La agranulocitosis por medicamentos es una reacción adversa grave y poco frecuente, que puede ser producida por una variedad de fármacos.
El diagnóstico de esta reacción requiere un alto grado de sospecha y el cumplimiento de criterios diagnósticos bien establecidos. En este artículo breve se analiza la definición de agranulocitosis, los criterios diagnósticos de agranulocitosis por medicamentos, los mecanismos y tipos de fármacos implicados y el manejo terapéutico de los casos.
Se destaca la importancia de conocer la epidemiología local en la promoción del uso racional de los medicamentos.

Resumo

A agranulocitosis por medicamentos é uma reação adversa grave e pouco freqüente, que pode ser produzida por uma variedade de fármacos .O diagnóstico desta reação requer um alto grau de suspeita e o cumprimento de critérios diagnósticos bem estabelecidos. Nesta oportunidade se analisa a definição de agranulocitosis, os critérios diagnósticos de agranulocitosis por medicamentos, os mecanismos e tipos de fármacos implicados e o procedimento terapéutico dos casos.

Importancia

Patogenia

La agranulocitosis puede ser de origen:

• Central: afectación de la granulocitopoyesis.
• Periférico: lesión de granulocitos maduros.

Los fármacos pueden producir agranulocitosis por tres mecanismos:

• Citotoxicidad directa sobre la médula ósea o sobre la célula. Por ejemplo citostáticos.
• Baja tolerancia o menor umbral al efecto. Sensibilidad anormal de los precursores mieloides a concentraciones terapéuticas del fármaco o sus metabolitos.
• Inmunológico. Hipersensibilidad alérgica, por ejemplo: dipirona.

Para la mayoría de los fármacos el mecanismo de la agranulocitosis es desconocido. Factores genéticos pueden influir en la predisposición a alguno de estos mecanismos.

Algunos individuos muestran patrones metabolizadores lentos (acetiladores lentos), por lo que están predispuestos a mostrar concentraciones plasmáticas más elevadas de ciertos fármacos. Esto puede determinar toxicidad medular.

Existe un tiempo de latencia entre la exposición al fármaco (daño) y la aparición clínica del efecto. La duración del período de latencia varía con el grado de madurez de la célula y la velocidad de producción de nuevos granulocitos.

Fármacos implicados

Las primeras notificaciones de agranulocitosis implicaron a los antiinflamatorios no esteroideos (pirazolonas, butazonas, indometacina), fenotiazinas, sulfamidas, antitiroideos y antihistamínicos.

Más recientemente, con la introducción de nuevos medicamentos al mercado, se han reportado casos vinculados a aprindina, captopril, mianserina, clozapina, amodiaquina, dapsona, ticlopidina, cinapacida.

A pesar de que existen numerosas notificaciones, se desconoce el riesgo individual atribuible a cada fármaco. El número de casos publicados que vinculan la reacción adversa con la exposición a un determinado medicamento no mide el riesgo real de presentar el efecto cuando un paciente se expone a dicho medicamento. Surge la necesidad de realizar estudios que permitan conocer la epidemiología local de este efecto. No considerar estos aspectos puede determinar conductas inapropiadas con relación al uso de determinados medicamentos. La dipirona es un ejemplo de esta situación. En los años sesenta, como consecuencia de la publicación de casos de agranulocitosis, la dipirona fue retirada del mercado en EE.UU., Reino Unido y los países nórdicos. En el estudio Boston, realizado en países europeos e Israel, el odds ratio (OR) de agranulocitosis por dipirona fue 5,2, destacándose una amplia variabilidad geográfica (de 0,9 en Budapest a 33,3 en Barcelona). Llama la atención que no se encontró asociación entre agranulocitosis y el uso de otras pirazolonas. A pesar de la relación existente entre el uso de dipirona y el aumento de riesgo de agranulocitosis, la incidencia en este estudio fue menor que la observada en estudios previos. Sin embargo, su uso continuó en otros países y no se acompañó de la epidemia de agranulocitosis esperada. Esto se ha atribuido a la posibilidad de error en las estimaciones iniciales, no descartándose que los excipientes pudieran jugar un papel en la producción de este efecto. En Suecia, donde apenas se emplean pirazolonas (y donde la dipirona fue retirada del mercado), la incidencia de agranulocitosis se mantiene elevada (10 casos/millón/año). En Uruguay no se dispone de registros que permitan conocer la incidencia de agranulocitosis. En la revisión bibliográfica de autores nacionales (Archivos de Pediatría del Uruguay, Revista Médica del Uruguay) no se encontraron publicaciones referentes al tema. La prescripción y el consumo de dipirona son elevados. A pesar de esto, la experiencia clínica indica que la frecuencia de agranulocitosis (neutropenia grave sintomática) es baja. Más aún, la agranulocitosis constituye un evento adverso poco frecuente en la población pediátrica. Se ha estimado que el riesgo es más bajo cuando se administra por períodos inferiores a siete días. Asimismo, el riesgo es mayor en pacientes de sexo femenino y mayores de 65 años.

Diagnóstico

Conducta frente a la sospecha de agranulocitosis inducida por medicamentos

Frente a una agranulocitosis de posible causa medicamentosa se debe interrumpir la administración de todos los fármacos que no sean indispensables para la vida. Es fundamental notificar el caso al Centro de Farmacovigilancia local y establecer un cuidadoso control clínico del paciente.

En caso de neutropenia grave sintomática está indicado hospitalizar al paciente, realizar búsqueda de infección (hemocultivos, urocultivo, radiografía de tórax), mielograma e iniciar antibioticoterapia empírica intravenosa. Es necesario reiterar el hemograma cada 48 horas y realizar consulta con hematólogo en caso de persistencia.

Recordar

Summary

Drug-induced agranulocytosis is an infrequent, life-threatening adverse drug reaction. A variety of drugs can cause this condition.

Diagnosis of this adverse reaction requires a high degree of suspicion and the following of well established diagnostic criteria. In this review the definition of agranulocytosis, drug-induced agranulocytosis diagnostic criteria, mechanisms of disease, drugs implied and therapeutic management are analyzed.

The importance of taking into account the local epidemiology in the promotion of a rational use of drugs is stressed.

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