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Introducción
El cáncer de laringe representa el 2% de las neoplasias malignas, siendo el segundo tumor más diagnosticado del tracto aerodigestivo superior (1, y es el cáncer más frecuente en la esfera otorrinolaringológica 2,3. Desde el punto de vista epidemiológico, su distribución por género es ampliamente superada por el sexo masculino frente al sexo femenino, con una relación 11:1. Existe actualmente una tendencia a la disminución en esta brecha, con un aumento de la incidencia en mujeres, en probable relación al hábito tabáquico, principal factor de riesgo para la patología, junto con el alcoholismo. (4,5
La edad media de aparición según la bibliografía consultada es entre los 55 y 65 años y la variedad histológica más frecuente es el carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado6. El sitio de asiento más frecuente es el plano glótico con el 59% de los casos. (7 Como tratamiento primario de estos tumores en estadio temprano (T1), se opta por el tratamiento quirúrgico o radiante, con similares tasas de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global en los estudios internacionales. (8 Desde el punto de vista nacional, no existen hasta el momento estudios que evalúen la sobrevida de este grupo de pacientes.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio clínico retrospectivo, observacional y multicéntrico. Fueron revisadas las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de cáncer glótico de estadíos - acorde a la Clasificación de Tumores Malignos (TNM) - T1. Se incluyeron pacientes valorados por la Cátedra de Otorrinolaringología del Hospital de Clínicas, el Hospital Central de las Fuerzas Armadas, el Instituto Nacional del Cáncer (INCA) y el Centro Hospitalario Pereira Rossell (CHPR) en un período de 10 años (comprendido entre el 01 de enero del 2009 hasta el 31 de diciembre del 2019). Los criterios de inclusión fueron: pacientes con cáncer de laringe T1N0M0 de topografía glótica, confirmados histológicamente y que hayan completado el tratamiento oncológico, con seguimiento mínimo de 20 meses. La muestra resultante fue de 55 pacientes.
Se registraron de la base de datos las siguientes variables de interés: sexo; edad de los pacientes; antecedentes de alcoholismo y tabaquismo; signo o síntoma motivo de consulta; fecha de diagnóstico; estadificación tumoral según esquema TNM; clasificación anatomopatológica tumoral; fecha y tipo de tratamiento primario; fecha de inicio de la radioterapia; fecha de recaída de su enfermedad; fecha de último control; fecha y causa de fallecimiento. Las fechas registradas permiten el cálculo de los tiempos que se analizan en el estudio.
Se presentan en la sección de resultados las tablas de frecuencias para la descripción de variables cualitativas, así como medidas de resumen para las variables continuas además de las representaciones gráficas correspondientes. Está presentada como medida de tendencia central la media de la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de enfermedad (SLE) obtenida mediante el método de Kaplan-Meier. Además, se incluyeron los valores a los 5 y a los 10 años para la SG y SLE. En el estudio, la mediana de SG y SLE no fue alcanzada. Se presenta la media como medida de tendencia central por ser sensible para detectar cambios sutiles en ésta población reducida, sabiendo que es una medida sensible a los valores extremos. Para el cálculo del tiempo de SG se tomó en cuenta el periodo que transcurrió desde el diagnostico hasta la muerte del paciente o la finalización del periodo analizado. Por otro lado, para el cálculo de SLE fue obtenido el tiempo que transcurrió desde que se efectuó el diagnóstico hasta que se constató clínicamente la recidiva (tanto local como sistémica), persistencia de la enfermedad o el fallecimiento del paciente. El análisis de Log-Rank fue utilizado para estudiar variables con posible influencia en la sobrevida global, tomando en cuenta por las limitaciones del test, únicamente las variables que tuvieron al menos un paciente con una observación completa en el periodo de seguimiento. Son incluidos los intervalos de confianza (IC) al 95% en la descripción de los resultados tanto para el método de Kaplan-Meier como para el método de Log-Rank.
Se presentan en el estudio como variables de interés analizadas por el método de Log-Rank:
i) sobrevida media y mediana de los pacientes fallecidos por causas oncológicas específicas (derivadas del cáncer glótico y su progresión o complicaciones inherentes a la enfermedad) en comparación con la sobrevida media y mediana de los pacientes fallecidos por causas no oncológicas.
ii) sobrevida media de los pacientes con tumores T1a en comparación con la sobrevida media de aquellos estatificados como T1b
iii) sobrevida media y mediana de pacientes con cánceres bien diferenciados y media de pacientes con cánceres moderadamente diferenciados
iv) sobrevida media y mediana en pacientes con persistencia de la enfermedad en comparación con la sobrevida media de los pacientes que tuvieron control local sostenido. No se alcanzó la mediana de supervivencia en los subgrupos que no la incluyen en el análisis.
Se realizó además un análisis multivariado de Cox y se comparó en una tabla los valores obtenidos en el análisis univariado y multivariado para mayor precisión del análisis.
Las variables con un valor de p < 0.05 fueron tenidas en cuenta como estadísticamente significativas. Para el procesamiento de los datos de sobrevida con Kaplan-Meier, Log-Rank y el análisis multivariado de Cox fue usado el software SPSS 29.0. Además, utilizaremos STATA (Versión 10, Stata Corp LP, 2007) para el análisis estadístico de las variables descriptivas. Las gráficas de éstas últimas se realizaron con el software STATISTICA (Versión 6, StatSoft, 2000).
Consideraciones éticas
Este estudio se realizó siguiendo las pautas éticas de la Declaración de Helsinki del año 20007 y en el marco del Decreto Ley 379/008 para investigaciones con seres humanos9 así como en la Ley 18.331 (de Protección de Datos Personales y de Acción de Habeas Data) (10
Fue aprobado por el Comité de Ética del INCA y está inscripto en el MSP con el código 5264345.
Resultados
Demografía
Sexo
La patología tuvo un claro predominio en el sexo masculino con un 90.7% frente al 9.3% que correspondió al sexo femenino, con una relación 10:1 respectivamente.
Edad
La edad media de aparición fue 64 años (rango de 36-89) (Fig. 1). El mayor número de pacientes se ubicó entre la quinta y séptima décadas de vida, englobando el 60% de los pacientes la sexta y séptima décadas, seguida por el grupo de 50-59 años con un 20%, decayendo hacia los extremos de la vida.
Factores de riesgo
De los factores de riesgo analizados, el 96.3% de los pacientes eran tabaquistas, mientras que el 51.9% presentaban consumo elevado de alcohol.
Síntomas al debut
El 100% de los pacientes presentó disfonía como síntoma que motivó la consulta (Tabla 1).
Variables clínico-patológicas del tumor
En relación con las características principales de los tumores estudiados, se detallan en la Tabla 2.
Estadificación T
Por amplio margen el tamaño tumoral más frecuente correspondió a T1a correspondiendo al 77.8%, mientras que el 22.2% fueron T1b. En cuanto al análisis comparativo de las curvas de sobrevida por el método de Log-Rank, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la media de sobrevida 10 años de los pacientes en análisis en lo que refiere al tamaño tumoral (p= 0.827) siendo la media de sobrevida de los pacientes estatificados como T1a de 7.77 años (IC 95% 6.52 - 8.991) y de aquellos clasificados como T1b de 5.83 años (IC 95% 4.69 - 6.99). Cabe destacar que los pacientes con enfermedad T1b tuvieron un tiempo de seguimiento por debajo de los 10 años, con un total acumulado de 7 años de seguimiento (Figura 2).
Histología
El carcinoma epidermoide fue el tipo histológico más frecuente, encontrándose en el 92.6% de los casos, mientras que el tumor de Ackerman fue el segundo en frecuencia (3.8%). Además, se presentó un adenocarcinoma y un carcinoma sarcomatoide (correspondiente al 1.9% cada uno) (Figura 3).
Grado de diferenciación
El 68.5% correspondió a un carcinoma moderadamente diferenciado, mientras que el 25.9% presentaron carcinomas bien diferenciados. Dos pacientes (3.6%) presentaron carcinomas de bajo grado de diferenciación, siendo uno de ellos indiferenciado (1.8%). Probablemente dado el bajo número de pacientes incluidos en el estudio, la sobrevida se vio influenciada negativamente en aquellos pacientes con grados histológicos bien diferenciados, con una sobrevida media de 5.97 años (IC 95% 4.03 - 7.92) y mediana de 6 años (IC95% 5.161 a 6.839) en comparación con los moderadamente diferenciados que lograron alcanzar una sobrevida media de 8.13 años (IC 95% 6.90 - 9.35), no alcanzando la mediana de sobrevida.
Variables vinculadas al tratamiento
La principal estrategia terapéutica empleada en el manejo de estos pacientes fue la radioterapia, en el 74.5% de los pacientes, mientras sólo el 25.5% de los pacientes fueron operados.
Tabla 3: Técnica terapéutica. Abreviaturas: FA = Frecuencia absoluta; FR = Frecuencia relativa. FR% tot= frecuencia relativa en cuanto al tipo de tratamiento.
Abreviaturas: FA = Frecuencia absoluta; FR = Frecuencia relativa.FR% tot= frecuencia relativa en cuanto al tipo de tratamiento. Fuente: Elaboración propia
Retraso en el inicio del tratamiento
Se evidenció una marcada diferencia a favor del tratamiento quirúrgico con un promedio de 31 días, mientras que el de la opción radiante fue de 61 días.
El tiempo en meses transcurrido desde el fin del tratamiento hasta la fecha de control local presentó una mediana de 52.5 meses con un RIQ de 32 y 85.5 meses. La misma medida expresada en años tuvo una mediana de 4.4 años con un RIQ de 2.7 y 7.1 años.
Persistencia tumoral y conservación del órgano
Un total de 9 pacientes no lograron control de la enfermedad con el tratamiento inicial. De estos pacientes: 4 presentaron persistencia tumoral y 5 recidiva tumoral de los cuales uno tuvo metástasis a distancia, lo que determinó su fallecimiento posteriormente. De esos 9 pacientes, 8 fueron irradiados y 2 intervenidos quirúrgicamente.
De los 8 que fallaron al haber sido tratados inicialmente con RT, 2 se pudieron rescatar quirúrgicamente, logrando el control de la enfermedad. De los 2 pacientes intervenidos quirúrgicamente, uno se rescató con radioquimioterapia y el segundo se debió reintervenir, resultando ambos casos en el control de la enfermedad.
En el análisis de sobrevida, se evidenció que aquellos pacientes que no lograron el control de la enfermedad tuvieron sobrevida menor (fig. 4) con una p ultrasignificativa en el análisis univariado (p<0.001) por Log-Rank, siendo la media de 2.33 años para pacientes que no tuvieron control local (IC 95% 1.03 - 3.64). La mediana de sobrevida fue de 3 años (coincidente con la última observación - no es posible calcular el IC); en comparación con la media de sobrevida de 8.03 años para pacientes que tuvieron control local de su enfermedad (IC 95% 6.95 - 9.122). Esta relación no se mantuvo en el análisis multivariado por el método de Cox (p = 0.437, Tabla 6).
Sobrevida global
La media de SG fue de 7.706 años (IC 95% 6.63 - 8.78). A los 5 años, la SG fue de 77.5% (DE +- 7%) y del 62% (DE +- 9.8%) a los 10 años. La mediana de la SG no fue alcanzada (Fig. 5).
En meses, la media de SG fue de 98.41 (IC 95% 84.69 - 112.13). En total fallecieron 12 pacientes durante el transcurso del estudio.
Se observaron diferencias cuando se comparó la sobrevida de los pacientes fallecidos por causa oncológica especifica cuando se los comparó con aquellos fallecidos por otros motivos (Fig. 6) siendo la diferencia estadísticamente significativa (p= 0.046).
La media de sobrevida de aquellos pacientes fallecidos por causa de la enfermedad fue de 1.8 años (IC 95% 0.84 - 2.76) con una mediana de sobrevida de 1 año (coincidente con la última observación, no pudiéndose establecer el IC) mientras que aquellos pacientes que no fallecieron a causa de la enfermedad tuvieron una sobrevida mayor, siendo la media de 4.33 años (IC 95% 2.53 - 6.13) y la mediana de sobrevida de 5 años (IC95% de 2.6-7.4). Se debe mencionar que el subgrupo de pacientes fallecidos por causa oncológica fue muy pequeño (n=6). Aun así, la gráfica revela algunas diferencias en la sobrevida de estos pacientes. Esta diferencia no se mantuvo como estadísticamente significativa en el análisis multivariado (p= 0.084).
Sobrevida libre de enfermedad
La SLE para todos los pacientes correspondió al 74.6% ± 7.5% y 63.1% ± 9.8%, a 5 y 10 años respectivamente. La media de SLE fue de 7.59 años (CI 95% 6.45 - 8.74) (Fig.7). No se alcanzó la mediana de SLE.
Tabla 5: Pacientes fallecidos y sus características tumorales. Abreviaturas: FA = Frecuencia absoluta; FR = Frecuencia relativa
Abreviaturas: FA = Frecuencia absoluta;FR = Frecuencia relativa. Fuente: Elaboración propia
Discusión
Teniendo en consideración la limitación de una muestra de pacientes pequeña como la que se analizó, las variables sociodemográficas de nuestra muestra son comparables a lo reportado por estudios internacionales 11, con una edad media de 64.5 años, con amplio predominio del sexo masculino, la mayoría tabaquistas y más de la mitad con antecedente de alcoholismo, aunque no descartamos que esta cifra pueda estar infravalorada por la falta de registro en las historias clínicas.
Las características tumorales también son comparables con los trabajos publicados, siendo el subtipo más frecuente T1a y la variedad histológica predominante el carcinoma epidermoide bien a moderadamente diferenciado. 12
En cuanto a la modalidad terapéutica empleada, pensamos que el gran predominio de modalidad radiante sobre la quirúrgica se encuentra sesgado por la selección de pacientes ya que, de los 55 pacientes de la muestra, 18 (32.7%) fueron captados de centros de radioterapia (INCA y CHPR), mientras que 37 (67.3%) pacientes pertenecieron a los servicios de Otorrinolaringología del Hospital de Clínicas y de las Fuerzas Armadas, donde 14 fueron sometidos a la modalidad quirúrgica y 22 fueron irradiados. Esto explica que sólo el 25.5% de los pacientes se hayan operado.
En nuestra serie la media SG a 5 años del cáncer glótico T1N0M0 fue ligeramente inferior a la publicada internacionalmente, que suele aproximarse al 85 %. (tabla 7)
La SLE de los pacientes irradiados en nuestra serie fue similar a la reportada en la actualización de la revisión de Cochrane realizada por Warner et al. (15 con una tasa de SLE a 5 años de 71.1%. Fue positivo por otro lado el hallazgo de que no se alcanzó la mediana de SG ni de SLE, lo que confirma que ésta enfermedad tiene una mediana de sobrevida mayor a los 10 años. Para poder observar el valor de la mediana, se deberá realizar un estudio subsecuente con un mayor tiempo de seguimiento.
Puede pensarse que la diferencia entre la SG de este estudio y los estudios internacionales, se deba a múltiples factores. Por un lado, el 5% de los pacientes fallecieron por secundarismo pulmonar, sin poder descartarse un carcinoma pulmonar sincrónico, dado que comparten factores de riesgo y no se contó con una completa valoración inicial que indicara su presencia. Al haber captado muchos pacientes en centros de radioterapia, y siendo que los mismos son referidos al finalizar la irradiación a los servicios de ORL para seguimiento, en muchos casos no se especifica la causa del deceso en las historias clínicas, lo que podría sobreestimar el porcentaje de pacientes fallecidos por causa oncológica. De todos modos, sobre los datos registrados y como hecho de interés, el grupo de pacientes fallecidos por causas oncológicas (n=6), tuvo una sobrevida marcadamente inferior a los de causa oncológica, lo que modifica levemente la SG de éstos últimos si se los considerara por separado, según consta en la Fig.6. Además, 2 de los pacientes irradiados no recibieron la dosis óptima establecida de radioterapia (datos no mostrados), sin poder determinar con claridad el motivo (evolución desfavorable, complicaciones del tratamiento, abandono del mismo u otro). No se puede descartar que la sobrevida de los pacientes en el trabajo también se vio afectada por factores vinculados al sistema de atención, donde podemos incluir la demora en el inicio del tratamiento y la experiencia del centro asistencial, de importancia por su carácter modificable, que nos proporciona una oportunidad para futura mejora de la sobrevida de estos pacientes. El estudio realizado por Cheraghlou et al. (16, que incluyó 5.627 pacientes, demostró un marcado empobrecimiento pronóstico en aquellos pacientes que tuvieron un retraso en el inicio del tratamiento mayor a 100 días desde el diagnóstico. El estudio halló una mediana de 109 días entre diagnóstico y fin de tratamiento, según consta en Tabla 4. Una potencial causa de mayor retraso en el inicio del tratamiento radiante sería cuando el diagnóstico es realizado por ORL y posteriormente derivado al servicio de radioterapia.
Estos aspectos operativos que el actual sistema de salud plantea requieren ser analizados en forma apropiada, no obstante, los autores consideran que el trabajo en policlínicas multidisciplinarias son una estrategia que contribuye para mejorar estos tiempos, lo que pensamos se vería reflejado en un mejoramiento de la sobrevida. La investigación realizada por Chen et al. (17, que incluyó una muestra de 11.446 pacientes, al igual que la anteriormente mencionada por Cheraghlou et al. (16, coincidieron en que se obtienen resultados significativamente peores en la sobrevida de los pacientes asistidos en centros con bajo volumen de pacientes. Teniendo en cuenta que Uruguay es un país con una población reducida, y en consecuencia con bajo volumen de pacientes con cáncer glótico precoz, podría considerarse acertado la derivación a centros de referencia, en el cuál se centren los pacientes con esta patología especifica de forma de mejorar los resultados quirúrgicos de los mismos.
Hasta el momento según la búsqueda bibliográfica realizada previamente, el presente es el único estudio que evalúa a nivel del Uruguay la sobrevida del cáncer de laringe glótico estadio T1-N0M0. Sin embargo, debemos enumerar las limitaciones del mismo. En primer lugar, el tamaño muestral es pequeño, por lo que debemos ser cautos en las posibles conclusiones a extraer. Desde el punto de vista metodológico, la mediana de sobrevida no fue alcanzada en la mayoría de los subgrupos analizados. Se sabe que la media que es más sensible a valores extremos, pero por su valor descriptivo fue utilizada como medida de tendencia central. Algunos factores epidemiológicos relacionados a los pacientes como el tabaquismo, alcoholismo, o la presencia del virus de papiloma humano no pudieron ser analizados por la falta de registro en la base de datos lo que puede considerarse una debilidad del estudio. Hay factores relacionados con el tumor como el tamaño y el compromiso de la comisura anterior que podrían tener injerencia pronóstica 18 pero que no fueron contemplados. Sería de particular interés contar con una muestra similar proveniente del subsistema mutual-privado uruguayo, para contrastar sus resultados con los aquí presentados, provenientes del medio hospitalario público. Finalmente, no se obtuvo la explicación sobre la decisión en la elección del tratamiento, lo cual podría determinar la aparición de un sesgo de selección del paciente, que limitaría la capacidad para comparar los resultados entre los grupos que reciben diferentes modalidades de tratamiento.
Comparación del análisis univariado y multivariado
Los resultados del análisis multivariado de Cox (Tabla 6) muestran que ninguna de las variables consideradas -el valor de la prueba de ómnibus fue de p = 0.388- (Clasificación TNM, Grado de Diferenciación, Control Local y Causa de Muerte), mostraron asociación significativa con la supervivencia después de ajustar por otras variables en el modelo. Dado el reducido tamaño muestral, los intervalos de confianza asociados con cada coeficiente fueron notoriamente amplios. Esto sugiere una incertidumbre significativa en las estimaciones realizadas. Este fenómeno podría atribuirse a la limitada cantidad de observaciones de eventos de interés y la consecuente variabilidad en los datos. Se concluye entonces que las variables que fueron analizadas a través del análisis multivariado no parecen aportar de manera significativa a la explicación de la variabilidad en la supervivencia observada. En futuros estudios con mayor número de pacientes, podrían analizarse las mismas u otras variables de interés para lograr un modelo que con mayor certeza describa los resultados observados.
Conclusiones
Asumiendo las limitaciones que implica analizar una muestra pequeña, la media de SG y SLE del cáncer de laringe T1N0 en nuestro medio mostrarían un perfil comparable a la reportada en la bibliografía internacional, remarcando la eficacia de la radioterapia como modalidad terapéutica en el tratamiento de esta enfermedad en el Uruguay. Cabe destacar que no se alcanzó en los 10 años de seguimiento la mediana de SG ni de SLE. Se necesita un estudio con seguimiento más prolongado para observar dicha medida de tendencia central en esta enfermedad. Una mejor coordinación terapéutica con la cirugía podría optimizar los resultados obtenidos.
