grupo que tuvo COVID-19 (33,3%), sólo un paciente requirió internación en cuidados moderados. De los 15/19 que no tuvieron COVID-19, dos requirieron internación (31,9%)
En el gráfico 1 se presentan las pacientes con brotes de EA en relación a la presencia o ausencia de COVID-19. No existieron diferencias en cuanto a número de brotes en relación a la infección por COVID-19.
En la tabla 3 se presentan las características de la población según tuvo o no COVID-19.
El 84.7% de los pacientes (50/59) recibió inmunización hasta ese momento completa para SARS CoV-2, observándose que los pacientes vacunados brotaron en un 24% y los no vacunados en un 76%. Gráfico 2.
En referencia al número de controles, 46 pacientes manifiestan haber tenido algún control (telefónico-presencial) en el último año, 54,2% de los pacientes tuvo al menos un control de manera presencial en el último año, 22% de forma telefónica y el 14% no tuvo ningún tipo de control durante el periodo de tiempo en que se desarrolló el presente trabajo. Tabla 4. El 82% de los vacunados refiere haber tenido algún control en el último año vs el 55% de los pacientes no vacunados.
Discusión
La mediana de edad de los pacientes que tuvieron COVID-19 es menor en comparación con aquellos que no tuvieron la enfermedad, lo cual es un hecho llamativo dado que la edad mayor de 65 años constituye un factor de riesgo para desarrollar esta infección.
No existieron diferencias en el número de brotes entre los que tuvieron COVID-19 y los que no, lo que sugeriría que la infección por este virus no fue un desencadenante claro de brotes en nuestra población, un hecho que llama la atención dado que existen varios trabajos que documentan esta asociación.1,7,9,10,17. Algunos de las explicaciones a esta situación podría ser el hecho de que se trataban de pacientes sin actividad de su EAS al momento de contraer la infección, con dosis bajas de corticoides (< 10 mg/día) y con un uso estable de inmunosupresores. Los infectados que requirieron ingreso sanatorial no fueron graves y no se constataron fallecimientos.
Ninguno de los pacientes ingresados había recibido fármacos biológicos del tipo Rituximab ni Sulfazalazina en forma reciente, ambos fármacos asociados a mayor mortalidad de acuerdo a los datos aportado recientemente. 1,6,10,13 Cabe destacar que el efecto inmunosupresor de la Sulfazalazina es claramente menor al del Rituximab y debe considerarse un escalón por debajo, no obstante de acuerdo a los hallazgos del trabajo de Strangfeld et al del Global Rheumatology Alliance physician reported regestry, este último estuvo asociado a mayor mortalidad llamativamente.
Dentro de los pacientes que requirieron ingresos sanatorial los portadores de LES fueron la mayoría, un dato que es compartido con la bibliografía y trabajos internacionales. Las infecciones en pacientes con lupus son una causa importante de morbilidad y mortalidad, tanto temprana como tardía, donde la suceptibilidad descansa en factores genéticos y factores extrínsecos condicionados por el uso de IS y corticoides en particular, así como el grado de actividad de la enfermedad. 2,3,4,5,6,15,16
Por su parte los pacientes portadores de AR, la segunda enfermedad en frecuencia en nuestra población presentaron una mayor severidad de la infección por COVID-19 cuando estaban bajo tratamiento con Rituximab e inhibidores Jak, en comparación con aquellos que estaban recibiendo anti TNF. 5,7
No hubo diferencias entre los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor y el riesgo de desarrollar infección por COVID-19, no logrando establecer una predisposición o asociación entre el uso de IS y el desarrollo de la enfermedad en nuestra población.
En este caso, y como hemos mencionado previamente existen publicaciones que sostiene que el uso de tratamiento IS y en particular los corticoides a dosis mayores de 10 mg/día, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de infecciones en general y por SARS CoV-2 en particular. De la misma manera niveles de actividad de la enfermedad elevados, asociado a los factores clásicos de riesgo para el desarrollo de la misma potencian su desarrollo y aumentan su mortalidad. Se han planteado previamente algunas explicaciones a estos hallazgos, entendiendo que la inmunomodulación farmacológica utilizada en estas EAS podría disminuir la denominada “tormenta de citoquinas” la cual jugaría un rol crucial en el desarrollo de las formas severas de la infección.6
Cuando se compara los resultados de nuestro trabajo con series locales e internacionales se observa que el mayor desarrollo de infección por SARS CoV-2 en este grupo poblacional estuvo vinculado como se mencionó a altas dosis de corticoides y administración reciente de Rituximab; además de los clásicos factores de riesgo para desarrollar infecciones bacterianas ya conocidos.
En el caso particular de nuestro trabajo, el buen control de la enfermedad de base, el uso de corticoides a bajas dosis y el tener un solo paciente bajo rituximab, podría explicar en parte los hallazgos obtenidos.
Es claro y así lo ha demostrado la evidencia hasta el momento, que resulta imprescindible la vacunación para detener la expansión de la pandemia siendo la población inmunodeprimida una de las más beneficiadas. 11,14,18
Hubo gran adhesión a la vacunación. Los no vacunados presentaron más brotes que los vacunados y no existió asociación entre la vacunación y el número de brotes.
La inmunización no actuó como un desencadenante de los brotes de EAS, algo que al inicio de la vacunación no se tenía tan claro. 11,12,19,20
A pesar de que la pandemia limitara la presencialidad, el 54,2% de los pacientes tuvo algún control presencial durante el año. Existe una clara tendencia a mayor cantidad de controles por parte de los pacientes vacunados sin alcanzar significancia estadística.
Como limitaciones o debilidades de la investigación, destacamos que la recolección de datos por vía telefónica en la población en estudio hizo que el número de pacientes en consideración fuera menor respecto al número total de pacientes que se asisten en la Unidad de EAS; lo cual pudo haber sesgado algunos de los resultados que muestra nuestro trabajo
Una fortaleza del estudio es que se tratan de pacientes de la vida real y de los cuales se tiene contacto directo en su seguimiento.
Es clara la importancia de estimular a esta población en continuar con los controles clínicos en forma regular, indicar la vacunación en forma sistemática y priorizar el tratamiento inmunosupresor más adecuado con la menor dosis de corticoides posible.
Conclusiones
Los pacientes portadores de EAS y no sistémicas constituyen un grupo heterogéneo, habitualmente bajo tratamiento IS y que presentan una mayor susceptibilidad al desarrollo de infecciones, con curso más severo, mayor tasa de hospitalizaciones y muerte; constituyendo una población de riesgo para la infección por COVID-19.
En nuestro trabajo no se encontró una asociación entre la infección por COVID-19 y brotes de la enfermedad así como tampoco una mayor tasa de hospitalización ni muerte. Los pacientes con Lupus fueron los más vulnerables. La tasa de controles media (presencial/telefónica) fue alta para la totalidad de la población.
Hubo gran adherencia a la vacunación, y los pacientes no vacunados se asociaron a menor número de controles y presentaron más brotes de la enfermedad.
