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Introducción
La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico complejo, caracterizado por signos y síntomas de congestión, que pueden estar acompañados por elementos de hipoperfusión, directamente ocasionado por daño estructural y/o funcional del músculo cardíaco.1-3 Para su diagnóstico existe un amplio abanico de herramientas analíticas e imagenológicas, entre las que se encuentran los péptidos natriuréticos (PN), el electrocardiograma y el ecocardiograma.4
Los PN son moléculas biológicamente activas y funcionales con utilidad diagnóstica y pronóstica demostrada, pero su valor en el seguimiento de los pacientes ha sido cuestionado durante varios años.1,5-7 Se describen 3 tipos: PN tipo A o auricular, PN tipo B o cerebral (BNP) y PN tipo C, siendo los dos primeros los que se producen principalmente en las células del músculo cardíaco. Una de las principales funciones de los PN es la disminución de la resistencia vascular periférica, y el aumento de la diuresis y natriuresis.6-11
En la práctica clínica es utilizado el PN de tipo B, el cual es generado como el precursor pre proBNP que se escinde a proBNP.1,7,11 La mayor parte del pro-BNP se divide, a su vez, en una porción amino terminal inactiva llamada NT-proBNP, y una porción activa llamada BNP. La secreción o liberación de los PN, especialmente del BNP y el NT-proBNP es directamente proporcional al daño o tensión de las células miocárdicas, siendo la insuficiencia cardíaca uno de los principales agentes etiológicos.12
Las concentraciones circulantes pueden variar según el daño o estrés miocárdico y por causas extra - cardíacas, tales como: edad, género (mayor en mujeres), peso (menor en obesos), enfermedad renal e hipertensión pulmonar.1,5,7,13)
Los valores del NT-pro-BNP < 125 pg/ml o BNP < 35 pg/ml descartan el diagnóstico de IC crónica (valor predictivo negativo de 98% para NT-proBNP y de 90% para BNP). Además, su utilidad ha sido demostrada para valorar el pronóstico en los pacientes con IC ya establecida.1,14-16
El seguimiento de un paciente con IC tan solo con la evaluación clínica es complejo, dado que, aunque peores síntomas indican peor supervivencia, frecuentemente pacientes con síntomas leves presentan un considerable riesgo de hospitalización y muerte.17-19 Algunas series han sugerido que los PN podrían ayudar a optimizar el tratamiento farmacológico,9 por lo que se ha planteado su uso como herramienta en el control ambulatorio, pero no se ha llegado a una conclusión definitiva de consenso sobre su utilización rutinaria en la consulta.1,7-10 Es importante destacar, que por estos resultados conflictivos la guía Europea de Cardiología de IC del año 2021 no recomienda el seguimiento rutinario con NT-proBNP para guiar la titulación farmacológica.8
En Uruguay, Acle y colaboradores estudiaron la utilidad del NT-proBNP como guía terapéutica en pacientes portadores de IC con fracción de eyección del ventriculo izquierdo (FEVI) reducida (ICFr) seguidos en forma ambulatoria en una unidad de IC, encontrando que aquellos pacientes con tratamiento óptimo y con clase funcional (CF) de la NYHA I - II presentaban valores de NT-proBNP menores de 1000 pg/ml.19 Así mismo, Valverde y colaboradores encontraron en la misma población que valores de NT-proBNP mayores de 1000 pg/ml eran útiles como predictores de eventos adversos.20
Múltiples estudios han determinado que mientras más estable clínicamente se encuentra el paciente con ICFr, menor es el valor de los PN y, por ende, mejor su pronóstico. Pero diferentes investigaciones han encontrado futilidad en la capacidad de los PN para orientar el tratamiento farmacológico. Por esto, está en cuestión el uso rutinario de NT-proBNP para optimizar el tratamiento farmacológico en el seguimiento ambulatorio de pacientes con ICFr.
La unidad multidisciplinaria de IC (UMIC) está integrada por un equipo de trabajo interdisciplinario pertenecientes al Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, es una policlínica especializada en la cual participan médicos internistas, cardiólogos, nutricionista, licenciada en enfermería y asistente social. Su funcionamiento inició en octubre del 2003, con el objetivo de generar pautas comunes de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con IC.
El objetivo principal de este estudio es determinar si la variación en la cuantificación de NT-proBNP conllevó cambios en el tratamiento farmacológico en pacientes con ICFr (FEVI ≤ 40%) en seguimiento en la UMIC. Como objetivos secundarios se plantea: describir el perfil evolutivo de los valores de NT-proBNP durante el seguimiento, determinar si existe relación entre el valor de NT-proBNP y cambios en la CF-NYHA, y describir las complicaciones durante el seguimiento.
Metodología
a) Tipo estudio y población
Se diseñó un estudio unicéntrico, de cohorte retrospectivo, de pacientes en seguimiento en la UMIC del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Se incluyeron a todos los pacientes asistidos en la UMIC durante el período comprendido entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de diciembre de 2017, que cumplieran los criterios de inclusión de: un mínimo de 2 cuantificaciones de NT-proBNP en un período de 12 meses, y que hayan tenido un seguimiento mínimo de 2 años durante el período considerado.
Se excluyeron pacientes con nefropatía crónica por diferentes causas, con valor de creatinina > 2,5 mg/dl o filtrado glomerular < 30ml/min/1.73m2 en el primer control del período de estudio.
b) Definiciones
Se definió como “paciente estable” al que, en un período mayor a tres meses, o en dos o más controles en la UMIC no presentara registro de peoría o variación de su CF - NYHA independientemente de la CF (salvo la CF IV) o el valor de NT-pro-BNP, y como “paciente inestable” a aquel en quien se registró una peoría de la CF - NYHA, requirió atención hospitalaria (en emergencia o ingreso hospitalario) en los últimos 3 meses, o se encontraba en CF - NYHA IV. Si no se encontraron criterios en la historia clínica para clasificar la situación clinica se consideró “paciente estable” por defecto.
Se definió como “control activo” cuando el médico realizó un cambio en el tratamiento de IC (aumentar la dosis o agregar medicación para IC) vinculado a un aumento de NT-proBNP en 30% respecto al control anterior o a un valor mayor a 1000pg/ml.
c) Método
Los investigadores accedieron a la historia clínica de los pacientes por medio de la base de datos electrónica de la UMIC (SIMIC) y del sistema “Gestiónsalud” del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Se realizó un plan piloto durante los primeros tres meses de recolección de datos a fin de valorar la estrategia utilizada y ajustar la técnica de recolección entre los investigadores.
d) Análisis estadístico
Se presentan tablas y gráficos de frecuencia para la descripción de variables cualitativas, así como medidas de resumen para las continuas. Para estudiar las variables cualitativas se usó test de proporciones. Se estudió la normalidad de las variables continuas con test Kolmogorov-Smirnov. Dado el resultado no normal para las mismas se utilizaron test no paramétricos para el estudio de diferencias entre grupos o tiempos. En el caso de diferencias entre grupos se utilizó test Kruskal-Wallis, para el caso de diferencias en el tiempo en el mismo grupo se utilizó test de Friedman.
Para el análisis de los resultados se consideró solamente las consultas que contaban con NT-proBNP, dado a un alto porcentaje de consultas sin el mismo sólo se consideraron las primeras 6 consultas.
Para el análisis del “control activo” en cada consulta se dividió a la población en cuatro grupos: 1. No existió cambio en la medicación y sin aumento o sin datos de NT-proBNP, 2. Cambio en la medicación y sin aumento o sin datos de NT-proBNP, 3. Aumento de NT-proBNP y sin cambio en la medicación, y 4. Aumento de NT-proBNP y cambio en la medicación (“control activo”). A estos se los agruparon en dos grupos según “uso del NT-proBNP”, considerando como “se usó el NT-proBNP” a los grupos 1 y 4, y como “no se usó el NT-proBNP” a los grupos 2 y 3. En todos los casos se trabajó con un nivel de significación de alfa 0,05. El software estadístico utilizado en el análisis de este trabajo correspondió a STATA v.12.0.
Se destaca que la definición de “uso de NT-proBNP” en este trabajo está basada en la vinculación de cambios o mantenimiento de tratamiento farmacológico con aumento de NT-proBNP o estabilidad de valores; dicha vinculación pudo o no haber tenido una relación causal.
Resultados
Durante el año 2013 se encontraban en seguimiento 566 pacientes en la UMIC, de los cuales se pudieron incluir 107. Se recolectaron los datos de estos pacientes correspondientes al período del 1 de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2017.
En la tabla 1 se presentan las características de la población.
Tabla 1: Características basales de la población. Abreviaturas- FG: filtrado glomerular; FEVI: Fracción Eyección del Ventrículo Izquierdo; BB: betabloqueante; IECA: Inhibidores Enzima Convertasa ARA-2 Antagonista renina-angiotensina; ARM: antagonista de los receptores para mineralocorticoide; CDI: cardiodesfibrilador implantable; TRC: terapia de resincronización cardiaca * Mediana y rango intercuartílico (Q1; Q3)
En la tabla 2 se presentan los 4 grupos en los que se dividió la población para analizar el uso de NT-proBNP durante las consultas. Se observa que en las diferentes consultas no existió cambio en el tratamiento farmacológico ni aumento de NT-proBNP en casi la mitad de la población (43% a 46%), lo que se puede relacionar con pacientes estables, mientras que de 29% a 42% de los pacientes en los que existió cambio en la medicación no había dato o aumento de NT-proBNP.
En la tabla 3 se muestra la agrupación de los pacientes para comparar la variación en la cuantificación de NT-proBNP con el cambio en el tratamiento farmacológico durante el seguimiento. En el 51% a 58% de la población la variación de NT-proBNP conllevó una modificación la medicación, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas.
Tabla 3: Proporción de pacientes en los que se usó NT-proBNP para modificar el tratamiento farmacológico
En ese grupo de pacientes y en el que no presentó cambios en el tratamiento se estudió la evolución del NT-proBNP durante el seguimiento, la cual no presentó diferencias estadísticamente significativas, valores p > 0,05 (tabla 4).
En la tabla 5 se observa la evolución de la CF-NYHA durante el seguimiento.
Tabla 5: Evolución de la frecuencia relativa de la CF-NYHA de los pacientes en seguimiento según el número de consulta. Abreviatura- F: frecuencia
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las proporciones presentadas para las categorías de CF-NYHA entre las diferentes consultas realizadas, valores p > 0,05.
En relación con la existencia de mejoría o peoría en términos de CF-NYHA se analizó su variación a partir de la segunda consulta, en la tabla 6 se observan los resultados.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas para las proporciones con mejoría o peoría, valores p > 0,05.
En la tabla 7 se observa la variación del NT-proBNP en las consultas analizadas.
No existieron diferencias estadísticamente significativas en el valor medido para NT-proBNP en las consultas analizadas, valor p > 0,05. Gráfico 1.
En relación con la evolución de NT-proBNP según la CF en cada consulta, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, valores p > 0,05. Gráfico 2.
Se observó una tendencia a un incremento en la cuantificación de NT-proBNP ante una peor CF-NYHA. Gráfico 3.
Respecto a la proporción de pacientes que presentaron cambios terapéuticos a partir de la segunda consulta, se detallan en la tabla 8.
Tabla 8: Proporción de pacientes que presentaron cambio en el tratamiento farmacológico según consulta
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las proporciones de pacientes que presentaron cambio terapéutico, valor p > 0,005.
En cuanto a la presencia de aumento del NT-proBNP a partir de la segunda consulta se observan las proporciones en la tabla 9. En este caso tampoco se pudo observar diferencias estadísticamente significativas en el tiempo, valor p > 0,05.
En la población analizada la mediana de internaciones correspondió a uno, 41 pacientes nunca se internaron en el período estudiado y un paciente se internó 18 veces.
El 55,1% (59) de los pacientes se encontraba vivo al cierre del presente estudio, un 15,9% (17) falleció y en el 28,9% (31) de los casos existió pérdida de seguimiento.
Discusión
En el presente estudio se observó que en 51% a 58% de la población hubo una relación en las conductas terapéuticas con la dosificación de NT-proBNP, sin diferencias estadísticamente significativas en comparación con el ajuste terapéutico usando criterios exclusivamente clínicos. Este resultado es similar al encontrado en el estudio GUIDE-IT, ensayo randomizado que buscó determinar el rol del NT-proBNP para guiar el tratamiento farmacológico de pacientes con ICFr el cual fue terminado de forma temprana debido a futilidad, con 37% de sujetos en cada grupo que habían experimentado el objetivo primario de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (HR 0,98; P=0,88).10
Este hallazgo es concordante con la recomendación de no realizar un seguimiento con NT-proBNP para titular el tratamiento farmacológico de las guías actuales.8
De las características basales es destacable que se trata de una población con una mediana de edad de 63,4 años, con un mayor porcentaje de hombres, encontrándose todos dentro de la categoría de sobrepeso u obesidad según el IMC, con un alto porcentaje de hipertensión arterial, enfermedad renal crónica y fibrilación auricular, siendo todos estos factores de riesgo cardiovasculares que influyen en el pronóstico a mediano y largo plazo.21-23
La etiología isquémica y no isquémica se encontraron en casi iguales porcentajes, la mediana de FEVI fue de 30% (Q1;Q3: 27%;40%) y la mayoría de las pacientes se encontraron en CF-NYHA I y II. El 93,45% de la población se encontraba en tratamiento con un antagonista del sistema renina angiotensina aldosterona (IECA o ARA-2) y con betabloqueantes, este porcentaje es similar al de registros internacionales de países desarrollados.24-26 Tan solo 8,41% recibían un antagonista de los receptores para mineralocorticoides, a pesar de que el 49,3% de la población se encontraba en CF-NYHA II-IV, la subutilización de este grupo farmacológico también ha sido descrita a nivel internacional.27,28
Se destaca que a pesar de encontrar pacientes con etiología isquémica en CF-NYHA II y III con FEVI de 30% y en tratamiento con IECA y betabloqueantes, tan solo 2,80% recibieron terapia con cardiodesfibrilador implantable (CDI), 3,73% terapia de resincronización cardiaca (TRC) y solo 1 paciente se encontró con TRC-CDI. Esto probablemente pueda estar vinculado al sistema de financiación de estos dispositivos a nivel nacional, pero también pudo existir pérdida de información en la historia clínica dado que el estudio no fue diseñado con el objetivo de responder esta interrogante.
Se observó que durante los 4 años de seguimiento el mayor porcentaje de pacientes se mantuvo en CF-NYHA estable, con un porcentaje menor al 16% que empeoró de una consulta a la otra. De la misma forma no se observaron variaciones estadísticamente significativas en la cuantificación de NT-proBNP durante el período de estudio. De estos resultados podemos inferir que la mayoría de la población dentro de la UMIC se mantiene estable, sin grandes variaciones cuantificables tanto de forma clínica como por biomarcadores, siendo concordante con una cohorte de pacientes con IC y disfunción sistólica ambulatoria.
Se observó una tendencia que ante un valor más elevado de NT-proBNP los pacientes se encontraban en una peor CF-NYHA, pero al encontrarse en CF-NYHA IV se encontró una mayor dispersión del valor de NT-proBNP, lo que se pudo deber al poco número de pacientes en esta CF-NYHA. Estudios internacionales y en la UMIC del Hospital de Clínicas han determinado que un valor elevado de NT-proBNP predice eventos en IC, por lo que es coherente que esta población en mayor riesgo presente una peor CF-NYHA.19,20,29,30
Es destacable que durante el período de seguimiento existiera un 38% a 49% de modificación en el tratamiento farmacológico entre consultas, refiriéndo esto a un aumento de la dosis o a agregar un fármaco en cada control. De este grupo se destaca que entre 29%-42% de los cambios en el tratamiento farmacológico no se utilizó o no se contó con cuantificación de NT-proBNP, por lo que a pesar de no contar con una diferencia estadísticamente significativa es posible inferir que la decisión respecto a la optimización terapéutica fue influenciada principalmente por la valoración clínica.
Durante el período de estudio más del 50% de la población acudió al menos una vez a emergencia y/o fueron internados, pero el resultado obtenido en la presente investigación probablemente se encuentre infraestimado dado que la recolección de esta información sólo se obtuvo del Hospital de Clínicas y los pacientes podrían haber acudido a otros centros de salud.
La tasa de mortalidad en los pacientes con IC es alta, el estudio Framingham describió en 1990-1999 una tasa de mortalidad del 59% a los 5 años del diagnóstico.31,32 Un estudio desarrollado por Laribi y colaboradores encontró que en países europeos la mortalidad ha disminuido de 52 por 100.000 habitantes en 1987 a 33 por 100.000 habitantes en 2008.33 En nuestra población 15,1% de pacientes fallecieron durante los 4 años de seguimiento, pero dado el alto porcentaje de pérdida de pacientes no es posible determinar si este valor se encuentra infraestimado. También se debe considerar que esta población fue seleccionada por contar con una cuantificación frecuente de NT-proBNP, lo cual podría conllevar a la recolección de una población de mayor riesgo, ante la cual, el médico tratante podría haber considerado solicitar el biomarcador de forma más frecuente, no reflejando la realidad cotidiana de todos los pacientes que son seguidos ambulatoriamente con IC.
El diseño del estudio sólo permite generar hipótesis, sin ser posible determinar causalidad. A pesar de la búsqueda exhaustiva y de haber cumplido con un protocolo estricto de recolección de datos existe la posibilidad de una pérdida de información, la cual pudo no haber sido registrada en la historia clínica durante el período de seguimiento. La definición de uso de NT-proBNP en este trabajo está basado en la mera asociación de conductas según valores del mismo, dado que no formaba parte del protocolo terapéutico la definición de conductas según los valores encontrados. La conducta en este aspecto dependía del médico tratante.
Interesaría evaluar si es costo-efectivo dosificar rutinariamente NT-proBNP para planificar tratamiento. De acuerdo con la evidencia y los datos del presente trabajo la dosificación de PN podría tener valor pronóstico mayormente al comienzo del seguimiento, pero en forma seriada solamente en pacientes que pese a presentarse con CF-NYHA y clínica estable presenten alto riesgo de complicaciones, por ejemplo, NT-proBNP de ingreso mayor a 1000 pg/ml, internación en los últimos 6 meses, añosos, CF-NYHA III estable. En este sentido interesa la continuidad del presente estudio en esta población en un estudio prospectivo, evaluando cambios terapéuticos protocolizados según evaluación clínica y dosificación de PN
