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Introducción
El cáncer es una de las principales causas de morbimortalidad en todo el mundo. Según datos del GLOBOCAN en el año 2020 se diagnosticaron cerca de 20 millones de nuevos casos y murieron más de 10 millones de personas por esta enfermedad.
El cáncer de mama (CM) ocupa el segundo lugar en incidencia y mortalidad a nivel mundial, luego del cáncer de pulmón en ambos sexos combinados, y el primer lugar en las mujeres 1. En Uruguay ocupa el primer lugar en incidencia y mortalidad por cáncer en la mujer, se diagnostican anualmente unos 1850 casos nuevos de cáncer y es la causa de muerte de más de 670 mujeres en igual período. Se estima que 1 de cada 11 mujeres uruguayas desarrollará CM en algún momento de su vida 2.
El CM es una enfermedad heterogénea, con comportamiento biológico, evolución y respuesta terapéutica diferente. La identificación de marcadores biológicos pronósticos y predictivos de la respuesta al tratamiento como la proteína HER2 codificada por el oncogén erbB2, el receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) contribuyeron significativamente a ajustar el pronóstico y el tratamiento de las pacientes con CM.
La clasificación molecular ha permitido reconocer actualmente 4 subtipos moleculares “intrínsecos” con características clínicas, patológicas y moleculares distintas, diferente pronóstico y manejo terapéutico. Estos subtipos son: luminal-A (HER2-, RE/RP+ y Ki67 bajo); luminal-B (HER2-, RE/RP+ y Ki67 alto); HER2-símil (HER2+, RE/RP+ o RE/RP-) y
basal símil (KER2, RE-, RP-).
Se han podido integrar los subtipos intrínsecos a través de la técnica de inmonohistoquímica (IHQ) con 4 grupos biológicos principales de diferente tratamiento y pronóstico: 3,4
Previamente nuestro grupo reportó la prevalencia de los diferentes subtipos
biológicos 5 y su sobrevida libre de enfermedad (SVLE) en pacientes uruguayas diagnosticadas de CM asistidas en la Unidad de Mastología del Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas 6. Creemos importante contar con un estudio que incluya un mayor número de pacientes, con un seguimiento más prolongado para confirmar estos resultados que pueden ser útiles para la mejor determinación del pronóstico de las pacientes uruguayas portadoras de CM.
El objetivo primario del estudio es describir las características clínicas y patológicas de las pacientes con CM asistidas en la Unidad de Mastología del Servicio de Oncología Clínica del Hospital de Clínicas en el periodo comprendido del 2011-2021. Los objetivos específicos son: evaluar la frecuencia de los subtipos de CM definidos en base a la expresión tumoral de HER2, RE y RP evaluada mediante IHQ y determinar la SVG total y según el perfil biológico.
Metodología
Se trata de un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de corte longitudinal en el cual se seleccionaron pacientes diagnosticadas con CM en la Unidad de Mastología del Servicio de Oncología Hospital de Clínicas dentro del período 2011-2020.
Se revisaron las historias clínicas utilizando el número de registro de las pacientes para crear una base de datos anonimizada en donde se consideraron las siguientes variables de interés: edad de la paciente y estatus menopáusico al momento del diagnóstico; tipo y grado histológico; localización y tamaño tumoral; estado de los ganglios linfáticos axilares; estadio de acuerdo con la clasificación TNM; estatus de HER2, RE y RP; tratamientos realizados (cirugía, tratamiento radiante o sistémico).
Los estudios de IHQ para la determinación del estado del RE y RP se realizaron con anticuerpos monoclonales y el sistema de detección provisto por el fabricante, considerándose positivos aquellos con inmunotinción > 1% de RE y/o RP a nivel nuclear de las células tumorales.
El nivel de sobreexpresión de HER2 se determinó mediante Herceptest® (Dako, Carpinteria, CA, USA). Los informes de los resultados de la inmunomarcación para HER2 se basaron en las recomendaciones vigentes en el período en que fueron estudiadas las pacientes, considerándose positivo el resultado con inmunotinción 3+ (tinción de membrana completa e intensa en más de 10% de las células cancerosas invasivas). En casos IHQ 2+ (tinción de membrana completa y débil en menos de 10% de las células cancerosas invasivas) se definió el estatus HER 2 mediante Fluorescent In Situ Hybridization (FISH).
Se definieron tres subtipos en base a la expresión tumoral positiva o negativa por IHQ y FISH en caso de ser necesario de HER2, RE y RP:
1) RRHH +, HER2-: RE+ y RP+, HER2-; RE-/RP+, HER2-; RE+/RP-, HER2-.
2) HER2+: RE/RP+ o - HER2+.
3) RE-, RP-, HER2- (triple negativo).
Los datos recolectados fueron cargados en una hoja de cálculo de Excel® y posteriormente analizados utilizando el programa estadístico SPSS 25.
Se calculó la sobrevida global (SVG) para la población total y para cada subtipo biológico desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de último seguimiento, o hasta que ocurriera uno de los siguientes eventos: pérdida en el seguimiento o muerte. Para la construcción de las curvas se utilizó el método de Kaplan-Meier y la diferencia de sobrevida entre los subtipos se evaluó mediante el test de log rank. Se usó un nivel de significancia estadística de p <0,05.
Aspectos éticos
El presente estudio cuenta con la aprobación del comité de ética del Hospital de Clínicas. Se hizo especial hincapié en preservar el anonimato y privacidad de las pacientes incluidas. Siguiendo los lineamientos de las normas éticas internacionales para las investigaciones biomédicas, el decreto Número 158/019 el cual remite en su fundamentación a la declaración de Helsinki del año 2000, a la Declaración Universal de Derechos Humanos, a los artículos 44 y 72 de la Constitución de la República, la Ley No 9202 del artículo 44 del Anexo del Decreto número 379/008, la Ley 18331, la Ley 18335 y el Artículo 339 de la Ley 18362.
Resultados
El análisis incluyó 390 pacientes de sexo femenino diagnosticadas de CM en el Hospital de Clínicas durante el periodo 2011-2020. En la tabla 1 se presentan las características.
La mayor parte de las pacientes eran postmenopáusicas al diagnóstico (260 pacientes, 66.7%). 205 pacientes (52.6%) tuvieron un único foco tumoral, mientras que 49 tumores (12,5%) fueron multifocales o multicéntricos. En lo referente al tipo histológico, el de mayor frecuencia fue por lejos el carcinoma ductal infiltrante (83%), seguido del carcinoma lobulillar infiltrante (8.2%). En lo que respecta al grado histológico final (GHF) la mayoría de los tumores fueron GHF II y III (154 pacientes, 39.5% y 95 pacientes, 24.3%).
La mayoría de los tumores se encontraban limitados a la mama y la axila al momento del diagnóstico: 139 pacientes tuvieron tumores T1 (35.6%); 146 pacientes tumores T2 (37.4%). Con respecto a la axila: 161 pacientes fueron N0 (41.3%) y 118 pacientes N1 (30.2%), representando el 71.5% de los tumores. La mayor parte de las pacientes no presentaron metástasis a distancia al momento del diagnóstico (341 pacientes 87.4%).
En la tabla 2 se presentan los hallazgos con respecto al perfil biológico
Tabla 2: Frecuencia de los subtipos tumorales de acuerdo a la expresión HER2, RE Y RP las pacientes en el estudio (n= 390).
En cuanto al tipo de cirugía, en 145 de las pacientes (37.2%) se realizó cirugía conservadora, en 82 pacientes (21%) se llevó a cabo la mastectomía total. En lo referente al manejo axilar, 105 pacientes (26.9%) fueron sometidas a biopsia del ganglio centinela (BGC) seguida o no de vaciamiento ganglionar axilar (VAG) de estar indicado, las restantes pacientes fueron sometidas a VAG.
En relación al tratamiento radiante adyuvante el 100% de las pacientes con MS (mastectomia segmentaria) recibieron tratamiento radiante sobre mama remanente; 117 pacientes (30%) no recibieron tratamiento radiante, en todas se había realizado mastectomía total.
En cuanto al tratamiento sistémico, 188 pacientes (48.2%) recibieron quimioterapia. No se recogieron datos específicos acerca de la oportunidad del tratamiento quimioterápico (neoadyuvante-adyuvante o paliativo). Según los datos recogidos, el total de las pacientes con CM RE/RP positivo recibieron hormonoterapia.
Se calculó la SVG total y por subtipo biológico con una mediana de seguimiento de 4.5 años. La mediana de SVG para todas las pacientes fue de 92.27 meses (gráfico 1). La tasa de SVG a 2 años fue de 80% y a 5 años de 61%.
La mediana de SVG para las pacientes RRHH+, HER2- fue de 92 meses, para las pacientes TN fue de 68 meses, mientras que para las pacientes HER2+ fue de 154 meses (gráfico 2).
La tasa de SVG a 2 y 5 años fue de 92 y 64% para las pacientes con tumores luminales, de 76.6 y 67.3% para aquellas con tumores HER2 positivos y de 69 y 53.3% para aquellas con tumores TN.
El resultado del análisis comparativo entre las curvas de SVG por subtipo biológico con un intervalo de confianza del 95% muestra que no existe evidencia estadística de que las curvas difieran significativamente entre sí (p > 0.05).
Discusión
El cáncer es un problema de significativa importancia en el tablero epidemiológico del Uruguay. De hecho, en el primer semestre del año 2021 tomando en cuenta ambos sexos en forma conjunta, el cáncer fue la tercera causa de muerte, siendo causante del 20% del total de los fallecimientos registrados en nuestro país 7. Se registran anualmente casi 16.179 casos nuevos y mueren más de 7.995 uruguayos por esta causa 8.
Al igual de lo que se observa a nivel mundial, el cáncer de mama (CM) en Uruguay es el más frecuente en el sexo femenino y también la principal causa de muerte por cáncer 9. La media de la edad al momento del diagnóstico fue de 60 años, lo cual es concordante con lo reportado tanto a nivel nacional 9, como a nivel internacional 10.
Similar a lo evidenciado a nivel nacional, donde el 69.5% de los casos se diagnostican en estadios tempranos (in situ, I, y II) la gran mayoría (59.2%) de los casos se diagnosticaron en estadios preoces 9.Tal porcentaje, relativamente elevado, traduce probablemente el impacto de las campañas de prevención realizadas con la Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer (CHLC) y el MSP. Por lo tanto, debe considerarse una prioridad mantener los programas de detección oportuna del CM. Es de amplio conocimiento que las tasas de mortalidad por CM han descendido en los últimos años, debido al aumento de la detección temprana mediante el uso de mamografía de tamizaje. Hasta el momento la mamografía constituye el mejor método para el diagnóstico oportuno y ha demostrado reducir la mortalidad por esta enfermedad 11. De acuerdo a las Guías de Práctica Clínica de Detección Temprana del Cáncer de Mama del Ministerio de Salud Pública (MSP), se recomienda realizar tamizaje mamográfico sistemático cada dos años a las mujeres con edad comprendida entre 50-69 años 12. Además, la ley 17.242 art. 2 otorga a las mujeres un día al año de licencia especial con goce de sueldo para realizársela, siendo el estudio, gratuito, en forma bianual (Ordenanza del MSP N.° 842) 13,14.
Es bien sabido que detectar el CM en estadios tempranos mejora el pronóstico de la enfermedad, aumentando la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global. También brinda a las pacientes una mayor probabilidad de recibir tratamientos quirúrgicos menos agresivos, lo que se traduce en una menor tasa de efectos adversos y un menor impacto en su calidad de vida.
En lo referente al subtipo histológico semejante a lo reportado a nivel nacional 5 e internacional 15 la mayoría de los tumores fueron ductales infiltrantes. El grado histológico es un factor pronóstico importante para conocer el comportamiento biológico y una herramienta de útil para definir de tratamiento adyuvante 16,17. En el departamento de Anatomía Patológica del Hospital de Clínicas se emplea la escala de Scarff-Bloom-Richardson modificada por Elston y Ellis 18,19, también llamada clasificación histológica de Nottingham, que es una de las más empleadas y toma en consideración 3 características: la formación de túbulos, el pleomorfismo nuclear y la actividad mitótica. En nuestro estudio trabajo el 63.8% de los tumores fueron GHF II y III, es conocido que aquellas pacientes con CM GHF III tienen un riesgo mayor al doble de morir por CM que aquellas con CM GHF I 16.
Si comparamos nuestros resultados respecto a estudios nacionales sobre frecuencia de subtipos biológicos para mujeres de todas las edades con CM, nuestras pacientes presentaron un menor porcentaje de tumores RRHH+/HER2-, (60 vs. 73%) y de tumores TN (10.5 vs.17%); en cuanto al porcentaje de tumores HER2 positivos, nuestros resultados fueron coincidentes con los resultados reportados a nivel nacional oscilan entre un 10% y 33%.
Nuestros resultados fueron similares a los reportados a nivel de América Latina donde se reportaron 63.4% de tumores RRHH+/HER2-, 20.6% de tumores HER 2 y 16% de tumores TN (20.
Si bien no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la SVG entre los diferentes subtipos biológicos: RRHH +, HER2-; HER2+ y triple negativo, la SVG tiende a ser más favorable en aquellas pacientes RRHH+/HER2-, y Her2 positivos (que reciben tratamiento específico anti-Her 2), mientras que las pacientes con tumores TN tienden a tener un peor pronóstico, lo que es coincidente con lo reportado en otras series internacionales 21,22. En nuestro estudio se evidenció una superposición entre las curvas de SVG de las pacientes con RRHH+/HER2- y Her2 positivos. Esto es discordante con la reportado a nivel nacional e internacional, ya que las pacientes con CM RHH+/ HER2- habitualmente tiene el mejor pronóstico.
Una de las hipótesis que podría explicar este comportamiento sería la presencia de una mayor proporción de pacientes de peor pronóstico dentro del subgrupo de pacientes con RRHH+/HER2-, que correspondería a los tumores luminal B de la clasificación molecular, que se diferencian del luminal A por una mayor expresión de genes de proliferación, como el MK167 (que codifica Ki-67) y ciclina B1, y menor nivel de expresión de los RRHH 23. Si fuera posible confirmar esta hipótesis con la determinación del Ki-67 por IHQ a nivel tumoral (con valores > 14% en la mayor parte de este subgrupo) podría explicarse su similar evolución con el subtipo HER2+, que se caracteriza por ser un subtipo más agresivo y de peor pronóstico.
Sin embargo, al momento de interpretar estos datos no debemos olvidar que todas las pacientes HER2 + con tumores mayores a 1 cm con axila positiva habían recibido tratamiento con trastuzumab, lo que seguramente tenga un impacto beneficioso en la SVG de las pacientes. Por otra parte sería importante realizar un análisis multivariable, evaluando qué impacto tiene el estadio, además de los tratamientos realizados, en la SVG.
En el presente estudio no se tuvo en consideración la determinación del índice de proliferación Ki67% al momento de realizar la clasificación en subtipos biológicos, esto es debido a que la misma es objeto de discusión ya que presenta ciertas limitaciones y desafíos en su medición y aplicación clínica. En este sentido la medición de Ki67% está sujeta a una interpretación subjetiva por parte del patólogo, lo que puede provocar una discordancia entre los patólogos y entre diferentes laboratorios. Esto puede llevar a diferentes resultados y decisiones clínicas para una misma paciente.
Como limitante del estudio debemos mencionar que se trata de un estudio retrospectivo, que no hemos considerado un análisis multivariado, si existió o no variabilidad en el tratamiento adyuvante administrado y además desconocemos la oportunidad del tratamiento quimioterápico sistémico (neoadyuvante-adyuvante). Otra de las limitantes sería el tiempo mediano de seguimiento, ya que quizá un tiempo de seguimiento más prolongado podría ser necesario para mostrar mejor la relación entre los subtipos de CM y el pronóstico, sobre todo para pacientes con tumores RRHH+/HER2- cuyo riesgo de recaída se extiende más allá de los cinco años.
Dentro de las fortalezas del presente estudio, corresponde destacar el número de pacientes incluidas y la incorporación de todos los grupos etarios lo que permite obtener información más completa y representativa sobre la enfermedad. Si bien los datos fueron recabados en forma retrospectiva se utilizó una base a datos anónima y confiable, como es la Historia Clínica Electrónica Oncológica (HCEO).
Conclusiones
A pesar de que dadas las características de los resultados obtenidos, sólo nos es posible alcanzar conclusiones que permitan conocer mejor el perfil epidemiológico de las pacientes uruguayas incluidas; nuestro trabajo revela datos referentes a las características clínicas y patológicas del CM en mujeres uruguayas.
La mayoría de los CM fueron diagnosticados en estadios precoces, lo que seguramente sea consecuencia de las campañas de prevención realizadas por el MSP y la CHLC.
Si bien nuestros resultados no muestran diferencias estadísticamente significativas en las curvas de SVG entre los tres subtipos biológicos definidos, esto puede deberse al número de las pacientes incluidas y al tiempo corto de seguimiento.
Consideramos que es necesario realizar un estudio con mayor número de pacientes y un seguimiento más prolongado. Además sería importante realizar la determinación del Ki-67 para profundizar en la investigación acerca de la biología tumoral a fin de conocer factores pronósticos y predictivos de respuesta a tratamientos adicionales.
