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Introducción
Las intoxicaciones agudas ocupan un lugar importante dentro de la patología lesional de urgencia por su potencial riesgo vital. Uno de los fenómenos epidemiológicos sobre la conducta humana más importantes en los últimos años es el creciente aumento de las tasas de intentos suicidas en jóvenes y adolescentes, constituyendo un importante problema de salud1-3.
De acuerdo a los datos aportados en el día nacional de prevención del suicidio, la mortalidad por suicidio (tasa/100.000 hab.) para el grupo de menos de 14 años fue de 0,704 en 2017 y para el grupo de 15-19 años de 15,96 para el mismo año, registrándose un aumento significativo en los últimos años en estas franjas etarias1. El Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT) recibe anualmente un promedio de 10.000 consultas por año, 45% corresponde a pacientes menores de 15 años. Del total de consultas (41.465) en el período 2003-2006, el 44% fueron pacientes pediátricos, predominando en menores de 5 años, siendo los eventos no intencionales lo más frecuente4. El 5,4% correspondía a circunstancias voluntarias suicidas en el grupo etario de 10-15 años. Los medicamentos fueron los agentes más frecuentemente involucrados4.
La metformina fue introducida en Europa a fines de 1980, y luego fue aprobada para su uso por Estados Unidos en 19904,5.
Es un fármaco antihiperglicemiante oral sintético vinculado a las guanidinas, como la isoamilenguanidina, que se encuentra en la “lila francesa”, Galega Officinalis, conocida desde la época medieval para el alivio de la micción excesiva asociada con la diabetes5,6.
La metformina se absorbe lenta y parcialmente en el tracto gastrointestinal, no se une a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 3,7 L/kg. Se elimina por excreción urinaria y en menor medida en las heces como fármaco inalterado5,6. La dosis terapéutica habitual en adultos es de 500 o 850 mg5,6.
La biodisponibilidad es de aproximadamente 50%. Los efectos antihiperglucemiantes comienzan una hora después de su ingestión y pueden persistir durante 12 horas y aún más tiempo con formulaciones de liberación sostenida5,6. Los efectos antihiperglucémicos se deben al aumento en la captación de glucosa periférica e inhibición de la gluconeogénesis hepática. A pesar de más de 50 años de investigación, el modo exacto de acción de la metformina sigue siendo controvertido. Puede haber varios sitios de acción determinados por la concentración, efectos dependientes de la dosis, la selectividad tisular y los niveles de expresión relativa de los transportadores de fármacos5,6.
Se ha demostrado que la metformina inhibe la expresión génica de las enzima (fosfenolpiruvatocarboxiquinasa y glucosa-6-fosfatasa), limitantes de la velocidad en la gluconeogénesis hepática. La adenosina monofosfato proteína quinasa activada (AMPK) es el blanco celular frecuentemente mencionado en la metformina, con efectos primarios como la inhibición de la gluconeogénesis hepática y lipogénesis, mejorando el transporte de glucosa mediada por GLUT-4 regulado por insulina en el músculo estriado y adipocitos5,6.
Se desconocen dosis tóxicas de las biguanidas. Estudios multicéntricos muestran que ingestas de hasta 1.700 mg de metformina han sido bien toleradas en niños sanos5-7. La acidosis láctica es la complicación más importante, eventualmente puede ocurrir como reacción adversa en pacientes tratados con este fármaco5-10.
La intoxicación grave por metformina es poco frecuente, pero constituye una entidad con riesgo vital elevado que requiere un manejo adecuado dada su latencia en el inicio de signos y síntomas, por lo que debe ser conocida por el médico que asiste pacientes en área de emergencia5,6.
A continuación, se reporta el caso de una adolescente que presentó una intoxicación aguda grave intencional suicida por metformina, con el propósito de aportar conocimiento para su identificación temprana y contribuir a mejorar el abordaje de urgencia en base a prioridades de evaluación y tratamiento.
Observación clínica
Adolescente de 13 años, sexo femenino, procedente de Montevideo. Antecedentes familiares: madre diabética, hipertensa y asmática, en tratamiento con metformina y enalapril. Hermana de 23 años con trastorno bipolar sin abordaje ni tratamiento y hermano de 15 años con trastorno de conducta, sin valoración. Antecedentes personales de lesiones autoinflingidas y sintomatología en la esfera del humor. Abandono escolar seis meses previos.
Consultó en centro de salud de primer nivel, refiriendo que 4 horas antes había ingerido voluntariamente 40 comprimidos de un fármaco cuyo nombre no recordaba, por discusión familiar, con fines de autoeliminación. Asintomática, con examen referido como normal, no se realizó descontaminación digestiva. Fue trasladada en ambulancia especializada al Departamento de Emergencia Pediátrica del Centro Hospitalario Pereira Rossell. Examen al arribo: regular estado general, tendencia al sueño, sin trabajo respiratorio, pálida. FR: 20 rpm, Sat O2 99% VEA, FC: 50-70. PA: 80/41 mmHg, TAX: 36 ºC, HGT: low. Vía aérea permeable y sostenible, buena entrada de aire bilateral. Pulsos llenos, RC 2”, extremidades frías. GSC 10 (O 2, V 3, M 5), clonias de miembros superiores. Conducta: posición de seguridad, monitorización, oxígeno MFL acceso venoso, push de suero glucosado al 10% (0,5 g/kg), se extrae muestra de sangre para laboratorio.
Surge en la evolución noción del fármaco involucrado, 40 comprimidos de metformina de 850 mg de acción inmediata.
Mejoría progresiva del estado de conciencia, GSC 15, pupilas midriáticas, RFM conservado sin signos focales neurológicos, no rigidez de nuca. PA: 90/60 mmHg, HGT 1,10 g/l. Acidosis láctica progresiva. En la (Tabla 1) se detallan los exámenes de laboratorio realizados al ingreso y en la evolución.
Tabla 1: Evaluación metabólica y del medio interno por valores de laboratorio según el tiempo transcurrido desde la ingesta.
Se administró suero glucosado 7,5% y suero bicarbonatado 1/6 molar a 1 mEq/kg/hora por tres horas, con mejoría gasométrica lenta de la acidosis.
A las 12 horas de la ingesta presentó síntomas digestivos: dolor abdominal, náuseas y vómitos. Mantiene hipotensión arterial (96/46 mmHg), por lo que se inició dopamina 10 gammas/kg/min. Ingresa a unidad de cuidados intensivos donde permanece 24 horas. No presentó complicaciones. Alta hospitalaria al sexto día, en control y seguimiento con psiquiatría pediátrica.
Comentarios
Se presenta el caso de una adolescente de 13 años con una intoxicación aguda y grave por 34 g de metformina.
Clásicamente se describe en la intoxicación leve-moderada por metformina: síntomas digestivos, taquicardia, mareo, agitación y taquipnea. En las formas graves se agrega hipotensión arterial, hipoglicemia, acidosis láctica severa, diferentes trastornos del ritmo cardíaco, coma y eventualmente muerte5,6.
En ocasiones, el fármaco involucrado es evidente desde el primer contacto pero en determinadas circunstancias, como en este caso, este dato no está disponible, por lo cual es un desafío diagnóstico para el médico4-7.
Se trata de una intoxicación para la cual no se dispone de antídoto y el tratamiento se basa en el sostén de las funciones vitales y en el manejo de las complicaciones5-15.
Interesa destacar el riesgo vital potencial de esta paciente, que si bien se encuentra al momento del arribo asintomática, sostiene un relato de altísimo riesgo, haciendo referencia a la ingesta de 40 comprimidos de un fármaco desconocido en forma intencional.
El médico deberá preparase para el peor escenario y contemplar la posibilidad de progresar a un estado de inestabilidad y eventuales complicaciones, como ocurrió en este caso. Se debe priorizar en un primer tiempo asistencial, independientemente del escenario de atención, la monitorización, medidas de rescate y estabilización del paciente. Simultáneamente se tratará de identificar el fármaco involucrado indagando acerca de aquellos que puedan encontrarse en el entorno5-7.
En el abordaje toxicológico se debe valorar la descontaminación digestiva, teniendo en cuenta el nivel de conciencia (protección de la vía aérea), tiempo de latencia de la ingesta, el tóxico involucrado y sus propiedades tóxico dinámicas y tóxico cinéticas5,6. En este caso no se realizó descontaminación digestiva.
Las manifestaciones clínicas fueron síntomas digestivos, depresión neuropsíquica, con hipotensión mantenida, tendencia inicial a la bradicardia, hipoglicemia y acidosis láctica. Se reportan dos casos de ingesta suicida de metformina en pediatría con bradicardia e hipotensión en presencia de hipoglicemia donde no existió, como en este caso, la disponibilidad de hipoglucemiantes ni de fármacos cardiovasculares5,6,11-13,16,17.
La glicemia capilar es un examen imprescindible en la evaluación de un paciente inestable, con compromiso de conciencia.
La hipoglicemia sintomática dada por la alteración del estado de conciencia y convulsiones con detección capilar de glucosa low constituye una urgencia metabólica que exige ser corregida en forma inmediata. Se reportan pocos casos de hipoglicemia por metformina y se desconoce su mecanismo12,13. Se reportan dos casos en la literatura que refieren la coingesta de hipoglucemiantes orales, el dato surge en la evolución12,13.
En este caso la corrección con un único bolo de suero glucosado al 10% y la ausencia de hipoglicemia en las siguientes 48 horas (evento característico de la ingesta de hipoglucemiantes orales), permitió alejar la sospecha de asociación5,6. El mecanismo arritmógeno no es del todo conocido, se reporta una reducción en el umbral para los potenciales de acción ventricular, así como falta de respuesta a las catecolaminas a nivel cardiovascular en el contexto de acidosis láctica severa mantenida5,6,10,13,16-18.
La hipotensión se describe en reportes de casos y se propone un efecto dosis dependiente. Una concentración plasmática de metformina (determinada por cromatografía líquida de alta eficacia, técnica disponible en nuestro país) mayor a 200 ug/mL se asociaría con cuadros clínicos de mayor gravedad, incluyendo efectos tóxicos cardiovasculares16-20.
Se propone que la AMPK activada, fosforila y activa la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), requiriendo para este efecto concentraciones mayores a 200 ug/mL de metformina plasmática16-18. La eNOS desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular mediante el control de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO)16-18.
Se propone que en sobredosis de metformina se activaría la cascada de la fosforilación de la proteína Ser633/635 y Ser1177/1179 que estimula la actividad de eNOS con una mayor producción de NO16-18. De esta forma iniciaría y perpetuaría la disminución de las resistencias vasculares periféricas, manteniendo un estado de hipotensión refractaria al tratamiento inicial con volumen, requiriendo fármacos vasoactivos incluso a altas dosis16-18.
En este caso la hipotensión mantenida, resistente al tratamiento con volumen y bicarbonato, determinó la necesidad de administrar dopamina a 10 gammas/kg/min.
El monitoreo del medio interno y particularmente del nivel del lactato plasmático son fundamentales en esta intoxicación; se sugiere tratar de acuerdo a protocolos estándares de acidosis metabólica5,6,8-10,12,15,20-23. El bicarbonato se puede utilizar en la fase aguda, el retorno a un pH de 7,2 se considera satisfactorio8-10,12,15,20-23.
Hay pocas referencias internacionales acerca de series de casos de intoxicación aguda por metformina en pediatría7. En una revisión retrospectiva de las ingestiones de metformina en 264 adultos recogida por el Texas Red Poison Center, tres pacientes desarrollaron dolor abdominal después de ingerir una dosis estimada de 5 g11.
Los síntomas gastrointestinales pueden aparecer dentro de las primeras 4 horas de la ingesta y, por lo general, traducen el inicio de acidosis láctica, que normalmente se produce 4 a 8 horas después de la exposición5-10,15,20-23.
La principal preocupación después de una sobredosis de metformina es la progresión a la acidosis láctica5-10,15,20-23. Esta situación metabólica determinará el pronóstico dado que es conocido el efecto deletéreo en la función cardiovascular5-10,13-18,20-23. En este caso la gasometría inicial mostraba un pH de 7,18, Hco3: 15,3 mmol/l, BE:-13 y lactato sérico de 13,1 mmol/l, cuyas alteraciones se profundizaron en la evolución. Estos hallazgos marcan la severidad desde el lugar del laboratorio, requiriendo aporte de fluidos y corrección con suero bicarbonatado 1/6 molar.
Una serie de casos informó que el pico de las concentraciones de lactato ocurre en un tiempo medio de 6 horas5-9,12-15,20-22. La muerte después de la aparición de acidosis láctica puede ser rápida en ausencia de hemodiálisis5-9,12-15,20-23.
Las biguanidas causan acidosis láctica tipo B. La acidosis ocurre inicialmente en ausencia de hipotensión o hipoxia5-9,12-15,20-23.
Puede ocasionar hiperventilación compensatoria y disnea, no presentes en este caso.
Este grupo de fármacos se acumulan en concentraciones más altas en los intestinos que en otros tejidos, pueden aumentar los niveles de lactato a nivel portal y suprimir la actividad de la enzima piruvato-carboxilasa que determina una disminución en el metabolismo de lactato5,6,20-23. Adicionalmente altas dosis de metformina pueden disminuir la utilización de glucosa y aumentar la producción de lactato5,6,20-23.
Las complicaciones potenciales de la acidosis láctica severa incluyen disminución del gasto cardíaco, hipotensión arterial, bradicardia, así como insuficiencia renal y hepática, edema cerebral, coma y muerte5,6,13-15. Varias de estas complicaciones estaban presentes en este caso; es de destacar la presencia de valores de creatinina elevada en varias determinaciones.
Con respecto al pronóstico se encontró que un pH sérico superior a 6,9, una concentración pico de lactato sérico de menos de 25 mmol/L, como en este caso, tenían mayor porcentaje de sobrevida5,6,20-23.
El médico que asiste a estos pacientes deberá plantearse la necesidad de recurrir a otras técnicas, como la hemodiálisis, si no logra corregir la situación metabólica5-10,14,15,20-23.
A pesar de presentar un alto volumen de distribución, su limitada unión a proteínas plasmáticas y bajo peso molecular hace de las biguanidas sustancias hemodializables5-10,14,15,20-23.
Otras ventajas de la hemodiálisis incluyen la eliminación de iones de lactato, la normalización de pH, la reducción de las concentraciones de sodio elevados por aporte de suero bicarbonatado y la corrección de la sobrecarga de líquidos5,6,13-15,20-23.
La hemodiálisis se recomienda en: a) lactato mayor a 20 mmol y pH menor o igual a 7,0) lactacidemia mayor a 15 mmol, pH menor o igual a 7,1 y presencia de shock, disminución del nivel de conciencia, insuficiencia renal o insuficiencia hepática5,6,13-15,20-23.
Comentarios finales
La presencia de síntomas digestivos y acidosis láctica marcada deben hacer sospechar una intoxicación por metformina. La hipotensión es un signo ominoso que requiere soporte hemodinámico urgente y mantenido5-8,14-17,20-22.
El intento suicida, la disfunción familiar y la vulnerabilidad social son importantes problemas que deberán ser abordados por un equipo interdisciplinario en un segundo tiempo, una vez que se logre la estabilidad del paciente en un ambiente adecuado1-4.
