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INTRODUCCION
Los tumores quísticos primarios del páncreas son tumores con baja incidencia, de los que se ha visto un aumento en su frecuencia, debido fundamentalmente, al desarrollo de las nuevas técnicas de imagen. Dentro de estos, los tres tumores más frecuentes son: los neoplasmas quístico-serosos, los neoplasmas quístico-mucinosos y los neoplasmas mucinosos papilares intraductales. Estos representan el 90% de los tumores quísticos pancreáticos.
Existen, además, una cantidad de tumores quísticos originados en el páncreas, mucho menos frecuentes, de los que la información es muy limitada dada su rareza. 1
En este grupo de tumores quísticos raros, encontramos a las neoplasias sólidas pseudopapilares, que constituyen el tipo más común de tumores quísticos raros de origen pancreático.
La neoplasia sólida pseudopapilar es un tumor poco frecuente, de bajo grado de malignidad, descripto por primera vez en 1959 por la patóloga norteamericana Virginia Kneeland Frantz 2
A lo largo del tiempo, se han reportado en la literatura diferentes formas de designarlo: tumor de Frantz, tumor sólido y papilar, tumor papilar quístico, tumor sólido- quístico, entre otras. Sin embargo, dado que estos términos no reflejan exactamente lo que se observa en la macro y microscopía, la World Health Organization (WHO) en 1996 los definió como tumores sólidos pseudopapilares del páncreas. Este término abarca las dos características más sobresalientes: áreas sólidas y pseudopapilares. 3,4
CASOS CLINICOS - TABLA 1
CASO 1
Paciente de sexo femenino de 26 años que comienza siete meses previos a la consulta dolor y ardor epigástrico. La ecografía de abdomen revela una imagen quística, voluminosa de 106x110x114 mm localizada en hipogastrio. La evaluación complementaria con tomografía de abdomen y pelvis muestra una gran tumoración quística en cuerpo y cola de páncreas de 11.9x11 cm, que comprime estómago.
La pancreatectomía corporocaudal mostró una tumoración sólido - quística de páncreas de 11x15x4 cm, tipo papilar de bajo grado. Técnicas de inmunohistoqímica revelaron positividad para vimentina, NSE, CD68 y alfa antiqumioripsina y negatividad para sinaptofisina y cromoganina. Este perfil es compatible con el diagnóstico de neoplasma sólido-seudopapilar de páncreas, con bajo grado de malignidad.
Actualmente la paciente lleva 4 años de su cirugía, continua en controles clínicos, imagenológicos y humorales, sin elementos de recidiva.
CASO 2
El segundo caso es una paciente de sexo femenino, 41 años, que consulta por
Se obtienen imágenes tomográficas que evidencian en relación al cuerpo del páncreas una imagen redondeada quística con pared periférica que realza con contraste de aproximadamente 10 mm de espesor. Presenta septos en su sector superior y algunas calcificaciones. Está enmarcada por el páncreas, por la derecha contacta con la cabeza, por arriba con el cuerpo y la cola, y por la izquierda con la cola. Por debajo contacta con asas delgadas.
Se le realiza una pancreatectomía corporocaudal con esplenectomía y colectomía derecha extendida hasta colon descendente cuya AP muestra una lesión quística multilocular con gruesa pared fibroconectiva. Las cavidades están revestidas por epitelio cilíndrico seudoestratificado, con numerosas proyecciones seudopapilares así como también áreas tubulares, quísticas y cribiformes. Los núcleos son ovalados, vesiculosos. Presenta grado variable de mucosecrecion. La lesión está adherida a la mucosa colónica pero no hay invasión de la pared. En suma, se trata de una tumoración mucinosa quística pancreática con displasia de alto grado.
Continúa en controles clínicos y humorales hasta que, a 2 años de su cirugía inicial, presenta tos seca nocturna, dolor en cara posterior de hemitórax derecho y síntomas de repercusión general dados por astenia y adinamia. El examen clínico revela un buen estado general, sin elementos patológicos a destacar. La evaluación complementaria con TAC de tórax y abdomen muestra un proceso proliferativo en lóbulo medio de pulmón derecho de 2.9x2x5 cm. La fibrobroncoscopia no evidencio lesiones intraluminales pero la citología fue positiva para células malignas.
Evaluación complementaria con PET CT muestra nódulo pulmonar hipermetabólico en lóbulo medio asociado a dos nódulos mesentéricos con aumento de actividad metabólica.
Se realiza lobectomía media derecha cuya AP es compatible con un adenocarcinoma moderadamente diferenciado, de probable origen metastásico. Técnicas de inmunohistoquímica evidenciaron positividad para CK7 y CK20 y negatividad para TTF1. La negatividad para TTF1 con control interno positivo aleja la posibilidad de un primitivo de pulmón considerándose este crecimiento secundario. La coexpresión CK7/CK20 junto con los antecedentes de la paciente orientan a un origen pancreático con cierto grado de desdiferenciación con respecto al primitivo.
PET CT de control evidencia lesión hipermetabólica en hilio pulmonar derecho y nódulos peritoneales ya vistos, con moderado aumento de actividad. Realiza PQT en base a Gemcitabine por 6 ciclos, presentando estabilización lesional.
Continua en controles hasta que, a 4.3 años de su cirugía inicial, se evidencia progresión lesional dada por nuevo nódulo pleural derecho con estabilidad de las otras lesiones. Se realiza resección atípica en LSD resecándose dos nódulos compatibles con metástasis de adenocarcinoma moderadamente diferenciado no secretante. El perfil IHQ orienta a un primitivo pancreático.
Posteriormente realiza PQT en base a plan XELOX con mala tolerancia, con elementos de intolerancia digestiva alta, por lo que luego del primer ciclo, se decide suspender oxaliplatino y continuar con capecitabine monodroga. Realiza 3 ciclos de esta monodroga y permanece en controles hasta que, a 1 año y medio de su último ciclo de quimioterapia, se evidencia progresión lesional. La TAC de tórax, abdomen y pelvis mostró incremento en número de nódulos pulmonares y adenopatías mediastinales más lesión de 14 cm compatible con secundarismo óseo lítico a nivel de D5.
La paciente finalmente fallece, a 7 años de su diagnóstico inicial.
CASO 3
El tercer caso es una paciente de sexo femenino, 49 años, a quien se le realiza pancreatectomia corporocaudal con esplenectomía y colectomía segmentaria izquierda hace 18 años, por una tumoración de cola de páncreas cuya AP fue compatible con tumor papilar quístico pancreático de 17x12x12 mm, de bajo grado de malignidad. Permanece en controles clínicos, imagenológicos y humorales, actualmente lleva 18 años de su cirugía inicial, con buen estado general sin síntomas de recidiva.
CASO 4
Paciente de sexo femenino de 38 años, asintomática, a quien, en estudio por hipoglicemia durante el puerperio se le realiza una TAC de abdomen. Las imágenes revelaron una lesión expansiva del cuerpo del páncreas, sólido - quística, de 42x58x36 mm. CEA y CA 19-9 sin alteraciones.
Se le realiza una pancreatectomía corporo- caudal y esplenectomía, cuya AP fue compatible con neoplasia sólido - quística pseudopapilar del páncreas. La IHQ mostró positividad para Vimentina, CD10 y Beta Caterina.
Actualmente permanece en controles clínicos e imagenológicos, lleva 20 meses desde su diagnóstico inicial, sin elementos de recidiva.
DISCUSION
Estos tumores infrecuentes constituyen 0.2 - 2.7% de todos los cánceres pancreáticos y en algunas series corresponden entre el 5.5 - 12% de las neoplasias quísticas 5,1
Hasta 2015 se han reportado 900 casos en la literatura, siendo una muy pequeña minoría de estos en niños. 6 Son tumores de bajo potencial maligno, más comunes en mujeres, con un radio mujer: hombre 10:1. Con menor frecuencia se han visto casos en niños, mujeres de mayor edad y hombres. 7 Se presentan en mujeres jóvenes no caucásicas, en la segunda o tercera década de la vida, con una mayor prevalencia en pacientes asiáticas y afro-americanas. 8
Existen muy pocos casos reportados en hombres, en quienes se presentan de forma más agresiva y en edades más avanzadas.
Histológicamente son tumores caracterizados por áreas sólidas alternando con un patrón pseudopapilar y espacios quísticos. Las zonas quísticas son el resultado de cambios degenerativos que ocurren dentro del tumor sólido. Al corte se observa alternancia de áreas sólidas amarillentas con áreas quísticas frecuentemente necróticas y hemorrágicas. En ocasiones, las zonas de transformación hemorrágicas involucran gran parte del tejido tumoral, simulando un hematoma pancreático. 9 Las áreas sólidas están formadas por cordones de células poligonales, separados por pequeños vasos con depósitos de colágeno de cantidad variable. El tejido tumoral está bien delimitado del páncreas sano a través de una cápsula fibrosa, existiendo, en ocasiones, invasión vascular. (10
El patrón inmunohistoquímico es característico: Las células son consistentemente vimentina, alfa 1 antitripsina y alfa 1 antiquimiotrpsina positivas. En algunos casos expresan positividad para enolasa neuronal específica (NSE) y sinaptofisina. Con frecuencia existe la presencia de receptores de progesterona, CD10 y CD56. Las citoqueratinas no se expresan o se expresan únicamente de forma focal. Marcadores de enzimas pancreáticas y marcadores endócrinos son generalmente negativos. El antígeno epitelial de membrana (EMA) y la cromogranina son negativas. Estos tumores son consistentemente negativos para cromogranina lo que ayuda a diferenciarlos de los tumores neuroendócrinos. 11
Los diagnósticos diferenciales de la neoplasia sólida pseudopapilar incluyen tumores acinares, pancreatoblastomas, tumores endócrinos, adenocarcinomas y otros tumores pancreáticos quísticos raros. 12
El perfil molecular es diferente al que existe en los carcinomas pancreáticos convencionales. Existe alteración de la vía APC/beta catenina, una sobrexpresión de ciclinas D1 y D3. No se observan mutaciones de K-ras y p53. 13
El origen embriológico de los tumores pseudopapilares del páncreas no es del todo claro, la línea celular de la cual se diferencian continúa siendo un enigma. Algunos estudios sugieren que estos tumores se desarrollan de las células pancreáticas pluripotenciales o de la línea celular germinal femenina.
La frecuente expresión del receptor de progesterona y la predilección por el sexo femenino sugieren que estos tumores podrían ser hormono dependientes. Sin embargo, receptores de estrógeno no hay sido descriptos hasta el momento. 14,15
Otros reportes sugieren un origen ductal de estos tumores, teniendo las hormonas un rol en su crecimiento, pero no en su formación. 16
Son usualmente diagnosticados de forma incidental, a través de técnicas de imagen realizadas por sintomatología ajena a la neoplasia o por controles de otras enfermedades. No hay signos y síntomas típicos, son en general inespecíficos. Los pacientes con estos tumores con frecuencia se presentan clínicamente asintomáticos. Cuando existen, los síntomas pueden variar desde dolor abdominal o disconfort, pérdida de apetito y náuseas (estos últimos relacionados con la compresión de órganos adyacentes). 7
La presencia de ictericia es rara, incluso en tumores de localización céfalo-pancreática y estos tumores usualmente no están asociados con síntomas de disfunción endócrina.
La exploración física pude evidenciar una masa palpable con o sin dolor abdominal, sensibilidad epigástrica, entre otros. 17 Marcadores tumorales elevados hasta el momento, no han sido descriptos. 17
Dependiendo de la localización del tumor (cabeza, cuerpo o cola del páncreas) los diagnósticos diferenciales incluyen tumores adrenales, tumores pancreáticos endócrinos o incluso quistes hepáticos. (18
Las imágenes por TC muestran una masa bien circunscripta con cápsula periférica y calcificaciones. Estos tumores típicamente se visualizan como lesiones de densidad mixta, con componente sólido en la periferia y componente quístico centralmente. Tienden a ser tumores grandes, bien encapsulados, con clara delimitación con el páncreas. Pueden existir áreas de hemorragia que se ven como zonas de alta densidad entre la región quística de la lesión.
Son tumores que generalmente desplazan estructuras adyacentes más que invadirlas. Calcificaciones periféricas pueden verse hasta n un 30% de los casos. 19,20
La RNM es superior a la TC dado que detecta con más facilidad los cambios degenerativos como ser la hemorragia, cambios quísticos y la integridad de la cápsula. Estos tumores tienen diagnóstico diferencial con los carcinomas ductales, siendo éstos últimos infiltrativos, con márgenes poco definidos, e invasión a órganos adyacentes. Con técnicas apropiadas las imágenes realizan diagnóstico preoperatorio en la gran mayoría de los casos (80%), evitando la necesidad de una biopsia previa a la cirugía. 21
La biopsia con punción por aspiración con aguja fina puede ser utilizada como alternativa para distinguir los tumores pseudopapilares de otros tumores pancreáticos. La presencia de grandes citoplasmas vacuolados ha sido descripta como hallazgo distintivo en la citología. 22
Sin embargo, los reportes sugieren no realizar la PAAF de forma rutinaria por el riesgo de diseminación celular y complicaciones durante el procedimiento, como por ejemplo sangrados, fístula pancreática y fístula biliar. 23 En conclusión, la PAAF debe ser realizada cuando las imágenes y la clínica no son concluyentes.
En cuanto al PET con F18-FDG, algunos autores sugieren que podría ser una alternativa diagnóstica. Cuando las lesiones muestran SUV alto, la alta sospecha de malignidad sugiere realizar la resección completa, incluso en pacientes asintomáticos. Si las células no captan la glucosa, existe alta probabilidad de que se trate de una lesión benigna por lo que estaría indicada una resección más limitada, con conservación del parénquima pancreático. En pacientes añosos, asintomáticos, con PET F18-FDG negativo, la biopsia percutánea o seguimiento, o ambas, podrían ser opciones a considerar ante la cirugía. 24
El sitio más común de localización de estos tumores es la cola del páncreas, seguida de la cabeza y el cuerpo. El tamaño varía desde 0.5 cm a 34.5 cm, con un diámetro promedio de 6.8 cm. 25
A pesar del bajo potencial maligno de estos tumores, cerca de un 15% de los pacientes desarrollan metástasis. El sitio metastásico más frecuente es el hígado, seguido de los ganglios linfáticos regionales, el mesenterio, el epiplón y el peritoneo. 26 Invasión local del duodeno, estómago, bazo o vasos regionales también ha sido descripta en la literatura.
Hasta el momento, la resección radical es el tratamiento de elección de estos tumores, incluso si existen metástasis o elementos de recurrencia local. Pancreatectomía distal con o sin esplenectomía está indicada en tumores de cuerpo y/o cola del páncreas y la duodenopancreatectomía es la técnica de elección en tumores cefalopancreáticos. La linfadenectomía extensa no se realiza de forma rutinaria dado el bajo índice de metástasis ganglionares (<2%). 27
A diferencia de otros tumores pancreáticos, en estos casos el estadío de la enfermedad no juega un rol definitorio en el tratamiento. Si los vasos se encuentran infiltrados se realiza resección vascular en bloque junto con el tumor, así como la resección de metástasis a distancia, que se realiza al momento de la cirugía del tumor primario. Estos tumores están limitados al páncreas en un 95% de los casos, por lo que pueden, generalmente, ser completamente resecados.
El rol de la quimioterapia y radioterapia no está bien definido en la literatura, existiendo pocos reportes que describen su uso en estos casos. Los reportes de casos en los que tumores pseudopapilares pancreáticos irresecables fueron tratados con quimioterapia y radioterapia muestran beneficio en un número limitado de pacientes. En cuanto a la quimioterapia se ha descripto en la literatura el uso de Gemcitabine. 28,29
5 Fluoracilo 30, Adriamicina y Mitomicina c31 Cisplatino y 5 fluoracilo 32 y Gemcitabine y Cisplatino 33.
Existe poca información sobre el uso de quimioterapia adyuvante ya que, dado el alto índice de resecabilidad de estos tumores, ha sido utilizada en un número limitado de pacientes.
El rol de la quimio y radioterapia tanto de forma neoadyuvante como adyuvante aun requiere de más estudios que prueben su eficacia.
Matsuda 31 ha reportado un caso de tumor pseudopapilar de páncreas con metástasis hepáticas múltiples que respondió favorablemente a la quimioembolización. 17
La recurrencia local ocurre en menos del 10% de los casos y usualmente ocurre en los 4 primeros años luego de la cirugía. Aproximadamente entre 10-15% de los pacientes desarrollan metástasis a distancia, los sitios más frecuentes de diseminación son el hígado y el peritoneo. 34
Con respecto a nuestro caso clínico 2, la paciente desarrolló metástasis a distancia a nivel pulmonar y peritoneal, este último sitio descripto en la literatura como uno de los más frecuentes sitios metastásicos. La masa pulmonar fue resecada y la AP fue compatible con adenocarcinoma metastásico, por lo que, podría plantearse transformación de la neoplasia sólido-quística hacia adenocarcinoma. No existe hasta el momento evidencia en la literatura que describa con frecuencia dicho proceso. La evolución clínica, difiere totalmente de los otros tres casos y con la propia esencia del trabajo que muestra fuerte evidencia de la baja agresividad de estos tumores. Como se describe claramente en el texto se podría plantear la transformación de la neoplasia sólido-quística hacia adenocarcinoma si bien como también está registrado en la discusión, es de baja frecuencia. Por otro lado, la evolución fue distinta a los otros casos presentados y tampoco tuvo la evolución del típico adenocarcinoma de páncreas, que en estadios metastásicos y con el mejor tratamiento disponible no supera habitualmente los 12 meses de sobrevida (en este caso estuvo 5 años con su enfermedad metastásica documentada histológicamente y con largos períodos sin tratamiento oncoespecífico).
Posteriormente, realizó quimioterapia en base a Gemcitabine, que es, dentro de la poca evidencia existente, el agente más utilizado en estos casos. Se obtuvo una buena respuesta, con estabilidad lesional por 2 años, hasta que la paciente presenta progresión lesional. Esta última fue tratada con capecitabine más oxaliplatino, mostrando también, el uso de análogos de la fluoropirimidinas concordancia con la literatura. La paciente fallece 7 años luego de su diagnóstico inicial, evidenciando la larga sobrevida de estos tumores, incluso en estadios metastásicos. La recurrencia, la invasión local y las metástasis no son contraindicaciones para la resección.
El pronóstico de este tipo de tumores es bueno, incluso en pacientes con recurrencia local y metástasis. La mediana de sobrevida global a 5 años es cercana al 95%. 5,35
