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Archivos de Pediatría del Uruguay

On-line version ISSN 1688-1249

Arch. Pediatr. Urug. vol.77 no.2 Montevideo June 2006

 

 

ARTÍCULO ORIGINAL
Arch Pediatr Urug 2006; 77(2): 93-102


Glomerulosclerosis segmentaria y focal. 
Lesiones tempranas en el síndrome nefrótico primitivo


Dres. Juan Carlos Beriao 1, Carmen Gutiérrez 2

1. Médico Anatomopatólogo. Ex patólogo del CHPR. Colaborador honorario del Laboratorio de Patología Pediátrica en nefropatología.
2. Profesora Agregada de Anatomía Patológica. Jefe del Laboratorio de Patología Pediátrica.
Laboratorio de Patología Pediátrica. Centro Hospitalario Pereira Rossell. Montevideo- Uruguay.
Fecha recibido: 18 de abril de 2006.
Fecha aprobado: 20 de junio de 2006.

Resumen

Contexto: se han descrito cinco variantes morfológicas de glomerulosclerosis segmentaria y focal. El significado clínico de los distintos tipos no ha sido totalmente aclarado y se considera de interés la presentación de series pediátricas grandes que aporten datos de la evolución.
Material y método: se realiza una revisión del material de biopsia renal del Archivo Nefrológico del Laboratorio de Patología Pediátrica del Centro Hospitalario Pereira Rossell que reúne los estudios realizados entre los años 1969 y 2005. Se individualizan los casos de biopsias en pacientes con síndrome nefrótico. Se clasifican los diferentes diagnósticos realizados en estos casos. Se analiza el significado de lesiones glomerulares consideradas tempranas.
Resultados: se estudiaron 1.304 biopsias renales correspondientes a 1.264 pacientes. En 483 pacientes (38,2%) la indicación del estudio fue por síndrome nefrótico. Los hallazgos más importantes en estos casos fueron: lesión glomerular mínima (LGM) en 43%, glomerulosclerosis/hialinosis segmentaria y focal (GESF/GHSF) en 31%, proliferación mesangial difusa (PMD) en 7%, glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) en 8%. Entre los pacientes que tenían LGM y los que tenían PMD se individualizaron 47 casos con sinequias glomerulares periféricas, con prolapso del ovillo glomerular en el túbulo o con ambas alteraciones simultáneas. Se tuvo evolución clínica en 30 pacientes de este grupo; se observó 13,3% de mortalidad, 43,3% de insuficiencia renal terminal y 26,6% de casos transplantados.
Conclusiones: el presente estudio sugiere que las adherencias periféricas (o sinequias) y el prolapso glomerular son lesiones precursores de la GESF clásica y que puede tener pronóstico ominoso.

Palabras clave:    GLOMERULOSCLEROSIS FOCAL
    SÍNDROME NEFRÓTICO
    BIOPSIA


Summary

Background: five types of focal segmental glomerulosclerosis have been described. The exact clinical features of the different types have not been thoroughly recognized. The report of large series of pediatric cases with follow up data is considered important.
Material and methods: a review of the renal biopsies from the pediatric nephrology files of the Pediatric Pathology Laboratory at the Pereira Rossell Hospital in Montevideo, Uruguay, from 1969 to 2005 was performed. The patients with nephrotic syndrome were individualized. The diagnosis made in those cases were classified and reviewed. The significance of the lesions considered as "early lesions" were analysed.
Results: a total number of 1304 renal biopsies corresponding to 1264 patients were studied. In 483 cases (38,2%) the indication for the procedure was nephrotic syndrome. the main diagnosis was: minimal glomerular change (MGC) in 43%, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in 31%, diffuse mesangial proliferation (DMP) in 7% and mesangiocapillary glomerulonephritis (MCG) in 8%. Among the patients with MGC and DMP, 47 cases showed peripheral glomerular adhesions and/or tubular prolapse. Follow up was obtained in 30 of these patients. The mortality rate was 13,3%, progressive irreversible renal failure in 43,3% and 26,6% cases of renal transplants.
Conclusions: the findings in the present study suggest that peripheral glomerular adhesions and tubular prolapses may be a precedent lesion of the classic FSGS and that they can have an ominous outcome.

Key words:    GLOMERULOSCLEROSIS, FOCAL
    NEPHROTIC SYNDROME
    BIOPSY

Introducción

En series de biopsias renales pediátricas, la glomerulosclerosis segmentaria y focal (GESF) se observa en el 20 a 47% de los estudios realizados por síndrome nefrótico primitivo (1). El hallazgo de la lesión correspondió al patólogo Arnold Rich (2) en el año 1957. La entidad fue posteriormente definida por Churg, Habib y White en 1970 a través del estudio Internacional de enfermedades Renales en el Niño (ISKDC) (3). A partir de entonces la GESF atrajo la atención de los pediatras y nefrólogos. La publicación de Cameron (4) de 1996 hace una completa reseña histórica de esta enfermedad.

En Uruguay, en el año 1969 empezaron a realizarse los primeros estudios por biopsia en nefrología pediátrica, publicándose en el año 1973 los primeros casos de GESF (5). Durante estos años se han observado cambios histológicos peculiares en la periferia glomerular en algunos pacientes portadores de síndrome nefrótico primitivo (SNP), que tenían mala respuesta al tratamiento corticoideo.

El motivo de esta revisión es determinar la frecuencia relativa de las diferentes patologías glomerulares en material de biopsia en niños con síndrome nefrótico primitivo y evaluar el significado pronóstico de lesiones que son interpretables como una forma temprana de GESF.

Material y métodos

Se analizan las biopsias renales del Archivo de Nefrología del Laboratorio de Patología Pediátrica del Centro Hospitalario Pereira Rossell (CHPR). Este archivo nefrológico es un material docente en nefrología pediátrica y ha sido originalmente constituido con la donación de 31 años de trabajo en la especialidad por uno de los autores (JCB), al que se ha agregado material de biopsias renales pediátricas de los últimos 13 años del CHPR. Se incluye en esta revisión materiales de pacientes que provienen de la Unidad de Nefrología que comprenden pacientes del Ministerio de Salud Pública y de las 3 Cátedras de Pediatría de la Facultad de Medicina. Esta revisión también comprende a un número menor de pacientes correspondientes al resto del sistema asistencial estudiados en la práctica extrahospitalaria.

El período de estudio corresponde a los años 1969-2005.

Las muestras fueron inicialmente fijadas en Dubosq-Brasil y posteriormente en formol al 10%. Fueron seccionadas en cortes seriados de 3-4 micras con micrótomo rotatorio tipo Minot, apropiado para extraer una cinta conteniendo 6-8 secciones de cortes lo que permite el seguimiento secuencial de un glomérulo que muestre el inicio de una lesión temprana.

Las coloraciones utilizadas fueron hematoxilina y eosina (H-E), azul alcian-PAS, tricrómico verde luz (TVL), PAS metenamina de Jones, y/o Wilder. Se analizan los cortes con microscopía óptica (MO).

A partir de 1992 se realizaron estudios de inmunofluorescencia (IF) en muestras obtenidas para cortes por congelación. Inmunomarcación con sueros Dako para IgG, IgA, IgM, C3 y C1q. Dilución 1/50.

Se registra el total de biopsias examinadas, el total de pacientes, el número de biopsias iterativas.

Se individualizan los casos de síndrome nefrótico primitivo (SNP), excluyendo de esta revisión las glomerulopatías secundarias. A los efectos de este estudio se conservan los casos de síndrome nefrótico congénito (SNC) entre los SNP.

Para catalogar las lesiones de proliferación mesangial difusa (PMD) se siguieron los criterios del grupo internacional para enfermedades renales en el niño en el recuento de las células centroaxiales (6,7), considerando normal la presencia de hasta tres núcleos por área mesangial.

Se considera “sinequia periférica polar” a las adherencias o sinequias del ovillo glomerular a la cápsula, que puede ser a través de una unión fibrilar o de tipo celular.

Se define como prolapso glomerular a la protrusión del ovillo más allá de una línea imaginaria que complete el trazado de la cápsula de Bowman a través de la apertura del túbulo contorneado proximal (8).

Resultados

En el período comprendido entre los años 1969 y 2005 se estudiaron 1.304 biopsias renales en 1.264 pacientes. Se realizaron biopsias iterativas en 35 pacientes.

Hubo diagnóstico clínico de síndrome nefrótico primitivo (SNP) en 483 pacientes (38.2% del total de biopsias).

La lesión glomerular mínima (LGM) se observó en 209 casos (43% de los SNP).

La proliferación mesangial difusa (PMD) se observó en 34 casos (7% de los SNP).

El diagnóstico de glomerulosclerosis/hialinosis segmentaria y focal (GESF) se realizó en 148 casos (31% de los SNP). Dentro de este grupo, se observó la concomitancia de elementos de LGM con GESF en 96 casos; concomitancia de PMD con GESF en 43 casos y se realizó diagnóstico de lesión celular de GESF en nueve casos.

Dentro de las GESF se individualizaron 14 pacientes que además de la lesión de esclerosis y/o hialinosis perihiliar tienen adherencia del ovillo glomerular (sinequias periféricas) y/o prolapsos del ovillo en el túbulo contorneado proximal.

Se realizó diagnóstico de fibrosis global y focal (FGF) en 16 casos.

El número de casos de glomerulonefritis membrano proliferativa (GNMP) fue de 40 (8% de los SNP). Dentro de este grupo 37 casos correspondieron a GNMP Tipo I (mesangicapilar) y tres casos correspondieron a formas focales GNMP Tipo I.

Se estudiaron dos casos de glomerulonefritis endocapilar exudativa y 8 casos de glomerulonefritis endo-extracapilar.

Se observaron 17 casos de glomerulopatía membranosa (extramembranosa) (GPEM).

Se estudiaron nueve casos de síndrome nefrótico congénito, en siete el diagnóstico fue de esclerosis mesangial difusa (EMD) Tipo Francés y en dos correspondió a síndrome nefrótico finlandés.

Entre los 243 pacientes que tienen LGM (209 casos) y PMD (34 casos) se individualizaron 47 pacientes que tienen sinequias periféricas, prolapsos o ambas alteraciones a la vez. LGM y sinequias periféricas en 18 casos; LGM, sinequias periféricas y prolaposos en siete casos; PMD y sinequias periféricas en 15 casos; PMD y prolapso en túbulo proximal en cinco casos; PMD con prolapso tubular y sinequia periférica en dos casos. La adherencia del ovillo vascular a la cápsula de Bowman y/o a la apertura tubular adoptó morfología fina o densa, elongada o flexuosa.

De este grupo de 47 pacientes se dispone de seguimiento clínico en 30 casos. Se constataron cuatro muertes por complicaciones (13,3%) que en tres casos correspondió a crisis nefrótica y en el restante a sepsis postransplante. Se constató evolución a la insuficiencia renal terminal (IRT) en 13 pacientes (43,3%). De los casos que evolucionaron a la IRT, 8 tenían LGM con sinequia y/o prolapso; los restantes tenían PMD de grado leve con sinequia y/o prolapso. Los casos transplantados fueron 8 (26,6%); uno de ellos requirió un segundo transplante.

La incidencia relativa de los diferentes hallazgos morfológicos no fue uniforme en todo el período (gráficos 1 y 2). En las biopsias realizadas hasta el año 1982, que comprende los primeros 13 años de estudio y un total de 247 casos de SNP se observó que la LGM constituía el 56%; la GESF el 25%; la PMD el 7%; la GNMP el 4%; la FGF el 5%; la GPEM el 1%.

En las muestras de dos riñones de autopsias, se pudo constatar todo el espectro de la GESF: adherencias del ovillo glomerular al polo tubular, lesiones esclerosas del hilio y depósitos hialinos, aislados glomérulos con lesión celular, glomérulos con colapso, así como glomérulos globalmente esclerosados.

Discusión

La GESF es una lesión no específica, que puede ser la vía final común de daño glomerular que caracteriza a estadios avanzados de una variedad de enfermedades glomerulares o puede ser primaria en un paciente sin enfermedad sistémica ni antecedentes de enfermedad glomerular. Descrita por Rich (2) en material de autopsia en la década del cincuenta, los artículos fundamentales sobre la definición de esta entidad en la década del setenta fueron las pautas del Estudio Internacional de las Enfermedades Renales en el Niño (ISKDC) (3), la Clasificación Analítica de las glomerulopatías propuesta por Habib (9,10) y la OMS (6), así como los informes sobre lesiones glomerulares focales (11-13) que permitieron comprender y separar las lesiones fundamentales de las lesiones focales sobreagregadas como las adherencias y prolapsos (9-11,14). La respuesta al tratamiento corticoideo constituyó un aporte fundamental al estudio de los síndromes nefróticos aportando coherencia clínico-histológica, evolutiva y pronóstica (9,10,15). En el informe del ISKDC (7) se describían lesiones completamente desarrolladas de GESF, así como lesiones tempranas caracterizadas por afectación de uno o dos lóbulos ó parte de un lóbulo en uno o más glomérulos. Estas últimas fueron señaladas por Habib y Gubler (9,10) quienes así describieron al depósito hialino en el polo vascular. Indicaron además que la esclerosis segmentaria asienta sobre el polo vascular pero a menudo compromete a las asas capilares periféricas (10,12-14).

En la década del ochenta Howie y Brewer (16) describieron una lesión segmentaria a la que denominaron “lesión glomerular tip” (GTL), ubicada en el polo tubular del glomérulo y caracterizada por adherencia de un segmento del ovillo vascular a la cápsula de Bowman mediante células xantelásmicas o lipófagos, en el punto de apertura del túbulo contorneado proximal. Estos autores le adjudicaron un buen pronóstico a la lesión (17). Diez años más tarde los mismos autores describieron los “cambios tip” (18) como una alteración común e inicial en muchos trastornos en modelos experimentales y en diferentes enfermedades renales humanas. Otros han sugerido que el término “polar” sería más apropiado que el de “tip” para una superficie esférica (4). Es discutido el significado clínico y la relación de la lesión tip con la forma clásica de la GESF (19). Con relación a los llamados “cambios tip”, la morfología es la de la lesión tip pero agregada a diferentes enfermedades glomerulares (18); el pronóstico está determinado en estos casos por la patología glomerular subyacente y no por el cambio tip (20). Es importante destacar que es posible que muchas de las opiniones vertidas sobre la GESF en el adulto, no sean aplicables al niño (18)

Figura 1.

En la misma década se describió la “lesión celular” consistente en hipercelularidad en el segmento glomerular afectado, aumento numérico de las células del espacio de Bowman circundante y alteraciones en células epiteliales viscerales del glomérulo (21). Los pacientes afectados tienen menor tiempo de evolución desde el inicio del síndrome nefrótico.

En esta misma época se reconoció a la lesión renal por HIV como una forma de GESF colapsante (22); luego se reconoció la existencia de lesiones similares en otras enfermedades y en formas primarias de GESF (23).

A partir de la clasificación de Columbia, se considera a la lesión “tip” una definida categoría dentro del amplio espectro clínicopatológico de la GESF, con un pronóstico favorable y baja incidencia de progresión a la insuficiencia renal. Aquí se la define como la presencia de una o más lesiones segmentarias en el 25% de la parte externa del ovillo glomerular próximo al origen del túbulo contorneado proximal en ausencia de esclerosis perihiliar o colapso glomerular (24).



 

 
Se ha sugerido que la localización hiliar de las lesiones de GESF tiene pronóstico más agresivo mientras que la localización periférica es más benigna (25-27). Se ha discutido si corresponde a fases diferentes de una misma lesión o a procesos diferentes (28).

Figura 4

La tendencia actual es a considerar como únicas lesiones verdaderamente tempranas a las de origen tubular, en la unión glomerular-tubular (29). En la edad pediátrica se ven lesiones tempranas periféricas, con adherencias a la cápsula de Bowman; son menos frecuentes las llamadas formas hiliares (30,31). En el glosario de términos de la clasificación de consenso (24) la adherencia es definida como la continuidad del colágeno de la matriz entre el ovillo vascular y la cápsula de Bowman.

Se le ha atribuido una función predominante al podocito en la progresión lesional de la GESF (32-35). La hipertrofia y la hiperplasia de las células epiteliales viscerales son el signo inicial de la injuria glomerular (21,36). El proceso de convertirse en GESF comienza con daño del podocito y posterior desprendimiento del mismo; la membrana basal capilar de la periferia del glomérulo queda desnuda, hay adherencia del capilar a la cápsula de Bowman, colapso de los capilares con desaparición celular, acumulación de material hialino, microtrombos y depósito de un nuevo colágeno (37). La adherencia del capilar a la cápsula de Bowman (sinequia) sería una manifestación temprana de esclerosis (36). Cuando los capilares del ovillo vascular protruyen en el túbulo contorneado proximal, forman una adherencia en el origen del túbulo. Esta secuencia de eventos ha podido constatarse en trabajos experimentales (38). Las adherencias al polo tubular están asociadas con proteinuria más que con injuria hemodinámica (38); la proteinuria precede a las lesiones de GESF (40), así como la hialinosis precede a la esclerosis (27). Para Howie la glomerulosclerosis periférica es una forma tardía de lesión tip y plantea que el prolapso a nivel del túbulo, incluyendo las adherencias y la acumulación de lipófagos dentro de los capilares en este sitio sería el paso previo. Plantea que el prolapso sería precursor de un tipo especial de GESF (8,39). En su opinión (39,41,42) la lesión glomerular tip ha sido usada con tres diferentes significados: 1) Como fue originalmente descrita. 2) Como un hallazgo común a varios desórdenes. 3) Asociada a PMD. Acepta que algunos casos de GESF clásica tienen en su inicio una imagen de lesión tip con hipercelularidad mesangial (42). Este tema sigue siendo objeto de debate (32,42-45).

 

  

Los cambios descritos a nivel del polo tubular probablemente sean etapas de un mismo proceso, pues cuando los capilares hacen hernia en el dilatado orificio del polo tubular, en algunos casos se asocian con adherencias en la parte proximal del túbulo contorneado proximal (38). El prolapso está asociado con contacto de las células viscerales y parietales. Posteriormente la adherencia puede hacerse permanente (39).

Recientemente se ha sugerido la posibilidad que el incremento de la GESF en pediatría se deba a un mejor reconocimiento de las variantes histológicas de la lesión (46). Se ha intentado un acuerdo terminológico o clasificación de consenso para los diferentes tipos de GESF, reconociéndose cinco variantes: la hiliar, la tip, la celular, la colapsante y la no especificada de otra manera (24,47). A la luz de las últimas investigaciones (44) se ha considerado (45) que estas variantes en la evolución de las lesiones glomerulares no serían independientes. Howie y colaboradores consideran que ha habido mayor confusión con la GESF porque ha sido usada como diagnóstico clínico en pacientes con síndrome nefrótico corticorresistentes (41).

Diferentes autores han observado figuras sugestivas de transformación y progresión lesional de LGM a GESF (11,13,48,49). En la clasificación de la GESF (24) se admite que el prolapso pueda ser precursor de la lesión glomerular “tip”. Los autores de la presente serie habían observado las imágenes de prolapso glomerular en la década del 80, interpretándolas como artefacto.

En el diagnóstico de GESF en el niño es importante recordar que la característica histológica es inespecífica y puede ocurrir en una variedad de entidades. Se debe tener presente la existencia de formas secundarias de GESF, es decir las formas familiares (50), las asociadas a infección (22), las inducidas por drogas y las que se observan como respuesta adaptativa a la reducción de la masa renal (24). Igualmente se deberá excluir las cicatrices glomerulares factibles de observarse en otras glomerulopatías (24). Se ha insistido en la importancia de la microscopía óptica, la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica (24,47).

En los pacientes con GESF existe una secuencia patológica con coherencia clínicohistológica e inmunofluorescencia (IF) negativa para IgA, IgG, C3, C1q. La IgM puede mostrar cambios de mayor significación pues puede mostrar retención o atrapamiento de esta inmunoglobulina (y a veces C3) en las áreas escleróticas, o depósitos débiles en áreas donde la matriz mesangial está aumentada y expandida (36). En los podocitos puede encontrarse algo de IgA, IgG y albúmina debido a reabsorción proteica (24). Se deberá recordar que depósitos de importancia son incompatibles con el diagnóstico de esta entidad (24).

 

En la revisión del material de la presente serie se observó que los cambios periféricos generalmente son pequeños y con frecuencia pasan desapercibidos, algo que ya ha sido señalado por otros autores. Histológicamente se pudo confirmar que existe similitud entre la “lesión tip” y las sinequias periféricas flóculo-capsulares descritas en nuestros pacientes. Estos cambios tempranos coinciden con frecuencia con una pobre respuesta al tratamiento corticoideo, razón por la cual los autores consideran que se las debe buscar con cuidado en los casos de LGM y de PMD.

De los 47 pacientes que tenían adherencias o prolapsos en concomitancia con lesión glomerular mínima o proliferación mesangial leve se obtuvieron datos del seguimiento clínico en 30 casos. En 13 pacientes se observó evolución a la IRT lo que constituye un 43.3%. Esta evolución está indicando que estos hallazgos morfológicos no tienen un pronóstico tan “benigno” como se ha señalado en la literatura. Debemos destacar no obstante las dificultades en la interpretación de este dato ya que en nuestro medio hay múltiples equipos nefrológicos y no todos están relacionados. Otra consideración a señalar es que los pacientes con evolución favorable podrían haber discontinuado su control con el especialista.

En los riñones de autopsia de la presente serie, persisten las adherencias en el polo tubular, coexistiendo con lesiones características de la GESF clásica. En el material de biopsia se observó que las lesiones tendieron a ser tempranas, periféricas, con adherencias a la cápsula de Bowman en la unión glomerular- tubular y en menor número hiliares. Las adherencias en el polo tubular afectaron en general a una baja proporción de los glomérulos en las biopsias examinadas.

En los primeros 13 años de trabajo, la incidencia de LGM en los SNP fue de 56%, un valor muy superior al registrado en la totalidad de la muestra. En ese período se estudió el 51% del total de SNP de los 26 años que abarca esta revisión. En el primer período la incidencia de GESF fue de 25% y la de GNMP 4%, un valor inferior al registrado en segundo período. Esto puede reflejar un cambio en la indicación de biopsia renal en estos pacientes.

Los autores consideran que existe suficiente evidencia para considerar que las adherencias (o sinequias) del glomérulo al túbulo contorneado proximal y el prolapso (o protrusión) del ovillo vascular en el túbulo puedan constituir una lesión inicial de GESF/GHSF y que este concepto es importante que sea expresado en el informe original de la biopsia renal. Es aconsejable que el clínico tratante conozca la complejidad del tema para el abordaje terapéutico (38,51).

Figura 7

Agradecimiento

A las Dras. Renée Habib, Marie Claire Gubler y Micheline Levy (Hôpital Enfant Malade INSERM, París, Francia), quienes revisaron las láminas histológicas durante los años 1970-77 aportando sus opiniones diagnósticas en casos de difícil interpretación.

Al Dr. Guillermo Gallo (Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez y Hospital J. Garrahan, Buenos Aires, Argentina) por su colaboración desde nuestros inicios en la nefrología, hasta la actualidad, en la revisión de láminas e interpretación clínico histológica.

Al Dr. Roberto Iotti (Laboratorio de Patología del Hospital Argerich y CEMIC de Buenos Aires, Argentina) por su ayuda y colaboración en Inmunopatología.

A los doctores José Grünberg y colaboradores y Elba Nese y colaboradores, por la invalorable ayuda y aportes clínicos que permitieron la preparación de este manuscrito.

A la Dra. Susana Bonelli por su colaboración y aportes clínicos en el seguimiento clínico de los pacientes. A las demás colegas de la Policlínica Nefrológica del CHPR y a las técnicas del Laboratorio de Patología Pediátrica por su colaboración en la preparación de las láminas histológicas.

A la Sra. Marta Castro, técnica preparadora comprometida con el equipo desde el origen del trabajo en nefrología pediátrica.

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Correspondencia: Dra. Carmen Gutiérrez.
Laboratorio de Patología Pediátrica. Centro Hospitalario Pereira Rossell. Bulevar Artigas 1550. Montevideo, Uruguay
E-mail: gutierrezmc@gmail.com

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