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Anales de la Facultad de Medicina

On-line version ISSN 2301-1254

Anfamed vol.8 no.1 Montevideo June 2021  Epub June 01, 2021

https://doi.org/10.25184/anfamed2021v8n1a10 

Artículo original

Efecto radioprotector del ácido tánico y vinos de la var Vitis vinífera L. cv Tannat en Saccharomyces cerevisiae.

Radioprotective effect of tannic acid and wines of the Vitis vinifera L. cv Tannat on Saccharomyces cerevisiae.

Proteção contra radiação por vinho tinto var Tannat e ácido tanico em Saccharomyces cerevisiae.

1Laboratorio de Radiobiología, Dpto. de Biofísica. Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo - Uruguay. Correo electrónico: vsosa@fmed.edu.uy, louverblanc@gmail.com, nbracesco@fmed.edu.uy

2Departamento de Neuropsicología. Instituto de Neurología - Hospital de Clínicas "Dr. Manuel Quintela" Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo - Uruguay. Correo electrónico: contrevale@hotmail.com

3Laboratorio de Biotecnología de Aromas, Dpto. de Química Orgánica. Facultad de Química, Universidad de la República Montevideo - Uruguay. Correo electrónico: edellac@fq.edu.uy

4Área de Enología y Biotecnología de Fermentaciones. Dpto. Ciencia y Tecnología de Alimentos. Facultad de Química, Universidad de la República, Montevideo - Uruguay. Correo electrónico: fcarrau@fq.edu.uy


Resumen

El vino tinto variedad Vitis vinifera L. cv Tannat en los últimos años ha tomado relevancia por su alta concentración de polifenoles, esto le podría significar un rol protector sobre el genoma disminuyendo la formación de lesiones oxidativas.

Los efectos a nivel celular de las radiaciones ionizantes en blancos como el ADN, componentes de cascadas de transducción de señales, resultan en lesiones letales, mutagénicas y recombinogénicas y en retardos en el ciclo celular.

Se utilizó como modelo eucariota poblaciones de Saccharomyces cerevisiae en fase exponencial expuestas a radiación gamma (200 Gy) en presencia, o ausencia, de vino Tannat (10 % v/v) o de ácido tánico (60 µg/mL). Se estimaron las probabilidades de sobrevida y frecuencia mutagénica en distintas condiciones.

Las muestras celulares expuestas a radiación ionizante presentaron una fracción de sobrevida de 0.21 ± 0.02 mientras que en las muestras irradiadas en presencia de vino Tannat o de ácido tánico la fracción de sobrevida fue de 0.33 ± 0.03 y 0.30 ± 0.03 respectivamente.

Se observó en las poblaciones irradiadas un aumento significativo de la probabilidad de mutagénesis. En el caso de los tratamientos combinados se observó que la frecuencia mutagénica fue significativamente menor (gamma Tannat: 33%, gamma ácido tánico: 45% ).

Estos resultados preliminares podrían indicar radioprotección moderada por parte de los compuestos estudiados, efecto que podría explicarse por las interacciones redox del ácido tánico y polifenoles contenidos en el vino con los radicales libres formados por las radiaciones ionizantes, además de la activación de vías de reparación genómica.

Palabras clave: vino Tannat; ácido tánico; radicales libres; radiación ionizante; reparación genómica; radioprotección

Abstract

The red wine variety Vitis vinifera L. cv Tannat in recent years has gained relevance due to its high concentration of polyphenols, this could mean a protective role on the genome, reducing the formation of oxidative lesions.

The effects at the cellular level of ionizing radiation on targets such as DNA, components of signal transduction cascades, result in lethal, mutagenic and recombinogenic lesions and delays in the cell cycle.

Exponential phase populations of Saccharomyces cerevisiae exposed to gamma radiation (200 Gy) in the presence or absence of Tannat wine (10% v / v) or tannic acid (60 µg / ml) were used as a eukaryotic model. The probabilities of survival and mutagenic frequency in different conditions were estimated.

Cellular samples exposed to ionizing radiation presented a survival fraction of 0.21 ± 0.02, while in samples irradiated in the presence of Tannat wine or tannic acid, the survival fraction was 0.33 ± 0.03 and 0.30 ± 0.03 respectively.

A significant increase in the probability of mutagenesis was observed in irradiated populations. In the case of the combined treatments, it was observed that the mutagenic frequency was significantly lower (Tannat gamma: 33%, Tannic acid gamma: 45%).

These preliminary results could indicate moderate radioprotection by the compounds studied, an effect that could be explained by the redox interactions of tannic acid and polyphenols contained in wine with the free radicals formed by ionizing radiation, in addition to the activation of genomic repair pathways.

Key words: Tannat wine; tannic acid; free radicals; ionizing radiation; genomic repair; radioprotection

Resumo

A variedade de vinho tinto Vitis vinifera L. cv Tannat nos últimos anos tem ganhado relevância devido à sua alta concentração de polifenóis, o que pode significar um papel protetor do genoma, reduzindo a formação de lesões oxidativas.

Os efeitos no nível celular da radiação ionizante em alvos como o DNA, componentes de cascatas de transdução de sinal, resultam em lesões letais, mutagênicas e recombinogênicas e atrasos no ciclo celular.

Populações de fase exponencial de Saccharomyces cerevisiae expostas à radiação gama (200 Gy) na presença ou ausência de vinho Tannat (10% v / v) ou ácido tânico (60 µg / ml) foram utilizadas como modelo eucariótico. Foram estimadas as probabilidades de sobrevivência e frequência mutagênica em diferentes condições.

As amostras celulares expostas à radiação ionizante apresentaram uma fração de sobrevivência de 0,21 ± 0,02, enquanto nas amostras irradiadas na presença de vinho Tannat ou ácido tânico, a fração de sobrevivência foi de 0,33 ± 0,03 e 0,30 ± 0,03, respectivamente.

Um aumento significativo na probabilidade de mutagênese foi observado nas populações irradiadas. No caso dos tratamentos combinados, observou-se que a frequência mutagênica foi significativamente menor (Tannat gama: 33%, ácido tânico gama: 45%).

Esses resultados preliminares podem indicar radioproteção moderada pelos compostos estudados, efeito que pode ser explicado pelas interações redox do ácido tânico e polifenóis contidos no vinho com os radicais livres formados pela radiação ionizante, além da ativação de vias de reparo genômico.

Palavras-chave: vinho Tannat; ácido tânico; radicais livres; radiação ionizante; reparo genômico; radioproteção.

Introducción

La variedad Vitis vinifera L. cv Tannat, introducida en Uruguay en el siglo XIX y adaptada a los suelos y clima del país, es la variedad tinta con mayor implantación: ocupando en la actualidad casi el 25 % de la superficie total de viñedos 1.

En general, los vinos obtenidos a partir de esta variedad presentan elevados contenidos de polifenoles totales, antocianos, catequinas y proantocianidinas, una intensidad colorante superior y mayores tonalidades rojas que los vinos elaborados a partir de Cabernet Sauvignon y Merlot 2-5.

Los polifenoles presentan valores medios de 2 g/L, de los cuales 65-70% son polifenoles neutros (catequinas y epicatequinas) y aproximadamente 15%, corresponde a quercetina y mircetina. La fracción restante estaría integrada por los ácidos gálico y cafeico, todos ellos con una potente acción antioxidante 6,7.

El consumo de vino tinto se asocia con la disminución del riesgo coronario y prevención de enfermedades crónicas vinculadas al estrés oxidativo (arterioesclerosis, artritis, demencia, cáncer). Las propiedades beneficiosas del vino se relacionan con su capacidad antioxidante por su alto contenido de compuestos fenólicos. Se ha demostrado que algunos compuestos fenólicos presentes en el vino, como el resveratrol, ácido gálico y quercetina, tienen actividades contra alergias, inflamación, hipertensión, artritis y carcinógenos 8-10.

Los vinos tintos elaborados a partir de la variedad Tannat poseen un alto contenido de taninos y color intenso, características que son responsables de la originalidad de estos vinos 11,12 (Tabla 1, Figura 1). La caracterización química y polifenólica del vino Tannat, muestra un alto contenido de proantocianidinas conjugadas con ácido gálico 5, comparado con otras variedades tintas. Algunos trabajos sostienen que estos taninos tienen una actividad antioxidante mayor que los taninos no conjugados con ácido gálico 13 y, mediante estudios epidemiológicos, se asocian con regiones de poblaciones longevas.

Tabla 1.  Contenido total de pigmentos (expresado en mg de malvidin-3-glucósido por litro de vino) y porcentajes de las principales familias de pigmentos encontradas en Tannat. 11  

Figura 1.  Contenido en porcentajes de pigmentos en vinos Tannat. 11  

En otros trabajos se indica la capacidad antioxidante in vitro de estos vinos, en modelos de membranas celulares de cerebro de rata 14 y utilizando plasma humano, se observó que el vino Tannat inhibe in vitro la oxidación de la LDL humana producida por tres sistemas diferentes: inducción por Cu2+, peroxinitrito y lipoperoxidasa 15,16.

En estudios in vivo, se obtuvieron resultados que muestran una disminución significativa de las dobles roturas de ADN (DSB) inducidas por el peróxido de hidrógeno en presencia de vino Tannat y un aumento de la sobrevida celular, pudiéndose interpretar estos resultados sobre la base de dos mecanismos no excluyentes: protección de blancos críticos involucrados en las cascadas redox a nivel intracelular y estímulo de la reparación de ADN 17.

El efecto protector del vino Tannat podría darse a distintos niveles por su capacidad de reducir o de captar las especies reactivas del oxígeno. Los radicales hidroxilos generados por la reacción de Haber-Weiss (a partir de H2O2, O2- y Fe3+) podrían ser parte de un proceso general de óxido-reducción, donde el activador transcripcional Yap1 -en humanos AP (Jun-Fos)-, la tiorredoxina, el NADPH, el GSH. En nuestro caso, derivados fenólicos contenidos en el vino Tannat, podrían actuar manteniendo cierto estado de óxido-reducción protegiendo blancos críticos (ej. ADN nuclear, membrana mitocondrial, enzimas de reparación) involucrados en la muerte celular y en la inestabilidad genómica por lesiones oxidativas 18,19.

El ácido tánico (AT), es un compuesto polifenólico de bajo peso molecular que forma parte de los taninos hidrolizables. Estos compuestos son moléculas polihidroxiladas (polifenoles) que forman complejos insolubles con proteínas y polisacáridos y su acción es responsable de la astringencia de los alimentos ricos en taninos 20.

Se ha reportado que el tratamiento con AT en tejidos cerebrales de rata reduce estadísticamente los niveles de malondialdehído en un grupo que recibió glutamato monosódico y AT en comparación con los valores correspondientes del grupo de control 21. A su vez, las actividades de superoxodismutasa (SOD) en hemolizados de sangre del grupo tratado con glutamato monosódico y AT aumentan en comparación con los valores correspondientes para el grupo sólo tratado con glutamato monosódico. Adicionalmente, el pretratamiento con AT reduce los niveles de glucosa en sangre de los animales en comparación con los niveles del grupo tratado con glutamato monosódico como único agente. Estos resultados muestran que el pretratamiento con AT en ratas adultas disminuye los niveles de glucosa en sangre y el estrés oxidativo 21.

Otro estudio sugiere que el ácido tánico modula las vías de transductores de señales y activadores de la transcripción como EGF-R/Jak2/STAT1/3 y P38/STAT1/p21Waf1/Cip1 induciendo la detención del ciclo en G1 y la apoptosis intrínseca en carcinomas de mama 21,22.

También se observó una disminución en la frecuencia de revertantes inducidos por N-metil-N-nitrosourea (MNU) y N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG) en la cepa TA100 de Salmonella typhimurium en presencia de los ácidos gálico y tánico 23.

Otros autores observaron que el AT entre otros taninos mejoraron la resistencia de linfocitos a las roturas de la cadena de ADN inducidas por mutágenos de alimentos y H2O2 in vitro 24. También en matrices alimentarias se demostró que el AT es un componente antioxidante natural eficaz que puede ser utilizado como agente conservante de alimentos o nutracéuticos 25.

Ciertos agentes físicos como las radiaciones ionizantes (RI) pueden alterar la proliferación celular, fundamentalmente por sus efectos sobre el ADN, membranas y componentes de cascadas de transducción de señales, lo que resulta en retardos en el ciclo celular, lesiones letales (necrosis, apoptosis), mutagénicas y recombinogénicas 26. Los daños moleculares son provocados principalmente por las reacciones de óxido-reducción de los radicales libres o especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Estos daños son el sustrato de enzimas de reparación y/o mecanismos de remoción de radicales libres 27.

A partir de estos antecedentes, la hipótesis que se plantea implica que ciertos compuestos presentes en el vino Tannat, aislados o en combinación, actúan como radioprotectores a nivel celular y molecular. Por lo tanto, en el presente trabajo se presentan los resultados del estudio sobre el daño producido por radiaciones ionizantes y la inducción de eventos potencialmente letales y mutagénicos en poblaciones celulares, así como su posible disminución en presencia de vino Tannat o componentes de este como el ácido tánico.

Materiales y métodos.

Cepa de levadura y condiciones de crecimiento: Se utilizaron poblaciones celulares de levaduras de la cepa haploide SC7K lys2-3, cultivadas en medio nutriente líquido YPD (1% extracto de levadura, 2% peptona y 2% dextrosa) a 30ºC y bajo agitación continua hasta alcanzar la fase exponencial de crecimiento (N=1x107 cel/mL).

Agente físico.

Gamma cell: Nordion 220, tasa de dosis 13,4 KGy/h. Se realizó la dosimetría con un dosímetro de polimetil metacrilato Harwell Amber S 3042.

Agentes Naturales.

-Vino Tinto Vitis vinífera cv. Tannat (VT). Se ha demostrado, para los vinos de la variedad Tannat, que el proceso de envejecimiento estabiliza los cambios producidos en las principales familias de pigmentos (antocianinas, piranoantocianinas, productos de condensación flavanol-antocianina directa y mediada por acetaldehído) 28. En consecuencia, se utilizaron muestras de vino tinto Tannat de la Región Cerro Chapeu, cosechado en 1997 (Lote L10832289) elaborado por Bodegas Carrau.

-Ácido tánico: 600 μg/mL (Merck, Darmstadt, Germany).

Tratamientos

Tratamientos simples y combinados.

A partir de los resultados obtenidos en curvas dosis-efecto de rayos gamma (50, 100 y 200 Gy), realizadas en nuestro laboratorio y considerando resultados publicados con dosis menores que no mostraron diferencias significativas; se seleccionó la dosis de radiación gamma de 200 Gy para los tratamientos simples y combinados (Tabla 2, Figura 2). 29,30

Tabla 2.  Muestra la fracción de sobrevida (S(x)) en función de dosis crecientes de radiación y sus correspondientes intervalos de confianza. 30  

Figura 2:  Curva dosis efecto: Fracción de sobrevida (S(x)) a diferentes dosis de rayos gamma (50, 100 y 200 GY). (30) 

Se partió de cultivos en fase exponencial de crecimiento con (N=1.2 x 107 cel/mL) los que fueron divididos en varios frascos y sometidos a tratamientos simples y sus combinaciones.

Tratamientos simples (un solo agente): rayos gamma dosis absorbida 200 Gy; AT 600 μg/mL (10% v/v); vino Tannat (10% v/v) y un respectivo control no tratado.

Tratamientos combinados (2 agentes): diez minutos previos a la irradiación se trataron las alícuotas de células en medio nutriente con: AT y vino Tannat a las concentraciones antes señaladas para luego someterlas a una dosis de radiación gamma de 200 Gy. Las fracciones celulares tratadas, pero no irradiadas, y la fracción sin ningún tratamiento se utilizaron como controles paralelos.

Sobrevida y Mutagénesis: Para el estudio de los efectos letales se determinó la sobrevida a los distintos tratamientos en medio nutriente YPDA (YPD + 2% agar) y se calculó la fracción sobreviviente según:

S(x,y) = Ns/No

donde, Ns: número de células sobrevivientes capaces de generar clonas por mL; No: número total de células tratadas por mL; x: dosis absorbida de rayos gamma, y: dosis de los productos naturales 29,31.

Para determinar la frecuencia mutagénica, las muestras de poblaciones celulares de levaduras, cepa SC7K lys2-3, con una concentración de 108 cel/mL se sembraron en placas de Petri (200 µL) conteniendo medio de selección OM (dextrosa 2%, base nitrogenada de levadura 0.67%, agar 2%) realizándose el ensayo por quintuplicado 29,32. Las placas se incubaron a 30°C durante 21 días y luego se realizó el conteo de las colonias correspondientes a las revertantes de auxotrofía a prototrofía lys → LYS 33,34.

Se calculó la frecuencia de mutación M(x,y) para cada dosis y sus combinaciones según

M(x,y) = Nm/Ns

siendo :

  • No: número de células tratadas por mL,

  • Nm: número de mutantes por mL,

  • x: dosis absorbida de rayos gamma,

  • y: dosis de los productos naturales (31,35,36.

Métodos estadísticos

El análisis estadístico de los resultados obtenidos para la fracción de sobrevida se realizó según la distribución binomial, considerando resultados significativos para p<0.05. Para el análisis de frecuencia mutagénica se utilizó la distribución de Poisson.

Resultados

Con respecto a la fracción de sobrevida no se observó variación de las muestras tratadas con los agentes naturales como único agente en comparación con la muestra control.

En poblaciones tratadas simultáneamente con VT y rayos gamma (Rγ) así como con AT y Rγ se observó un aumento significativo en la probabilidad de sobrevida (0.33 ± 0.03 y 0.30 ± 0.03 respectivamen) comparada con la misma dosis de Rγ actuando como único agente. (Tabla 3, Figura 3).

Tabla 3.  Muestra la Fracción de sobrevida (S(x)) con sus correspondientes intervalos de confianza en tratamientos simples: Vino tinto (VT) y ácido tánico (AT) y combinados: Radiación Gamma y Vino tinto (γ+VT) y Radiación Gamma y acido tánico (γ+AT). 

Figura 3: Diagrama de barras donde se representa la fracción de sobrevida (S(x)) con sus correspondientes intervalos de confianza en control y muestras tratadas con diferentes agentes. C: control; VT: vino tinto; AT: ácido tánico; G: Radiación gamma. 

Con relación a la frecuencia mutagénica, no se observaron diferencias significativas de la frecuencia mutagénica de los controles VT y AT con respecto a la frecuencia de mutación espontánea.

En las poblaciones tratadas con Rγ (200 Gy) como único agente, se observó un aumento significativo de la probabilidad de mutagénesis 12 veces mayor que la frecuencia espontánea.

Por otra parte, en las poblaciones tratadas simultáneamente con Rγ y VT, así como con Rγ y AT, se observó que la frecuencia mutagénica fue significativamente menor con respecto a las tratadas con Rγ como único agente (33%, 45% respectivamente) (Tabla 4, Figura 4).

Tabla 4.  Muestra la Frecuencia mutagénica (FM) con sus correspondientes intervalos de confianza en tratamientos simples: Vino tinto (VT) y ácido tánico (AT) y combinados: Radiación Gamma y Vino tinto (γ+VT) y Radiación Gamma y acido tánico (γ+AT).  

Figura 4: Diagrama de barras donde se representa la frecuencia mutagénica M (x, y) con sus correspondientes intervalos de confianza en control y muestras tratadas con diferentes agentes. C: control; VT: vino tinto; AT: ácido tánico. 

Discusión

De acuerdo a los objetivos planteados, se estudió el posible efecto protector frente a la radiación ionizante gamma de un producto natural y uno de sus componentes: el vino tinto (derivado de la Vitis vinífera Cv. Tannat: Vt) y acido tánico. Se estimaron las probabilidades de sobrevida y el potencial mutagénico de los distintos agentes. Para la definición de la dosis de radiación gamma fue utilizada curva y tabla de datos obtenidas en nuestro laboratorio (Tabla 2 y Figura 2) 30. Este punto si bien puede ser considerado una debilidad desde el punto de vista metodológico se basa en la existencia de publicaciones con dosis subletales que no mostraron diferencias significativas con la utilizada en este trabajo 29,30.

Cuando se analizaron los tratamientos combinados (ver Materiales y Métodos), se observó un aumento en la probabilidad de sobrevida en comparación con los tratamientos con rayos gamma como único agente (Figura 3), este dato podría indicar la existencia de uno o más mecanismos de defensa celular, ya sea por la capacidad antioxidante, de atrapamiento de radicales libres, y/o por acción indirecta sobre las vías de reparación del ADN de algún o algunos componentes presentes en los productos utilizados. Estos resultados van en línea con otros obtenidos en nuestro laboratorio y con resultados publicados por otros autores 15,16,17.

En relación a la probabilidad de mutación, la exposición de las poblaciones celulares a radiación gamma (200 Gy), resultó en un aumento con respecto a la frecuencia mutagénica espontánea y estas modificaciones o lesiones moleculares se evidenciarían al disminuir la capacidad de defensa antioxidante a distintos niveles y en distintos blancos moleculares. Se expresarían entonces los sistemas de reparación con error, ya sea de recombinación no homóloga y/o postreplicativa, de bases mal apareadas, ambas interrelacionadas y dependientes de la ubiquitinación de histonas (gen RAD6).

En conjunto, estos resultados del estudio de la protección por ácido tánico y vino Tannat sumado a datos proporcionados por la bibliografía nos permiten plantear, la posible existencia de uno o más componentes del vino Tannat actuando solos o interactuando con otras moléculas para contrarrestar los efectos potencialmente letales y mutagénicos de la radiación gamma. Estos componentes con alta probabilidad serían polifenoles como el ácido tánico, el resveratrol, la rutina, y vitaminas como la nicotinamida, actuando como protectores a nivel del ADN y de otros blancos involucrados en la reparación y protección del ADN, ya sea por sus efectos antioxidantes, de atrapamiento de radicales y/o por modulación de mecanismos en red de muerte celular y mutagénesis. Frente al estrés oxidativo diferentes tipos de vías de reparación del ADN (ej. escisional, recombinacional y postrreplicativa) podrían ser activadas (daño oxidativo del ADN, genes de respuesta al daño en el ADN).

La radioprotección presentada por los compuestos estudiados, podría explicarse entonces por interacciones de los polifenoles con cascadas de óxido-reducción perturbadas por la radiación gamma a nivel de los compartimientos extracelular e intracelulares (mitocondrias, núcleo), además de activación por cascadas de señalización redox de puntos nodales de control del ciclo celular los que interactúan modulando recombinación homóloga y unión de extremos no homólogos (HR y NHEJ) que determinan la reparación genómica sobre roturas simples y dobles del ADN (ej. Mec1/Tel1/hATR,hATM) 17,30,37,38. En caso de daño oxidativo a nivel de bases actúan además los sistemas de reparación BER (reparación por escisión de bases), MMR (reparación de bases mal apareadas) y postreplicativo que pueden modularse por mecanismos redox 39. Los resultados se interpretaron en base al modelo de óxido reducción polivalente de Wilson 40, donde los polifenoles interactúan junto con grupos sulfhídrilo (ej.: tioles de la cisteína y glutatión) como interruptores de las cascadas de óxido reducción a nivel intracelular y extracelular. En este contexto también el etanol a las concentraciones presentes en VT podría actuar como un factor de defensa celular 41.

En suma, se trata de un trabajo que indica el comienzo de una investigación donde se deberá analizar cada componente de estos productos naturales por separado y estudiar su posible efecto sinérgico o antagónico para determinar su rol como posible radioprotector.

Conclusión

Los resultados preliminares que se reportan en este trabajo podrían indicar que los vinos de la variedad Vitis vinífera cv Tannat y el ácido tánico poseen efectos protectores y radioprotectores en las condiciones experimentales utilizadas.

Este efecto protector podría explicarse por la presencia de compuestos capaces de producir interacciones de tipo redox. La interacción entre el ácido tánico y polifenoles contenidos en el vino, con los radicales libres formados por las radiaciones ionizantes podrían además activar cascadas de transducción a nivel de vías de reparación genómica y control del ciclo celular.

La protección contra el daño producido por las radiaciones ionizantes sobre el ADN y los sistemas de reparación involucrados en el procesamiento del mismo son temas importantes con respecto a la salud humana. Es así que sería de interés continuar con más investigaciones para poder esclarecer los mecanismos por los cuales el vino Tannat y el ácido tánico presentan efecto radioprotector.

Agradecimientos

Agradecemos a: PROINBIO, CSIC - UR, ANII por el apoyo financiero.

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Nota de los autores: Los autores son responsables por el contenido y la redacción del documento y no reportan conflictos de interés.

Nota de contribución autoral: Verónica Sosa: Concepción y diseño del estudio, realización de los experimentos, análisis e interpretación de los resultados, análisis estadísticos de los datos, elaboración de un borrador del manuscrito, escritura del manuscrito. Valeria Contreras: Concepción y diseño del estudio, realización de los experimentos, análisis e interpretación de los resultados, análisis estadísticos de los datos. Lourdes Blanc: Concepción y diseño del estudio. Eduardo Dellacassa: Análisis e interpretación de los datos o resultados, elaboración de un borrador del manuscrito, escritura del manuscrito. Francisco Carrau: Elaboración de un borrador del manuscrito, escritura del manuscrito. Nelson Bracesco: Concepción y diseño del estudio, análisis e interpretación de los resultados, elaboración de un borrador del manuscrito, escritura del manuscrito, supervisión del trabajo.

Nota del editor: El presente manuscrito estuvo a cargo y fue aprobado para su publicación por Silvia Chifflet

Recibido: 30 de Julio de 2020; Aprobado: 05 de Abril de 2021

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