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Introducción
Desde que se declaró la pandemia por SARS-CoV-2 en marzo de 2020, en Uruguay al igual que en el resto del mundo, la infección en la población pediátrica fue menos frecuente y se presentó principalmente en forma asintomática o leve, con escasas complicaciones1.
En abril de 2020, se describen en Europa y Estados Unidos, los primeros casos de un síndrome inflamatorio multisistémico (SIM-Ped S) en niños y adolescentes. Esta entidad se presenta en asociación temporal con la infección, con una latencia de 2 a 10 semanas de la infección inicial y comparte algunas características con la enfermedad de Kawasaki, el shock tóxico y el síndrome de activación macrofágica. Se trata de una forma clínica diferente a la infección respiratoria clásica. Se acompaña de importante inflamación sistémica evidenciada por elevación de marcadores inflamatorios sanguíneos. En ocasiones asocia disfunción cardiovascular y/o orgánica múltiple que puede comprometer la vida del paciente2.
En su patogenia se sugiere una alteración en la inmunidad desencadenada por el virus, más que un efecto directo del virus3,4.
Sin embargo, la presentación clínica no es homogénea. Entre los factores involucrados en la forma de presentación y gravedad se incluyen características socioeconómicas y étnicas del huésped, condiciones asistenciales y acceso al sistema de salud, y características propias del virus como la presencia de variantes de preocupación (VOC, por su sigla en inglés)5,6.
Transcurrido un año de iniciada la pandemia, Uruguay pasó de ser un país privilegiado por su baja tasa de contagio, a ocupar el primer lugar en Sudamérica por su tasa de infección. Se observó un crecimiento exponencial de los casos desde febrero de 2021. La tasa de infección en menores de 15 años correspondió hasta agosto de 2021 al 15% (56.199 niños), mientras que en adultos fue 85% (327.559 casos). La mayoría de los menores cursó con sintomatología leve y se reportaron 3 fallecimientos1.
Paralelamente se han detectado las variantes B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.427 y B.1.429, siendo la VOC P.1 la predominante. Es esperable entonces, en este escenario, la observación de casos de SIM-Ped S en niños y adolescentes. En efecto, se han comenzado a observar casos que generan preocupación en el cuerpo médico y en la población7.
En consecuencia, resulta importante la descripción de esta complicación en centros asistenciales de salud para aportar al conocimiento sobre las características de su presentación clínica y paraclínica y contribuir al diagnóstico y manejo terapéutico apropiado.
Objetivo
Describir las características clínicas, el tratamiento y la evolución de una serie de menores de 15 años con SIM-Ped S hospitalizados en dos centros de salud.
Metodología
Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, en el que se incluyeron menores de 15 años con diagnóstico de SIM-Ped S hospitalizados en dos centros de salud en Montevideo (Centro Hospitalario Pereira Rossell y Médica Uruguaya Corporación de Asistencia Médica) entre el 1 de marzo y el 31 de junio de 2021.
A partir de los registros médicos se investigaron los posibles pacientes a enrolarse. Los investigadores verificaron si cumplían con la definición de caso. Las variables se registraron a partir de las historias clínicas.
Para la definición de casos de SIM-Ped S se utilizaron los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud (OMS): fiebre mayor o igual a 3 días; evidencia de infección por SARS-CoV 2; elevación de marcadores de inflamación (VES, proteína C reactiva o procalcitonina); ausencia de una causa microbiana evidente de inflamación (sepsis bacteriana o shock tóxico); más dos de los siguientes: 1) afección de piel y/o mucosas; y/o 2) alteración hemodinámica (hipotensión arterial o estado de shock); y/o 3) manifestaciones de disfunción miocárdica, pericarditis, valvulitis o anomalías coronarias; y/o 4) signos de coagulopatía (TP o PTT anormales, dímero D elevado); y/o 5) afectación gastrointestinal agudo (diarrea, vómitos o dolor abdominal)8.
Se describieron las siguientes variables: edad; sexo; comorbilidades; método de diagnóstico de infección por SARS-Cov-2; latencia entre el diagnóstico de infección y el inicio de las manifestaciones clínicas de sospecha de SIM-Ped S; manifestaciones clínicas; hallazgos paraclínicos; tratamiento realizado; evolución.
Para el diagnóstico de infección aguda por SARS- Cov-2 se utilizó RT-qPCR y/o test de antígenos, y para el diagnóstico de infección pasada, determinación de IgM y/o IgG mediante ensayo de fluorescencia ligado a enzima o antecedente epidemiológico de exposición de riesgo con caso confirmado.
Se analizaron las siguientes manifestaciones clínicas: magnitud y duración de la fiebre, manifestaciones digestivas, respiratorias, mucocutáneas, cardíacas y hemodinámicas.
Se describieron los resultados de los siguientes exámenes paraclínicos: reactantes de fase aguda (leucocitosis, VES, proteína C reactiva-PCR-, procalcitonina), radiografía de tórax, crasis sanguínea, dímeros -D, funcional y enzimograma hepático, función renal, enzimas cardíacas (creatinfosfoquinasa-CPK, troponinas), electrocardiograma, ecocardiograma, cultivos bacteriológicos de sitios habitualmente estériles.
En el tratamiento se analizó la administración de gammaglobulina intravenosa, metilprednisolona intravenosa, anticoagulantes y antiagregantes.
La evolución clínica se describió mediante estadía hospitalaria, ingreso a unidad de cuidado intensivo, daño de órgano blanco y/o fallas de sistema, muerte.
Los pacientes se clasificaron según el fenotipo de presentación clínica en: 1) enfermedad moderada: fiebre persistente y síntomas leves, marcadores inflamatorios elevados, sin signos de severo compromiso multisistémico; 2) Kawasaki símil: comparte criterios para enfermedad de Kawasaki, pero no desarrolla shock o severo compromiso multisitémico; y 3) shock: marcadores inflamatorios muy elevados y severo compromiso multisitémico, shock y compromiso cardíaco frecuente9.
Para el registro y procesamiento de las variables se desarrolló una base de datos anonimizada con los pacientes que consintieron ingresar al estudio. En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes, padres y/o cuidadores. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de ambas instituciones.
Las variables cualitativas se describieron mediante medidas de tendencia central (media, mediana, moda) y dispersión (rango) y las cuantitativas mediante frecuencias. Para el procesamiento de los datos se utilizó el programa Excel.
Resultados
En este período cumplieron los criterios diagnósticos de SIM-Ped S 12 niños. Todos se presentaron entre mayo y junio del 2021.
La mediana de la edad fue 7 años (rango 22 meses a 10 años), 7 de sexo masculino. Presentaron comorbilidades 5: asma 2, epilepsia 2, obesidad 1.
La infección por SARS CoV-2 se confirmó por PCR en 6 (serología 4 y tests de antigénicos 2). Cinco pacientes presentaron antecedentes de exposición de riesgo intrafamiliar a SARS- CoV-2 y en ese momento no se confirmó la infección por este virus. En estos 5 pacientes la confirmación de la infección fue a propósito de la sospecha de SIM-Ped S. La media de la latencia entre el diagnóstico de la infección y el inicio de los síntomas fue 17 días (rango 3-70). En 4 pacientes el diagnóstico de SIM-Ped S se realizó durante los primeros 14 días de la infección.
La media de la duración de la fiebre fue 6 días (rango 3-10). Presentaron manifestaciones digestivas 10 y mucocutáneas 7.
Los 10 pacientes con síntomas digestivos fueron evaluados por cirujano; de ellos dos fueron estudiados con tomografía de abdomen para excluir diagnóstico de apendicitis; uno requirió laparoscopía con exéresis del apéndice y uno confirmación anatomopatológica.
Presentaron anemia 3, hiperleucocitosis 4, leucopenia 1, linfopenia 6, plaquetopenia 2, hipertransaminasemia 4, fibrinógeno aumentado 9 y dímeros-D aumentados 11.
La media de la PCR fue 174 mg/l (rango 5-435), VES 56 mm (rango 16-100).
Un paciente presentó alteración de la crasis (KPTT aumentado) y requirió administración de vitamina K. Ningún paciente presentó alteración de la función renal.
A todos se les realizó radiografía de tórax, 2 pacientes mostraron imágenes de condensación parenquimatosa.
En todos los cultivos (urocultivo y hemocultivo) fueron sin desarrollo.
Ningún paciente presentó síndrome de activación macrofágica.
En la (Tabla 1) se describen las características, manifestaciones clínicas y paraclínicas de cada caso.
Tabla 1: Características y manifestaciones clínicas de los pacientes con SIM-Ped S en dos prestadores de salud en Montevideo entre el 1 de marzo y el 31 de junio de 2021.
Presentaron taquicardia mantenida al ingreso 5 e hipotensión arterial 2, uno de los cuales requirió vasopresores. En 9 pacientes se describieron manifestaciones cardiovasculares a través de alteraciones electrocardiográficas, en las enzimas cardíacas y/o ecocardiográficas (Tabla 2). Todos estos pacientes evolucionaron favorablemente con normalización de las alteraciones paraclínicas al alta.
Tabla 2: Alteraciones en el electrocardiograma, ecocardiograma y enzimas cardíacas en pacientes con SIM-Ped S en dos prestadores de salud en Montevideo entre el 1 de marzo y el 31 de junio de 2021.
En función de las manifestaciones clínicas y los hallazgos paraclínicos se presentaron con fenotipo Kawasaki símil 5, shock 2 y enfermedad moderada 5.
Recibieron tratamiento en cuidados moderados 8 y en cuidados intensivos 4. Ningún paciente requirió asistencia ventilatoria mecánica. Recibieron inmunoglobulina 10, corticoides 11, heparina 8 y ácido acetilsalicílico 7. A todos se les realizó antibioticoterapia empírica. En la (Tabla 3) se muestra el tratamiento de acuerdo al fenotipo de presentación clínica.
Tabla 3: Tratamiento según el fenotipo de presentación en pacientes con SIM-Ped S en dos prestadores de salud en Montevideo entre el 1 de marzo y el 31 de junio de 2021.
Ningún paciente presentó complicaciones tromboembólicas ni falleció.
Discusión
Los resultados de este estudio muestran lo ocurrido en dos centros asistenciales, uno público y uno privado. Los casos estudiados se observaron entre uno y dos meses luego del pico máximo de incidencia de la epidemia en Uruguay tal como está descrito en otras series10.
En ambas instituciones, las hospitalizaciones de menores de 15 años con SARS-CoV-2 en el período analizado fueron 165. Las hospitalizaciones por SIM-Ped S representaron el 7,2% del total.
Este síndrome fue reportado inicialmente por sus posibles complicaciones severas, incluso letales. Sin embargo, en esta serie, aunque pequeña, predominaron los casos moderados, sin letalidad. Una elevada sospecha clínica y el abordaje precoz, al inicio del cuadro febril, podrían explicar la presentación moderada observada en esta serie. Sin embargo, tanto en Chile como en Brasil se reportaron casos graves desde el inicio, documentando incluso un fallecimiento11.
Al igual que lo reportado en la literatura internacional la presentación fue mayoritariamente en varones escolares y previamente sanos. Esto podría sugerir que diversos factores genéticos y epigenéticos están involucrados en el desarrollo de esta complicación posinfecciosa12. Es necesario continuar vigilando esta complicación, complementando el análisis clínico con las características genéticas del hospedero y del virus.
Desde el inicio de la descripción de esta entidad, se ponderaba la aparición de síntomas digestivos y/o cutáneos como manifestaciones relevantes. En esta serie, la frecuencia de manifestaciones cutáneas también coincide con lo descrito. Si bien el exantema ocurre en la mitad de los casos, la presentación Kawasaki símil se observa en cerca del 25%13. En un estudio latinoamericano en 1.010 niños infectados con SARS-CoV-2, 4% fueron valorados por un posible cuadro agudo de abdomen y de estos un 10% presentaron SIM-Ped S como diagnóstico al egreso14. Se ha demostrado la presencia de receptores de enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA2) en el epitelio del tubo digestivo como posible explicación a un tropismo digestivo del virus y las manifestaciones digestivas.
Si bien los estudios sobre los procesos patogénicos de esta afección están en desarrollo, la respuesta inflamatoria inmune innata persistente y exacerbada estaría en su génesis. La mayoría de los pacientes presentaron marcadores inflamatorios significativamente elevados, lo que traduce el estado hiperinflamatorio sistémico.
El estado protrombótico también fue un hallazgo característico en estos pacientes, constituyendo su abordaje terapéutico un desafío. El uso de anticoagulantes requiere una adecuación de los puntos de corte de los marcadores protrombóticos por el laboratorio para la edad del paciente y la técnica utilizada. Esta medicación no está exenta de efectos adversos y de dificultades en la monitorización. Si bien la anticoagulación está propuesta para el manejo inicial de estos pacientes, los beneficios no están del todo documentados ya que los episodios trombóticos son excepcionales y se observaron en cerca del 6,5% de los casos independientemente de la profilaxis, y fundamentalmente en mayores de 12 años. A pesar de este hallazgo, la mortalidad aumentada en pacientes con eventos tromboembólicos apoyaría su indicación en esta entidad15,16.
La mayoría de las recomendaciones internacionales disponibles toman como punto de corte para indicar tromboprofilaxis una concentración de dímeros -D superior a 5 o 6 veces el límite superior normal. Este es reconocido como un factor de riesgo para enfermedad tromboembólica15.
La superposición entre el SIM-Ped S y la enfermedad de Kawasaki, el SAM o el síndrome de shock tóxico explican que el tratamiento se haya focalizado en modular la respuesta inmune con inmunoglobulinas y/o glucocorticoides intravenosos. Existe escasa evidencia robusta en relación al beneficio del tratamiento del SIM-Ped S con gammaglobulina sola, gammaglobulina más glucocorticoides o glucocorticoides solos. En casos refractarios se sugiere el uso de anti Il1 o anti IL617.
El uso racional de los antibióticos es uno de los objetivos de la OMS y se enmarca dentro del aumento mundial de la resistencia antimicrobiana. La enfermedad por SARS-CoV-2 muestra un porcentaje de coinfección bacteriana bajo. Si bien, en algunos países, los ingresos por enfermedad bacteriana invasiva disminuyeron o se mantuvieron estables durante la pandemia, en otros se evidenció un aumento del porcentaje de aislamientos bacterianos en muestras profundas como hemocultivos, cultivos de líquido cefalorraquídeo, etcétera11,14,18. El discernir qué paciente requiere antibióticos en el manejo inicial de estos casos es complejo, no solo porque la presentación inicial puede simular enfermedades bacterianas graves, sino también porque el confinamiento, la disminución de la movilidad y la recomendación de las autoridades sanitarias de disminuir los controles en salud en algunas franjas etáreas, llevaron en muchos países a la disminución del porcentaje de niños vacunados y/o al retraso en la aplicación de los esquemas19. Por lo tanto, parece razonable la antibioticoterapia empírica inicial hasta los cultivos y la evolución tal y como está propuesto en las diferentes pautas de abordaje20.
Por último, las vacunas aplicadas a la población adulta han significado un importante hito en el control de esta pandemia al disminuir el número de contagios, las formas graves de infecciones por SARS-CoV-2 y las muertes. Uruguay fue de los primeros países en implementar vacunas ARNm en adolescentes. Se han detectado casos de miocarditis y miopericarditis vinculados a la vacunación. A pesar de su baja frecuencia estos eventos han suscitado preocupación en el cuerpo médico y en la población. La vigilancia de los casos de SIM-Ped S junto a la vigilancia de los efectos adversos asociados a la vacunación, podría aportar a la evaluación del balance entre el beneficio y el riesgo de la vacunación en este grupo etario21,22.
El SIM-Ped S es un fenómeno nuevo e infrecuente, por lo que se requieren estudios multicéntricos nacionales y regionales para mejorar la calidad de la evidencia y esta fue una limitante en el presente escrito. El diseño de investigación descriptivo y retrospectivo, también presenta limitaciones en cuanto a la calidad de los registros. Por otra parte, es necesario el seguimiento de los pacientes a mediano y largo plazo para conocer la evolución de los mismos. Resulta necesario complementar el análisis clínico con las características genéticas del hospedero y del virus.
Conclusiones
En estos centros, los primeros casos de SIMS-Ped S coincidieron con el pico de incidencia de la COVID-19 en el país. Predominaron las formas posinfecciosas en escolares con manifestaciones digestivas. Frente a la heterogeneidad en las manifestaciones de este síndrome, la falta de experiencia clínica en su reconocimiento y el riesgo de complicaciones cardiovasculares es fundamental disponer estudios regionales que permitan adecuar las recomendaciones de diagnóstico, tratamiento y seguimiento.
