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Introducción
En los últimos años han surgido estudios que clasifican al cáncer gástrico según su expresión molecular, lo que ha permitido un tratamiento individualizado en las etapas avanzadas de la enfermedad mediante terapia dirigida asociada a quimioterapia. (1,2,3)
Uno de estos estudios fue el creado por el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA),(1,2,3) que clasifica el cáncer gástrico en cuatro subtipos moleculares:
A) Genéticamente estable: 20% de los cánceres gástricos diagnosticados en edades más tempranas. Predomina el subtipo difuso y localizaciones más distales. Se destacan las mutaciones en CDH1, inactivantes en ARID1A y RhoA.
B) Con inestabilidad cromosómica: 50% de los cánceres gástricos. Predomina en la unión gastroesofágica y presenta una morfología intestinal con una alta frecuencia de mutaciones TP53. Es característico de este grupo presentar un aumento de alteraciones en EGFR y Her2/neu.
C) Con inestabilidad microsatelital (MSI): 22% de los cánceres gástricos. La MSI es la consecuencia de un déficit en la reparación de las moléculas del ADN, que conlleva una alta frecuencia de mutaciones. (1,4)
D) Con infección del virus Epstein-Barr (EBV): 9% de los cánceres gástricos, con mayor prevalencia en hombres. (1,5,4)
En 2015 estas clasificaciones fueron tomadas por el Grupo de Investigación Asiático del Cáncer (ACRG)(4,6) creando cuatro nuevos subtipos basados en nuevas técnicas de estudio genético:
A) Tipo mesenquimatoso con microsatélites estables (MSE): 15% de los grupos. Suele darse en estadios avanzados, edades más tempranas y con subtipos histológicos difusos.(1,6)
B) TP53 Activo: Aproximadamente 36% de los cánceres gástricos.(1,6)
C) TP53 Inactivo: 26% de los cánceres gástricos. Se destaca en este grupo una posible asociación con la infección por el EBV.(1,6)
D) Con inestabilidad microsatelital (MSI): Aproximadamente un 23% de los casos. Ocurre en estadios iniciales a nivel distal con histología intestinal.(1,6)
La inestabilidad microsatelital corresponde a fallas en el sistema de reparación del ADN por errores de emparejamiento. Los principales genes que se ven afectados (y por ende falta la expresión de su proteína) son los que codifican para MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6, y que llamaremos como genes MMR (genes de reparación de apareamiento de errores) y a su pérdida dMMR (déficit en los genes MMR). Este tipo de inestabilidad microsatelital predomina en la variante histológica intestinal, topografía distal, sexo femenino y a edades avanzadas. Estudios internacionales lo señalan con beneficio pronóstico por su buena respuesta a la inmunoterapia dirigida.(1,7,8)
Sobre expresión de Her2/neu: Es un receptor transmembrana tirosin kinasa de la familia EGFR que se encarga de regular el crecimiento celular. Una amplificación de su expresión se encuentra presente en el 10-20% de los adenocarcinomas gástricos, predominando en la variante histológica intestinal; suele verse asociada a la inestabilidad cromosómica y a los carcinomas de la unión gastroesofágica. Los pacientes con esta sobre expresión podrían tener un beneficio del tratamiento con Trastuzumab o Trastuzumab derruxtecan, anticuerpos monoclonales dirigidas a la proteína Her2/neu. Por sí misma, la sobreexpresión de este receptor no ha sido identificada como un factor pronóstico de esta enfermedad.(1)
Sobre expresión de PD-L1: El receptor de muerte programada 1 (PD-1) es un regulador clave de la respuesta inmunitaria y constituye uno de los principales puntos de control inmunológico. Se expresa en células T activadas y puede ser explotado por las células tumorales mediante la sobre expresión de sus ligandos (PD-L1 y PD-L2), generando inhibición funcional linfocitaria y escape inmune. Su expresión se evalúa mediante técnicas de inmunohistoquímica e informe por Combined Positive Score (CPS), según criterios actualmente aceptados en la literatura especializada y revisiones clínicas recientes.(1,2,3,4,9)
Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra PD-1, como nivolumab y pembrolizumab, han demostrado beneficio clínico en cáncer gástrico avanzado en ensayos fase III como CheckMate-649 y KEYNOTE-590.(2,3,4,5,6,7,8,9,10)
El conocimiento de los subtipos moleculares del cáncer gástrico ha permitido así el surgimiento de las terapias dirigidas, que en asociación a quimioterapia han demostrado un aumento significativo en la sobrevida global y calidad de vida de aquellos pacientes con una enfermedad avanzada.
Actualmente en Uruguay no se cuenta con estudios que describan el perfil molecular del cáncer gástrico. Este trabajo buscó aproximarse al conocimiento de dicho perfil a nivel nacional a través de una muestra, para evaluar qué pacientes podrían eventualmente beneficiarse de estas nuevas terapéuticas, lo cual además de valor científico, podría utilizarse para la implementación de políticas sanitarias.
Objetivos
Objetivo general
Realizar una descripción epidemiológica, clínica, histopatológica y molecular de los tumores gástricos y de la unión gastroesofágica en una cohorte retrospectiva del Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela en el período comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de octubre de 2024.
Metodología
Se diseñó un estudio observacional descriptivo de cohorte retrospectiva institucional, realizado en el período comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de octubre de 2024. Durante este período se recabaron los datos de todos los pacientes diagnosticados y tratados por cáncer gástrico en el Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quíntela, los cuales presentaban una muestra histológica archivada en el Departamento de Anatomía Patológica. Se incluyeron un total de 59 pacientes previo consentimiento informado.
Para la base de datos se utilizó una hoja de cálculo de Excel®. Posteriormente, los datos fueron cargados en el programa de análisis estadístico JASP para la caracterización de las variables. La sobrevida global se analizó mediante el método de Kaplan-Meier. La comparación de la sobrevida entre grupos se realizó mediante test de log-rank. Se utilizó un nivel de significancia estadística de p < 0,05.
En los últimos años, el Departamento de Anatomía Patológica realiza de forma rutinaria el análisis inmunohistoquímico de Her2/neu y la inestabilidad microsatelital. Se solicitó al Servicio de Anatomía Patológica que las muestras que no presentaran estos marcadores fueran reevaluadas.
La expresión de PD-L1 se evaluó mediante inmunohistoquímica y se informó utilizando el Combined Positive Score (CPS), que considera células tumorales y células inmunes positivas en relación al total de células tumorales viables. Se utilizaron las siguientes categorías:
Los informes de los resultados para Her2/neu se consideraron positivos con una inmunotinción +++.
Los resultados para inestabilidad microsatelital se analizaron con la ausencia de 4 proteínas: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Si alguna de estas proteínas se encontraban ausentes se consideraba MSI-H/dMMR.
Tratamiento sistémico
La indicación de tratamiento sistémico fue realizada por el equipo de oncología tratante según estadio clínico, estado funcional del paciente y perfil molecular tumoral.
-Los pacientes con HER2 positivo (+++) recibieron terapia anti-HER2 basada en Trastuzumab asociado a quimioterapia.
-Los pacientes con PD-L1 positivo recibieron inmunoterapia con inhibidores de PD-1, principalmente Pembrolizumab, según disponibilidad institucional.
-Los pacientes con MSI-H/dMMR fueron considerados candidatos a inmunoterapia según criterios clínicos.
Se registró además la recepción de quimioterapia paliativa en pacientes con enfermedad estadio IV.
Análisis de sobrevida
La sobrevida global se definió como el tiempo en meses desde el diagnóstico hasta el fallecimiento o última consulta registrada. La estimación de sobrevida se realizó mediante el método de
Kaplan-Meier. La comparación entre grupos se efectuó mediante test de log- rank. Se consideró significación estadística un valor de p < 0,05.
Resultados
Se incluyeron un total de 59 pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica en el período analizado.
Características demográficas.
La cohorte estuvo compuesta por 46 pacientes de sexo masculino y 13 de sexo femenino. La mediana de edad al diagnóstico fue de 63 años, con un rango entre 22 y 80 años. En cuanto a la procedencia, 35 pacientes provenían de Montevideo, 23 del interior del país y 1 del extranjero.
Topografía tumoral. La localización tumoral se distribuyó de la siguiente manera:
-Tumores proximales: 21 casos (35,6%)
-Tumores mesogástricos: 8 casos (13,6%)
-Tumores distales: 24 casos (40,7%)
-Tumores de distribución difusa: 3 casos (5,1%)
-Casos sin dato completo: 3 (5,1%)
(Epidemiologia reportada en la serie 48 % entre tumores proximales y corporales).
Estadio al diagnóstico. Según la clasificación TNM (8ª edición), los pacientes se agruparon en:
-Enfermedad localizada (estadios I-III): 17 pacientes (28,8%)
-Enfermedad metastásica (estadio IV): 40 pacientes (67,8%)
-Casos sin dato completo: 2 (3,4%)
Tipo histológico. De acuerdo con la clasificación de Lauren:
Biomarcadores moleculares. Se analizó la expresión de PD-L1, HER2 e inestabilidad microsatelital según disponibilidad de muestra.
La expresión de PD-L1 pudo evaluarse en 26 de los 59 pacientes. PD-L1 positivo: 10 pacientes (38,46%), PD-L1 negativo: 16 pacientes (61,54%).
Distribución por CPS: CPS < 1: 16 pacientes, CPS 1-5: 5 pacientes, CPS 6-10: 3 pacientes, CPS > 10: 2 pacientes.
Los pacientes con expresión positiva de PD-L1 recibieron inmunoterapia con Pembrolizumab según indicación oncológica y disponibilidad institucional.
La expresión de HER2 fue evaluada en 49 pacientes. Distribución de score: Score 0: 28 pacientes (57,14%), Score +: 4 pacientes (8,16%), Score ++: 9 pacientes (18,37%), Score +++: 8 pacientes (16,33%).
Los pacientes con HER2 +++ recibieron tratamiento con Trastuzumab asociado a quimioterapia. La frecuencia de positividad observada fue concordante con rangos reportados internacionalmente (10-20%).
Inestabilidad microsatelital (MSI/dMMR) se realizó en 34 pacientes, MSI-H/dMMR: 10 pacientes con inestabilidad (29%), Sin evidencia de MSI: 24 pacientes (71%)
Entre los casos MSI-H/dMMR se observó pérdida de expresión de: MLH1: 7 casos, MSH2: 7 casos, MSH6: 5 casos, PMS2: 8 casos. La proporción observada de MSI-H fue superior a la reportada en series internacionales.
Sobrevida global
Para el análisis de sobrevida global se registraron 47 eventos (fallecimientos). Se identificaron 3 casos censurados. La mediana de sobrevida global de la cohorte fue de 6,63 meses (IC95% 3,13-11,98). (Gráfica 1)
Sobrevida según tipo histológico
La diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,381).
Sobrevida según PD-L1
Los pacientes con PD-L1 positivo presentaron una mediana de sobrevida de 8,93 meses, mientras que los PD-L1 negativos presentaron media de 2,6 meses. Esta diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,484). Dado que los pacientes PD-L1 positivos recibieron inmunoterapia con Pembrolizumab, esta diferencia no debe interpretarse como valor pronóstico independiente del biomarcador. (Gráfica 2)
Sobrevida según HER2
Mediana de sobrevida según score HER2:
La asociación fue estadísticamente significativa (p = 0,003). Estos resultados deben interpretarse con cautela debido al bajo número de casos en cada subgrupo y a la influencia del tratamiento dirigido recibido. (Gráfica 3)
Sobrevida según MSI/dMMR
-MSI-H/dMMR: mediana 5,48 meses
-No MSI: mediana 4,70 meses. Diferencia no significativa (p = 0,190). (Gráfica 4)
Sobrevida en estadio IV según tratamiento sistémico
Se realizó análisis mediante curvas de Kaplan-Meier en pacientes con enfermedad estadio IV según recepción de quimioterapia paliativa.
Se observó una diferencia clínicamente relevante, aunque sin significación estadística (log- rank p = 0,160), probablemente debido al bajo número de pacientes tratados esto demuestra la baja proporción de pacientes que completan tratamientos sistémicos adyuvantes. (Gráfica 5)
Gráf.5. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier (A) TNM al momento del diagnóstico y (B) realización de tratamiento quirúrgico.
Discusión
Este estudio constituye, dado nuestro conocimiento, la primera serie clínica nacional que describe en forma sistemática la caracterización molecular del adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica en Uruguay. Su principal fortaleza radica en aportar información local sobre biomarcadores con implicancia terapéutica directa, en un contexto asistencial real, permitiendo dimensionar la aplicabilidad de la estratificación molecular en la práctica clínica.
Desde el punto de vista histológico, en nuestra cohorte predominó el subtipo difuso sobre el intestinal. Este hallazgo es concordante con tendencias internacionales recientes que muestran una disminución relativa del tipo intestinal clásico y una mayor proporción de tumores difusos en series contemporáneas.(5-6) Las clasificaciones moleculares propuestas por TCGA y ACRG han permitido comprender mejor la heterogeneidad biológica de estos tumores y su asociación con distintos comportamientos clínicos y perfiles genómicos.(4,6)
La prevalencia de sobreexpresión de HER2 (+++) observada en nuestra serie fue de 16,3%, valor que se encuentra dentro de los rangos reportados internacionalmente, donde la positividad varía entre 10% y 20%, con mayor frecuencia en tumores proximales y de subtipo intestinal.(1,11,12) La identificación de este subgrupo tiene relevancia clínica directa, dado el beneficio demostrado del agregado de trastuzumab a la quimioterapia en enfermedad avanzada. Más recientemente, nuevos esquemas terapéuticos han incorporado la combinación de anti-HER2 con inmunoterapia, como demuestra el estudio KEYNOTE-811, que evidenció beneficio al agregar pembrolizumab al esquema con trastuzumab y quimioterapia.(10)
Asimismo, terapias anti-HER2 de nueva generación como trastuzumab deruxtecan han mostrado eficacia en líneas posteriores de tratamiento.(13)
La expresión de PD-L1 positiva se observó en 38,5% de los casos evaluados. La frecuencia reportada en la literatura presenta amplia variabilidad según metodología, clon de anticuerpo y punto de corte de CPS utilizado.(1,3,11) Su relevancia clínica se vincula con su valor predictivo de respuesta a inmunoterapia anti-PD-1. Ensayos fase III han consolidado este enfoque terapéutico. El estudio CheckMate-649 demostró beneficio en sobrevida global con nivolumab más quimioterapia en primera línea de adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica, especialmente en tumores con CPS elevado, manteniendo beneficio en análisis de seguimiento a tres años.(14) Resultados concordantes fueron observados en estudios con Pembrolizumab, como KEYNOTE-590 y KEYNOTE-859, que confirmaron el rol de la inmunoterapia combinada con quimioterapia en primera línea.(2,15)
En nuestra cohorte, la proporción de tumores con inestabilidad microsatelital MSI-H/dMMR fue de 29%, superior a la reportada en metaanálisis y grandes series internacionales, donde habitualmente se sitúa en torno al 8-10%.(7,8,3) Esta diferencia puede explicarse por el tamaño muestral reducido, sesgos de selección institucional y limitaciones propias de la inmunohistoquímica como método de screening. No obstante, la identificación de MSI- H/dMMR mantiene alta relevancia clínica, dado su valor predictivo de respuesta a inmunoterapia y su asociación con mejor pronóstico relativo en diversos estudios.(7,8) Las recomendaciones actuales de ESMO y NCCN promueven el testeo sistemático de MSI en cáncer gástrico avanzado para guiar decisiones terapéuticas. (3,16,17)
El análisis de sobrevida global mostró una mediana baja, en concordancia con la elevada proporción de pacientes diagnosticados en estadio IV. La diferencia de sobrevida entre pacientes metastásicos que recibieron quimioterapia paliativa y aquellos que no la recibieron fue clínicamente marcada, aunque sin significación estadística, probablemente debido al bajo número de pacientes tratados. Este hallazgo es consistente con la evidencia histórica que demuestra beneficio de tratamiento sistémico frente a manejo exclusivamente de soporte en enfermedad avanzada.(18)
Las diferencias de sobrevida observadas según biomarcadores en esta serie deben interpretarse con cautela. Los pacientes HER2 positivos recibieron Trastuzumab y los PD-L1 positivos inmunoterapia con Pembrolizumab. Por lo tanto, las variaciones observadas no pueden interpretarse como valor pronóstico independiente del biomarcador, sino potencialmente influenciadas por el tratamiento dirigido recibido, tal como recomiendan las guías metodológicas y clínicas actuales.(1,3,16)
El escenario terapéutico del cáncer gástrico continúa evolucionando con la incorporación de nuevos blancos moleculares. Estudios recientes han demostrado beneficio de terapias dirigidas contra CLDN18.2 en tumores seleccionados, como muestran los ensayos SPOTLIGHT y GLOW con Zolbetuximab, ampliando el espectro de medicina personalizada en esta enfermedad.(19,20) Este contexto refuerza la importancia de la caracterización molecular sistemática.
Desde el punto de vista asistencial, la implementación de estudios moleculares en cáncer gástrico resulta cada vez más relevante. Las guías clínicas actuales recomiendan la determinación de HER2, PD-L1 y MSI en enfermedad avanzada para orientar el tratamiento.(16,17,22) En nuestro medio, el acceso a terapias dirigidas e inmunoterapia puede verse condicionado por cobertura financiera, lo que introduce desafíos en la aplicación uniforme de estos estándares.(21)
Desde la perspectiva clínica integral, la caracterización molecular no solo orienta el tratamiento sistémico, sino que también contribuye a la planificación terapéutica global y a la secuencia de decisiones multidisciplinarias, incluyendo escenarios de conversión terapéutica y selección de estrategias combinadas.
Este estudio presenta limitaciones: diseño retrospectivo, carácter unicéntrico y tamaño muestral reducido. No todos los biomarcadores pudieron evaluarse en la totalidad de los casos y no se dispuso de confirmación molecular complementaria sistemática. Tampoco se contó con datos completos de líneas de tratamiento en todos los pacientes. Estas limitaciones restringen el alcance inferencial de los análisis de sobrevida y obligan a considerar los resultados como exploratorios. Sin embargo, como fortaleza, demuestra la factibilidad de la caracterización molecular sistemática en un hospital universitario y su utilidad para identificar pacientes candidatos a terapias dirigidas.
Conclusión
El presente estudio representa la primera caracterización clínico-molecular del adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica reportada en Uruguay.
En esta cohorte se identificaron subgrupos con expresión de HER2, PD-L1 e inestabilidad microsatelital, biomarcadores con implicancia terapéutica directa.
Se confirma la factibilidad de la evaluación molecular en la práctica institucional y su potencial impacto en la selección de tratamiento sistémico dirigido según su subclasificación molecular.
Dado su carácter unicéntrico y exploratorio, estos resultados deben considerarse preliminares y constituyen base para futuros estudios multicéntricos nacionales.
