Introducción

El paracetamol o acetaminofeno es uno de los analgésicos y antipiréticos más utilizado en niños y adolescentes^1-5. En Uruguay, como en muchos países, se trata de un fármaco de venta libre, que no requiere receta médica. Como consecuencia, se encuentra ampliamente disponible en los hogares, pudiendo ser ingerido de forma no intencional por niños pequeños o voluntaria por escolares y adolescentes^6-9.

El Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT) recibe de todo el país aproximadamente 10000 consultas anuales por intoxicaciones. En el año 2020 se registraron 1844 consultas por intoxicaciones en adolescentes entre 12 y 19 años; 23 casos correspondieron a intoxicaciones por paracetamol, todas con intención suicida, con predominio en el sexo femenino. De acuerdo a la escala de severidad, Poison Severity Score (PSS), el 60% de las intoxicaciones fueron leves o no presentaron síntomas, mientras que 30% se consideran moderadas o graves por su efecto a nivel hepático*.

*Datos proporcionados por el Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT). Departamento de Toxicología de la Facultad de Medicina. Universidad de la República.

El metabolismo del paracetamol se produce en un 95% por conjugación con ácido glucurónico y sulfúrico, el 5% restante se metaboliza por una vía menor oxidativa, lo que da origen a la toxicidad, dependiente de la citocromo p450¹. Los efectos nocivos de este fármaco se atribuyen a su metabolito activo: N-acetilbenzoquinoneimida, el cual a dosis terapéutica es neutralizado por el glutatión y eliminado como ácido mercaptúrico, metabolito no tóxico. Cuando la dosis ingerida es tóxica, este metabolito excede la síntesis del glutatión, se acumula y reacciona con el grupo sulfhidrilo de macromoléculas de los hepatocitos, mediante unión covalente y formación de aductos que dan lugar a necrosis centrolobulillar, origen de hepatotoxicidad. El propio metabolismo del fármaco es el origen de su mecanismo de acción tóxica¹⁰.

Determinados factores como la edad, desnutrición, ayuno prolongado, enfermedades febriles agudas, enfermedades crónicas, hepatopatías, encefalopatías, fibrosis quística, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y la asociación con ciertos fár macos o tóxicos como difenilhidantoína, barbitúricos, carbamazepina y el consumo crónico de alcohol aumentan la susceptibilidad a intoxicaciones^1,10,11.

Se considera tóxica una única dosis de paracetamol mayor de 200 mg/kg o 10 gr en menores de 6 años y mayor a 150 mg/kg o 7,5 gr en mayores de 6 años^4,7,11.

Las manifestaciones clínicas iniciales de intoxicación por paracetamol pueden ser inespecíficas o incluso estar ausentes, por lo que es necesario mantener un alto índice de sospecha y realizar una exhaustiva anamnesis en busca de la presencia de fármacos y otros tóxicos ambientales. Clásicamente se han descrito cuatro fases clínico paraclínicas del proceso de intoxicación. Una primera etapa, en las 24 horas iniciales, que puede transcurrir en forma asintomática o con síntomas leves e inespecíficos como anorexia, náuseas y vómitos y sin alteraciones del laboratorio. En las siguientes 24 horas (segunda fase) puede aparecer dolor abdominal, a nivel de hipocondrio derecho, evidenciándose aumento de transaminasas hepáticas y prolongación de índice internacional normalizado (INR). Posteriormente, se describe una tercera fase, (tercero-quinto día) con aumento máximo de transaminasas y progresión al fallo hepático agudo. En la cuarta fase la progresión del cuadro puede tomar dos caminos: hacia la resolución o la progresión con riesgo de muerte^10,11.

Deben considerarse las diferentes presentaciones de comprimidos de paracetamol; en nuestro país se dispensan comprimidos de 500, 750 y 1000 mg. Otro factor a considerar es la incertidumbre del relato de la cantidad de mg ingeridos. En los intentos de autoeliminación, es frecuente la ingesta de múltiples fármacos, lo que puede causar error en la evaluación o subestimación por parte del paciente o familiares de la cantidad real de comprimidos ingeridos. Es conveniente asumir un escenario de mayor riesgo para evitar minimizar las conductas de evaluación y tratamiento que tiendan a minimizar los riesgos^10-12.

Las alteraciones de los estudios de laboratorio pueden también ser tardías^10,11. La gravedad y el pronóstico están dados por el riesgo de presentar falla hepática, que debe ser monitorizado ante la sospecha de esta intoxicación^6,10,12.

El abordaje terapéutico presenta algunas particularidades que deben ser conocidas por pediatras y médicos que se desempeñan en urgencias. Debe realizarse una evaluación sistematizada aplicando el triángulo de evaluación pediátrica, la determinación de constantes vitales y la secuencia ABCDE. En los intentos de autoeliminación es frecuente la polifarmacia y los fármacos involucrados en ocasiones, provocan alteraciones neurológicas, respiratorias y hemodinámicas que pueden comprometer la vida. Además de estas se dispone el uso de un antídoto, la N-acetilcisteína (NAC) en presentación oral y endovenosa, cuya utilización determina un cambio drástico en la historia natural de esta intoxicación, reduciendo la morbimortalidad^1,6,8,12-14.

En forma simultánea al abordaje en la urgencia, desde una mirada interdisciplinaria es necesario implementar intervenciones de los problemas psicoemocionales que favorecieron a esta intoxicación.

Objetivo

Describir el caso de una adolescente que presentó una intoxicación aguda intencional por paracetamol y discutir su abordaje terapéutico.

Discusión

La intoxicación por paracetamol es causa frecuente de falla hepática aguda en la infancia a nivel mundial, siendo responsable del 46% a 70% de los casos de insuficiencia hepática aguda y considerada la principal causa de muerte por intoxicación voluntaria en Estados Unidos^1,8,14-16.

Si bien el hígado es el principal órgano afectado, se han descrito casos de injuria renal y alteraciones electrolíticas. La literatura sugiere que la monitorización paraclínica debe solicitarse inicialmente a las 4 horas posteriores a la ingesta y luego de forma individualizada^3,6,17,18. En el caso que se presenta, la adolescente permaneció asintomática y los estudios de laboratorio solicitados (función hepática, renal y el análisis de iones en sangre), al inicio y en control posterior se mantuvieron normales.

La mayoría de los casos de intoxicación por paracetamol en la infancia son leves, aunque en situaciones de ingesta intencionales, como este caso, el riesgo de gravedad aumenta⁷. Por este motivo es necesaria una adecuada evaluación y estabilización inicial, guiada por la secuencia ABCDE, seguida de la estimación del riesgo, indagando la dosis fármaco ingerido y el tiempo transcurrido desde la ingesta. El manejo inicial incluye dos pilares: la descontaminación digestiva y la utilización del antídoto, la NAC. Existe consenso sobre la utilización de carbón activado a dosis de 1 gr/kg por vía oral en casos de ingesta reciente (menor a 2 horas), frente a dosis potencialmente tóxicas o desconocidas ^8,19. Luego de este tiempo estudios recientes desaconsejan su uso, dado que no presenta beneficio, inclusive puede, por su efecto de adsorción, disminuir la disponibilidad de NAC a nivel intestinal¹⁹. Otros métodos de decontaminación como provocación del vómito no se encuentran indicados, así como la indicación del lavado gástrico, que dependerá del tiempo transcurrido (hasta la primera hora) y de la realización de una técnica adecuada^7,13.

El uso de NAC está recomendado en todos los pacientes con riesgo de hepatotoxicidad, definido por el nomograma de Rumack-Matthew, el cual correlaciona los niveles plasmáticos de paracetamol con las horas transcurridas desde la ingesta, clasificando la hepatotoxicidad en riesgo posible, probable o ausente^5,12,18-21. El uso del Nomograma es válido si la muestra de sangre de una ingesta aguda única, se realiza entre las 4 y 24 horas, dado que responde a la toxicocinética del fármaco, cuyo pico plasmático es a las 4 horas, la consiguiente pendiente en el mismo, se basa en datos clínicos empíricos, no correspondiendo a la cinética del paracetamol. En base a esto, aquellos niveles por encima de la línea indican la necesidad de tratamiento con el antídoto; es así que la utilización de esta herramienta determinó riesgo de hepatotoxicidad e indicación de tratamiento específico. Existe mayor eficacia si se administra el antídoto de forma precoz, en las primeras 8 horas luego de la ingesta, dado que el riesgo de hepatotoxicidad es menos de un 10%. Luego de las 24 horas de la ingesta es controversial su uso, si bien existen reportes de eficacia en adultos con evidencia clínica o de laboratorio de falla hepática, reduciendo el edema cerebral y mortalidad. En estos casos la NAC actuaría como hepatoprotector, con acción antioxidante mejorando la microcirculación y el aporte de oxígeno a los tejidos^19-21. De no ser posible utilizar el nomograma, ya sea porque no dispone de acceso a dosificar el fármaco o por desconocimiento del tiempo transcurrido desde la ingesta, se sugiere administrar el antídoto ante ingestas de dosis tóxicas, superiores a 150 mg/kg o frente a concentraciones plasmáticas de paracetamol mayores a 10 mg/L (66 micromol/L) respectivamente^19,21. Una concentración en rango de hepatotoxicidad, como la hallada en este caso confirmó el riesgo (Figura 1).

Existen dos pautas de administración de NAC que han mostrado eficacia similar. La vía intravenosa es la más utilizada en países europeos, por su menor tiempo de administración y tolerancia, pudiendo indicar una dosis total de 300 mg/kg (no está disponible en Uruguay). Su limitante es la mayor frecuencia de eventos adversos, sobre todo reacciones anafilácticas no mediadas por IgE^21-23. En Uruguay, la alternativa es la administración por vía oral con un plan de 72 horas de duración distribuidas en una dosis inicial de 140 mg/kg y 17 dosis posteriores de 70 mg/kg cada 4 horas. Esta última fue la utilizada en esta adolescente, presentando como evento adverso náuseas y vómitos que se mitigaron al ofrecer diluida en jugos frutales. Eventualmente se puede administrar la NAC por sonda nasogástrica si no se logra la tolerancia^{1,4,11,18,20,21,24,25}.

En las intoxicaciones intencionales, con objetivo de autoeliminación, el abordaje interdisciplinario de los problemas psicoemocionales debe ser una prioridad asistencial. En la última década, se ha observado un incremento de las conductas suicidas e intentos de autoeliminación en adolescentes y jóvenes. Actualmente el suicidio constituye la segunda causa de muerte entre los 10 y 15 años y la primera entre los 15 y 19 años. La literatura refiere que el riesgo de suicidio en un paciente con intento de autoeliminación previo es de 38 a 47 veces superior al de la población general, es por esto que en forma simultánea al abordaje de la intoxicación aguda debe planificarse el abordaje de los problemas psicoemocionales y definirse las estrategias de seguimiento corto y largo plazo^26-29.

Figura 1: Nomograma de Rumack-Matthew aplicado al caso clínico. La cruz muestra la correlación entre la concentración plasmática de paracetamol (62.4 mcg/ml)y el tiempo transcurrido desde la ingesta (12 horas), representando riesgo probable de hepatotoxicidad 

Conclusiones

El consumo de paracetamol en niños y adolescentes es frecuente, su gran disponibilidad en los hogares favorece intoxicaciones no intencionales o intencionales. Conocer la forma de presentación de esta intoxicación y sus potenciales riesgos permiten realizar un abordaje oportuno, incluyendo la administración precoz del antídoto, evitando así la progresión a falla hepática fulminante. Es fundamental el abordaje por un equipo interdisciplinario, integrado por el pediatra, toxicólogo y, en casos de ingestas intencionales, por psicólogo, psiquiatra infantil y trabajo social. Es necesario reforzar las medidas de prevención, individuales y poblacionales.