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Archivos de Medicina Interna

versión On-line ISSN 1688-423X

Arch Med Int vol.37 no.2 Montevideo jul. 2015

 

ARCHIVOS DEL INSTITUTO DE NEUROLOGÍA

 

 

Timectomía en pacientes portadores de Miastenia Gravis no timomatosa

Revisión sistemática de la literatura

Thymectomy in Non Thymomatous Myasthenia Gravis patients. Systematic Literature Review

 

Dra. Silvana Albisu

Asistente de Neurología

Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

 

Dr. Juan Higgie

Asistente de Neurología.

Sección de Enfermedades Neuromusculares. Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

 

Dr. Raúl Rozada

Posgrado de Neurología. Médico Internista. Sección de Enfermedades Neuromusculares. Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas.

Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

 

Dr. Luis Urban

Médico Neurólogo. Sección de Enfermedades Neuromusculares

Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

 

Dr. Jochen Hackembruch

Ex Asistente de Neurología. Asistente de Neurofisiología. Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas.

Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

 

Dr. Abayubá Perna

Profesor Adjunto de Neurología.

Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

Correspondencia: Dr. Abayubá Pernas. Instituto de Neurología. Piso 2. Hospital de Clínicas. Montevideo. Uruguay.

Recibido: 12/4/15  Aceptado: 31/5/15

 

Resumen: Arch Med Interna 37(2): 87-93

Objetivos: Evaluar la evidencia publicada sobre la efectividad de la Timectomía en pacientes con miastenia gravis no timomatosa. Metodología: Revisión sistemática de la literatura de trabajos publicados entre 01/2003 y 01/2015. Palabras clave: “Miastenia Gravis” “Timectomía” y “Timoma”. Buscadores utilizados: Lilacs y Pubmed. Tipos de estudios incluidos: Ensayos clínicos (EC) randomizados, EC no randomizados, Cohortes (prospectivas y retrospectivas) que compararan diferentes técnicas quirúrgicas entre sí o con tratamiento médico en sujetos mayores de 18 años con diagnostico de Miastenia Gravis Autoinmune no timomatosa. Se excluyeron reportes de casos. El tipo de intervención evaluada fue la timectomía en todas sus modalidades. Outcome evaluado: mejoría del estatus clínico miasténico posterior a la timectomía. Resultados: La búsqueda por palabras clave seleccionó 391 artículos, de los cuales se excluyeron 325 de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión. Se seleccionaron para análisis 66 articulos: 5 estudios prospectivos (un ensayo clínico no controlado y 4 cohortes prospectivas) y 61 retrospectivos (4 serie de casos, 27 estudios de cohorte única, 24 estudios de cohortes, 6 cohorte con grupo control). 63/66 estudios cuantifican severidad de MG por escala clínica de la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA). En 50% de los estudios la timectomía se realiza a mas de 24 meses del diagnóstico de MG. Solo 15/66 estudios realizan una pauta prefijada de tratamiento medico preoperatorio. Se detecto tejido tímico ectópico en 18/66 estudios. El estatus clínico post timectomía a largo plazo fue evaluado usando los criterios de MGFA Post Intervention Status (1) en 56% (37/66) de los estudios, MGFA Clinical Classification (1) 6% (4/66), criterios de Keynes (69) en 3% de los estudios (2/66), clasificación de De Fillipi (69) 6% (4/66) de los estudios y criterios establecidos por lo propios autores 21,2% (14/66). Conclusión: La indicación y la oportunidad de la timectomía en la Miastenia Gravis no timomatosa es aún motivo de polémica y no hay suficiente evidencia al día de hoy para laudar el tema, independientemente de la práctica asistencial habitual de algunos centros de referencia. Sin embargo, la tendencia que surge de los múltiples estudios disponibles muestra: un beneficio (mejoría/remisión) de la timectomía versus no timectomía, buenos resultados con las nuevas técnicas mínimamente invasivas, favorable de la timectomía temprana en pacientes con anticuerpos antirreceptores de acetilcolina positivos (AChRA +) y el rol crecientemente importante de la resección de tejido tímico ectópico.

Palabras Clave: Miastenia Gravis, Timectomía, Revisión sistemática.

 

Abstract: Arch Med Interna 37(2): 87-93

Background: Thymectomy is a frequently used treatment for myasthenia gravis (MG) and is virtually always indicated in MG patients who have a thymoma. However, the evidence for thymectomy in non-thymomatous MG remains less certain. Objectives: Evaluate the published evidence on the effectiveness of thymectomy in patients with non-thymomatous myasthenia gravis.

Methods: Systematic review of the literature published between 01/2003-01/2015. Keywords: “Myasthenia Gravis” “Thymectomy” and “Thymoma”. Search Tools used: Lilacs and Pubmed. Search method: 2 authors read all retrieved abstracts and reviewed the full texts of potentially relevant articles. Selection criteria: randomized clinical trials, non-randomized clincal trials, Cohort (prospective and retrospective) of different surgical modalitis of thymectomy against no treatment or any medical treatment, and thymectomy plus medical treatment against medical treatment alone, in people with non-thymomatous MG older than 18 years old. Case reports were excluded. Outcome assessed: improvement of myasthenic clinical status after thymectomy. Results: The primary search keywords provided 391 articles, of which 325 were excluded according to de proposed inclusion and exclusion criteria. We selected 66 articles: 5 prospective articles (1 non-randomized non-controlled clinical trial, 4 prospective cohort) and 61 retrospective (4 case series study, 27 single cohort study, 24 cohort study, 6 cohort study with a control group). 63/66 studies measure severity of MG using MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) clinical classification. In 50% of the studies thymectomy was performed after at least 24 months since diagnose of MG. Only 15/66 studies had a predetermined pattern of pre-thymectomy medical treatement. Ectopic thymic tissue was detected in 18/66 studies. The long term clinical status post thymectomy was assessed using the MGFA Post Intervention Status (1) in 56% (37/66) of the studies, MGFA Clinical Classification (1) 6% (4/66), Keynes criteria (69) in 3% of studies (2/66), classification of De Filippi (69) 6% (4/66), and according to self proposed criteria in 21.2% (14/66) of studies. Conclusion: The indication and timing of thymectomy in non thymomatous myasthenia gravis is still under debate and there is insufficient evidence to date to provide evidence based clinical practice parameters, regardless of clinical practice on experienced centers. However, the trend that emerges from available studies shows: benefit on clinical outcome (improvement/remission) regarding thymectomy in non thymomatous myasthenia gravis, promising good results with the new minimally invasive techniques and draws attention to the favorable impact of early thymectomy in AChRA + patientes as well as the increasingly important role of ectopic thymic tissues.

Keywords: Myasthenia Gravis, Thymectomy, Systematic review.

 

 

Introducción

 

El término “miastenia gravis” (MG), proviene del griego “miastenia”, que significa debilidad muscular y “gravis” severa. Es la enfermedad más frecuente de la unión neuromuscular, con una prevalencia entre 0,5-20,4 casos por 100.000 habitantes. Tiene 2 picos de incidencia, el primero mujeres jóvenes y el segundo después de la quinta década de la vida con similar proporción de hombres y mujeres y una asociación más fuerte con timoma.

La timectomía es un procedimiento frecuentemente utilizado para el tratamiento de la MG y esta sistemáticamente indicado en aquellos pacientes con timoma.

En los pacientes no timomatosos el fundamento para su realización sería el potencial rol del timo en la génesis de la respuesta autoinmune en esta patología. Sin embargo, la evidencia sobre la timectomía en la MG no timomatosa (MGNT) es controvertida. Una revisión sistemática de la literatura(1) sobre artículos publicados entre 1966 y 1988 concluyó que hasta ese momento no había evidencia consistente en relación al beneficio de la timectomía en los pacientes con MGNT.

Con el objetivo de evaluar la evidencia publicada entre los años 2003 y 2015 sobre la efectividad de la timectomía en este tipo de pacientes es que se hizo el presente trabajo.

 

Metodología

 

Se realizó una revisión sistemática de la literatura de trabajos publicados entre el 1 de enero de 2003 y el 1 de enero de 2015. Las palabras clave elegidas para la búsqueda fueron: “Miastenia Gravis” “Timectomía” y “Timoma”. Los motores de búsqueda utilizados fueron Lilacs y Pubmed.

Teniendo en cuenta el antecedente de revisiones sistemáticas(1) que no habían encontrado estudios de alta calidad de diseño referente a la temática estudiada, se tuvo un criterio amplio en cuanto al tipo de estudios a incluir: ensayos clínicos (EC) randomizados, EC no randomizados, estudios de cohorte única (prospectivas y retrospectivas), estudios de cohortes que compararan diferentes tratamientos quirúrgicos entre sí o con tratamiento médico en sujetos mayores de 18 años con diagnostico de Miastenia Gravis Autoinmune no timomatosa (formas oculares y generalizadas) y estudios de series de casos. Se excluyeron reportes de un caso. El tipo de intervención evaluada fue la timectomía en todas sus modalidades: transesternal, transesternal extendida, supraesternal, transcervical, y toracoscopía videoasistida.

El outcome evaluado fue: mejoría de la debilidad muscular miasténica al menos 12 meses posteriores a la timectomía, remisión clínica completa (asintomáticos sin fármacos) y remisión farmacológica (asintomático con fármacos). Dos integrantes del equipo investigador realizaron en forma independiente la misma búsqueda y se cotejaron resultados. Estos dos integrantes leyeron los abstracts de la búsqueda primaria para realizar posteriormente la selección secundaria de los artículos más relevantes teniendo en cuenta los criterios de selección mencionados.

Posteriormente los textos completos de los artículos de la selección secundaria fueron distribuidos entre los autores para la extracción de la información necesaria que se realizó en una ficha de recolección de datos.

 

RESULTADOS

 

Con los criterios de búsqueda propuestos se en­contraron 391 citas (Figura 1). De estas, se excluyeron 325 por incluir población menor de 18 años, exclusivamente MGNT, reporte de casos, inaccesibilidad a texto completo (19 citas con ningún EC o cohortes con grupo sin la intervención) y outcomes distintos a los propuestos por esta revisión.

 

Se seleccionaron 66 artículos para análisis. Son todos estudios observacionales excepto uno. Cinco estudios prospectivos (un ensayo clínico no controlado, 2 cohortes prospectivas y 2 estudios de cohorte única prospectiva) y 61 retrospectivos. Estos últimos están compuestos por 4 (6%) serie de casos, 27 (41%) estudios de cohorte única retrospectiva o histórica, 24 (36%) estudios de cohortes históricas y 6 (9%) cohortes con grupo control (sin la intervención). Dentro de los estudios de cohortes retrospectivas 10 comparan diferentes técnicas quirúrgicas de timectomía, 6 comparan timectomía en MG timomatosa y no timomatosa, 3 comparan respuesta a timectomía según perfil serológico de MG (AChRA+, Musk+ y dobles seronegativas), 2 comparan diferentes pautas de tratamiento preoperatorio y 5 comparan otras variables. Las características y resultados globales se resumen en la Figura 2 y Tabla I (2-67).

La severidad clínica preoperatoria de la MG es cuantificada por 63 de los 66 estudios por medio del MGFA clinical classification(68), los 3 estudios restantes utilizan Quantitative MG score for disease severity(68) o ADL(69).

El tiempo de evolución desde el diagnostico de MG hasta la Timectomía es registrado por la mayoría de los estudios (52/66). De estos 15,4% tenían menos de 12 meses de evolución de la enfermedad antes de la Timectomía, un 34,6% llevaba entre 12-24 meses de evolución y el 50% mas de 24 meses.

La mayoría de los estudios no cuantifican el antecedente de crisis miasténica preoperatoria (72,3%).

Solo en 22,3% (15/66) de lo estudios se establece un pauta de tratamiento medico preoperatorio. De estos en 9 estudios se realizan 2 a 3 sesiones de plasmaferesis preoperatoria independientemente del estadio clínico MGFA, 3 estudios realizan dosis altas de corticoides preoperatorios y 5 estudios realizan pauta combinada de altas dosis de corticoides mas plasmaferesis o inmunoglobulinas i/v.

Con respecto al estudio anátomopatológico de las piezas resecadas destacamos que solo un 27,3% (18/66) de los estudios especifican el hallazgo de timo ectópico. Entre los 18 estudios en los que se detecta, hay gran disparidad de resultados, sin criterios claros de búsqueda sistemática de restos tímicos, encontrándose desde un 9% a un 68% de timo ectópico según la cohorte analizada.

La evaluación en el cambio de estatus clínico post timectomía (outcome primario) fue realizado usando los criterios de MGFA Post Intervention Status(68) en 56% (37/66) de los estudios, MGFA Clinical Classification(68) 6% (4/66), criterios de Keynes(70) en 3% de los estudios (2/66), clasificación de De Fillipi(71) 6% (4/66) de los estudios y criterios establecidos por lo propios autores 21,2% (14/66). En 4 estudios el criterio de valoración no fue detallado. Los 6 estudios de cohortes con grupo control muestran tasas de mejoría, remisión clínica completa y remisión farmacológica superiores en el grupo timectomizado que en el no timectomizado. Los demás estudios muestran mejoría clínica significativa tras la timectomía en la mayoría de los casos El status clínico post timectomía es valorado según el perfil serológico de MG en 3 estudios. En estos las tasas de mejoría clínica y remisión clínica completa son mayores en los pacientes seropositivos (AChRA +) que en los seronegativos y MuSk positivos.

 

Discusión y comentarios

 

La MG es una enfermedad autoinmune que tiene como diana antigénica primaria el receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR) situado en la superficie post-sináptica de la unión neuromuscular. Los Anticuerpos contra el receptor de AChR, que interfieren con la transmisión neuromuscular, se detectan en aproximadamente el 90% de las personas con MG generalizada y 50% de los pacientes con enfermedad restringidas a los músculos oculares (miastenia ocular). Un receptor tirosina quinasa específica del músculo (MuSk) se ha propuesto como otra diana antigénica en MG negativa para anticuerpos antiAChR. No se cree los anticuerpos antiMuSk estén relacionados con anormalidades tímicas. El papel del timo en la patogénesis de la MG no ha sido ha aclarado completamente, pero podría desempeñar un rol principal como fuente de producción de los linfocitos B capaces de producir anticuerpos para el AChR. Recientemente otros auto-anticuerpos se han identificado en MG AChR y MuSk negativas (dobles seronegativos), dirigidos al receptor de lipoproteína de baja densidad asociado con la proteína 4 (LRP4)(72).

Clínicamente, la MG es una condición heterogénea que se caracteriza por un patrón de debilidad variable y fatigabilidad muscular fácil a nivel ocular, bulbar, respiratorio, tronco y las extremidades. Si bien cualquier músculo voluntario puede verse afectado, hay una clara predilección por la musculatura ocular extrínseca (ptosis palpebral y diplopía), siendo la primera manifestación clínica de MG en aproximadamente 50% de los pacientes. Entre 50 y 60% de los pacientes que debutan con síntomas oculares aislados agregan diferente grado de debilidad muscular generalizada en los dos primeros años después del diagnostico. El 10% de los pacientes con MG se presentan inicialmente con síntomas bulbares, 10% con compromiso apendicular y 30% con debilidad muscular generalizada. Los pacientes con anticuerpos antiMuSk presentan más frecuentemente un debut de la enfermedad con debilidad predominante de los músculos respiratorios. Alrededor del 30% de los pacientes con MG puramente ocular entraran en remisión completa en los siguientes 10 años al diagnostico; también lo harán un 10% de los pacientes con MG generalizada (72).

El tratamiento médico de la MG se basa en un pilar sintomático (anticolinesterásico) y un pilar modificador de la evolución de la enfermedad (inmunomodulador). Los fármacos inmunomuduladores incluyen la corticoterapia y los inmunosupresores (rol ahorrador de corticoides) tales como azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, o micofenolato de mofetilo. La plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa (IgIV) se utilizan para el tratamiento de la crisis miasténica.

El papel de la timectomía en la MGNT sigue siendo incierto. Los estudios disponibles utilizan diferentes clasificaciones de evaluación de status clínico post timectomía y presentan tasas brutas de remisión y mejoría. Los criterios de selección de candidatos a timectomía, así como los regímenes de tratamiento médico preoperatorios son muy heterogéneos. A pesar de lo anterior los estudios disponibles señalan el camino hacia la timectomía precoz en el curso de la enfermedad, la mejor respuesta en las MGNT seropositivas y la exéresis sistemática de restos tímicos ectópicos. Para contestar las interrogantes generadas por los resultados disponibles y determinar el impacto que estas consideraciones tendrán sobre la timectomía en MGNT se necesitan estudios de mayor nivel de evidencia científica.

Un ECA está actualmente en curso para abordar definitivamente los beneficios de la timectomía, tanto con respecto al control de los síntomas y un efecto economizador de esteroides (NCT00294658).

En conclusión la indicación y la oportunidad de la timectomía en la MGNT es aún motivo de polémica y no hay suficiente evidencia al día de hoy para laudar el tema, independientemente de la práctica asistencial habitual de algunos centros de referencia. Sin embargo, la tendencia que surge de los múltiples estudios disponibles muestra: un beneficio (mejoría/remisión) de la timectomía versus no Timectomía, buenos resultados con las nuevas técnicas mínimamente invasivas y favorable de la timectomía temprana en pacientes con anticuerpos antireceptores de acetilcolina positivos (AChRA +) y el rol crecientemente importante de la resección de tejido tímico ectópico.

 

 

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