Introducción

El ya conocido efecto cardiotóxico de las antraciclinas se define por la aparición de insuficiencia cardíaca (IC) clínica y/o caída de parámetros de función sistólica asociado a su uso¹. El ascenso de los biomarcadores miocárdicos es uno de varios criterios complementarios. Las medidas de prevención primaria de la disfunción sistólica por antraciclinas han sido poco estudiadas. Se aceptan como medidas efectivas la evaluación del riesgo individual², la quimioterapia (QMT) en infusión, el uso de formulaciones liposomales de antraciclinas, el dexrazoxane en pacientes de alto riesgo³ y la indicación de betabloqueantes (BB) e inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) en los pacientes con riesgo cardiovascular (CV) inicial muy elevado^4-8.

Si bien el ejercicio físico resulta beneficioso para el control de los factores de riesgo CV, mejora la clase funcional y la tolerancia a la QMT^9,10,11, tiene un rol poco conocido como estrategia de prevención primaria de cardiotoxicidad. La práctica de ejercicio físico durante la QMT es factible y segura, y podría ser más efectiva para prevenir y tratar la cardiotoxicidad cuando se aplica una vez que finaliza esta¹². Sin embargo, muy pocos de los estudios que aplicaron ejercicio durante la QMT evaluaron su potencial impacto sobre el daño miocárdico y la función sistólica^13-17.

La siguiente experiencia presenta un análisis preliminar de los resultados que surgen del ensayo clínico AEROHEMONCO (NCT04476576) en su primer año de ejecución. La hipótesis de este ensayo, actualmente en etapa de seguimiento, ya finalizado el reclutamiento, es que el ejercicio aeróbico es efectivo para prevenir la disfunción sistólica, puesto que resulta en una menor caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y de los valores de strain longitudinal global al finalizar el plan de QMT y al año.

El programa PROMIS^® (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System) dispone y estimula el uso de un conjunto de herramientas autoadministradas, dirigidas a evaluar los resultados obtenidos en ensayos clínicos, motivo por el cual introducimos el cuestionario durante el reclutamiento y seguimiento de los pacientes incluidos en AEROHEMONCO. Este programa ha evaluado resultados que han sido reportados por los propios pacientes en varias patologías y situaciones clínicas, incluido el cáncer. Los resultados reportados por PROMIS^® sobre salud mental, fatigabilidad y calidad de vida ya han sido validados en pacientes oncológicos y han permitido aplicarlos como instrumentos de investigación clínica que resumen de manera comparable y cuantificable el estado de salud respecto al resultado buscado¹⁸. Sin embargo, PROMIS^® no ha sido utilizado para evaluar el síntoma disnea en los pacientes con cáncer en general ni tampoco durante la QMT en particular. Sabemos que los pacientes hematooncológicos pueden presentar disnea y/o fatiga muscular vinculados al desarrollo de IC, pero también por muchos otros motivos relacionados con su enfermedad hematológica de base o como efecto directo o indirecto de la QMT. Esto hace que la cuantificación y la interpretación de la disnea, el síntoma CV prínceps de la IC, sea un desafío clínico importante en pacientes oncológicos. En este sentido, el cuestionario PROMIS^®-disnea (CPD) podría contribuir a cuantificar la severidad del síntoma y a diferenciarlo de otras dolencias como fatigabilidad muscular, depresión, dolor, etc. Además, la contribución del CPD al diagnóstico de cardiotoxicidad tampoco ha sido objeto de estudio.

El presente reporte explora la capacidad del CPD para detectar cambios en la percepción de la severidad de la disnea reportada por los propios pacientes, en especial analiza su potencial relación con el desarrollo de cardiotoxicidad en sujetos con linfoma bajo QMT que participan de un programa de ejercicio (PE).

Como objetivos secundarios nos planteamos:

Método

Diseño y contexto clínico

Estudio descriptivo, exploratorio, que analiza resultados parciales del primer año de reclutamiento del ensayo clínico AEROHEMONCO. AEROHEMONCO incluye sujetos que inician QMT por linfoma y son randomizados a participar de un PE durante el tratamiento citostático. Se trata de un ensayo clínico controlado, randomizado (en bloques generados electrónicamente), doble ciego (sujeto y equipo asistencial/evaluador ciegos a la asignación en grupos activo o control), con un N planificado de 38 sujetos. La muestra incluida en el presente estudio está compuesta por la totalidad de los sujetos que ingresaron a AEROHEMONCO hasta la fecha, completaron las 12 semanas propuestas de PE individualizado y finalizaron el plan inicial de QMT.

Lineamientos de AEROHEMONCO e intervención (PE)

AEROHEMONCO aplica un PE que se inicia al mes de comenzar la QMT y se desarrolla durante todo el plan de QMT propuesto. La duración de la intervención fue de 12 semanas. Se aplicaron pautas de ejercicio aeróbico (grupo activo) o de flexibilidad (grupo control). En ambos grupos las sesiones fueron de 30 minutos, con una frecuencia de 3 veces por semana.

PE en grupo activo. Entrada en calor: 8 a 10 minutos de movilidad articular y/o el ejercicio aeróbico que realizará en la parte principal a intensidad leve (OMNI 3-4)¹⁹. Parte principal: ejercicio de intensidad moderada, guiándose por el talk test (capacidad del sujeto para hablar con comodidad durante el ejercicio) y la escala de percepción del esfuerzo a una intensidad de 5-6 OMNI, que se relaciona con un 40%-59% de la frecuencia cardíaca de reserva y 55%-69% de la frecuencia cardíaca máxima. Se educó al paciente mostrando ejemplos de actividades en esta intensidad. Tipo: aeróbico, andar en bicicleta o caminata en el domicilio, utilizando caminador o bicicleta estática y/o andar en bicicleta y caminata al aire libre, según posibilidades y preferencias del paciente. Tiempo mínimo: 30 minutos (al inicio podía ser fraccionado según la condición física inicial del paciente); tiempo máximo: 60 minutos. Vuelta a la calma: 5 minutos, de la actividad física aeróbica que realizó en la parte principal a intensidad leve (OMNI 3-4, Apéndice 1a). Posteriormente se realizó estiramiento estático de grandes grupos musculares de miembros inferiores, en dos repeticiones de 30 segundos para cada grupo muscular (cuádriceps, psoas ilíaco, isquiosurales, aductores, glúteo medio, tríceps sural).

PE en grupo control. Guiado y controlado por el mismo equipo, se indicó actividad física de estiramiento, equilibrio y coordinación en al menos 3 sesiones semanales de 30 minutos cada una (Apéndice 1b).

Para el presente análisis no se levantó el ciego de asignación a los grupos. Según el tipo de linfoma (no Hodgkin y enfermedad de Hodgkin) los planes de QMT incluyeron principalmente las drogas rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) o adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina (ABVD). Estos tratamientos se realizan en ciclos de 21 o 28 días para el R-CHOP y ABVD, respectivamente, y el número de ciclos propuestos en general es de 6. Se destaca que las dosis de doxorrubicina por metro cuadrado de superficie corporal que reciben los pacientes en cada ciclo son equivalentes en los dos tipos de tratamiento, tendiendo a que sean grupos comparables entre sí a los efectos de evaluar una potencial cardiotoxicidad.

Cuestionario

El cuestionario original CPD (PROMIS Item Bank v1.0 - Dyspnea Functional Limitations) consta de 33 preguntas (Apéndice 2: traducción al español del equipo investigador), está avalado para evaluar el síntoma disnea y su severidad en la última semana^20,21, devolviendo un valor discreto entre 0 (ausencia de disnea) y 3 (disnea totalmente limitante) para cada ítem, y un puntaje crudo como sumatoria de los ítems. A este puntaje crudo se le calcula un T-score con su correspondiente error estándar, lo que permite la comparación amplia de resultados en las diferentes versiones largas y cortas del cuestionario (considerando un resultado promedio de 50, y entre 40 y 60 la variación de un desvío estándar, ver https://www.healthmeasures.net/). En nuestro trabajo se interrogó el síntoma disnea como parte de la pesquisa clínica de la IC. Los autores realizaron una traducción propia del CPD al español, aplicándola en forma presencial por el equipo clínico de intervención y seguimiento del ensayo, autoadministrado por el sujeto en forma previo a la consulta clínica cardiológica.

Controles evolutivos

Se realizó seguimiento clínico, con ecocardiograma transtorácico (ECO) y dosificación de biomarcadores miocárdicos. El ECO se realizó en condiciones basales, al finalizar el PE y según juicio clínico. Se dosificó el pro-BNP sérico al inicio del ensayo (basal), al finalizar la QMT y siempre que fuera necesario. Se realizó CPD basal (previo al inicio de la QMT), a los 2 y 3 meses y al finalizar el PE (a los 4 meses del inicio de la QMT). Con fines de análisis exploratorio, el resultado del CPD se expresó como el promedio de las preguntas respondidas, devolviendo un valor continuo entre 0 y 1.

Criterios de cardiotoxicidad

Definimos cardiotoxicidad como la presencia de IC clínica y/o el descenso relativo final de la FEVI > 10% respecto al basal con un valor final de FEVI < 53%. Se usó como criterio secundario un aumento del strain longitudinal global del VI (SLGVI) > 15% en controles seriados.

Estadística

Las variables continuas se expresaron en mediana e intervalo intercuartílico (IIC) y las categóricas en valores absolutos y frecuencias relativas. Se utilizó el test de Friedman para evaluar las variaciones entre las medidas evolutivas de cada etapa y prueba U de Mann Whitney para las comparaciones entre grupos. Se realizó correlación de Spearman entre CPD y variables del ECO (relación E/e′; volumen indexado de la aurícula izquierda (AI); strain de AI -función reservorio-, FEVI, SLGVI), concentración de hemoglobina (Hb), y pro-BNP, capacidad funcional (medida en el test de caminata de 6 minutos) y adherencia al PE (cumplimiento del PE de al menos 2 sesiones semanales durante más de 6 semanas). Se calculó la incidencia acumulada de cardiotoxicidad al final del seguimiento (4 meses). Para todas las pruebas se consideró significativo un valor de p < 0,05.

Ética

El ensayo clínico AEROHEMONCO (NC T04476576) está registrado en la Dirección General de la Salud del Ministerio de Salud Pública, aprobado por Comité de Ética institucional y nacional. Todos los pacientes firmaron consentimiento informado para ingresar al ensayo.

Resultados

Diecinueve sujetos iniciaron QMT por linfoma entre el 1/3/2020 y el 15/3/2022 en el servicio de Hematología del Hospital de Clínicas (Facultad de Medicina, UdelaR). Doce de ellos cumplieron criterios de ingreso y otorgaron consentimiento para integrarse a AEROHEMONCO. Entre estos 12 pacientes, 3 se encontraban aún durante las 12 semanas del PE y 9 habían finalizado el PE (incluidos en el análisis, (Figura 1)). Los 7 sujetos con linfoma que no ingresaron a AEROHEMONCO fueron asistidos en forma habitual por la unidad de hematología y cardiooncología. Los pacientes incluidos presentaron una edad media de 41 años, la mitad de ellos eran del sexo femenino. Las características basales de los sujetos ingresados a AEROHEMONCO se resumen en la (Tabla 1).

Figura 1 Diagrama de flujo de selección de la muestra ana lizada, período de reclutamiento 1/3/2020 al 15/3/2022. QMT: quimioterapia; PE: programa de ejercicio. 

Tabla 1 Características basales de los 12 sujetos que ingresaron a AEROHEMONCO e iniciaron plan de ejercicio durante la QMT. 

Los resultados estadísticos descriptivos y analíticos obtenidos en los sujetos que completaron el PE se resumen en las (tablas 2y3). La (tabla 2), que ilustra los valores obtenidos mediante el CPD en cada etapa, muestra que existieron variaciones significativas (test de Friedman p = 0,01) entre los puntajes evolutivos. La tabla 3 muestra los valores de correlación del CPD con las distintas variables. Se destaca que la única correlación significativa de los puntajes del CPD fue con la concentración de Hb (correlación negativa: Spearman rho: - 0,43, p = 0,02).

Tabla 2 Resultados obtenidos mediante la aplicación del CPD en los sujetos de AEROHEMONCO que completaron el programa de ejercicio (n=9). 

Tabla 3 Correlación de los puntajes del CPD con variables continuas y comparación de mediana del cuestionario según adherencia* en 9 sujetos en la muestra de pacientes incluidos en AEROHEMONCO que completaron el PE. 

La incidencia acumulada de cardiotoxicidad a los 4 meses fue de 0,22 (2 sujetos en los 9 analizados). Dos sujetos desarrollaron cardiotoxicidad al tercer mes del inicio de QMT. Al tercer mes, la mediana del CPD según la presencia o ausencia de cardiotoxicidad fue 0,75 (IIC: 0,7-0,79) vs. 0,12 (IIC: 0,04-0,65), p = 0,06. La (Tabla 4) destaca el aumento de los puntajes del CPD por etapas en sujetos con cardiotoxicidad, y la (Figura 2) grafica los resultados del CPD por etapas entre la cohorte total y los sujetos que desarrollaron cardiotoxicidad.

Tabla 4 Variación del cuestionario PROMIS®-disnea en 2 sujetos con cardiotoxicidad documentada. 

Figura 2 Resultados obtenidos por el cuestionario CPD en cada etapa del seguimiento (p50) en la totalidad de la muestra (gráfico de barras a la izquierda) y en los sujetos que desarrollaron cardiotoxicidad (a la derecha). PE: programa de ejercicio. 

Discusión

Nuestra experiencia presenta los hallazgos obtenidos en algunos participantes del ensayo AEROHEMONCO. En consecuencia, corresponden a un subestudio descriptivo, analítico, correlacional de los datos obtenidos con el CPD en el contexto clínico-terapéutico de un ensayo en curso. Estos resultados representan el primer reporte con la aplicación del CPD en cardiooncología. El CPD es una herramienta útil para el reporte de ensayos clínicos, dado que permite estandarizar y objetivar resultados y, a la vez, comparar poblaciones e intervenciones. Sin embargo, la relevancia de aplicarlo sistemáticamente en la práctica clínica habitual es discutible. Si bien dicha herramienta es autoadministrada y sencilla de completar, agrega algunos minutos al interrogatorio, requiere disponer del cuestionario en forma impresa o digital, obliga a resumir los resultados y aún carece de evidencias sobre su valor clínico adicional en la toma de decisiones.

Observamos que existieron variaciones en los puntajes del CPD obtenidos en diferentes etapas, lo que quizás podrían reflejar cambios evolutivos en la percepción de la disnea. Recordemos que la disnea es uno de los síntomas más relevantes en los pacientes con IC. El CPD, que ha sido desarrollado para evaluar este síntoma sin tener en cuenta su causa, fue validado originalmente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Luego, su uso se expandió a diferentes escenarios patológicos, incluyendo la IC^22,23. Si bien la IC es un indicador de cardiotoxicidad por QMT, se acepta que es un marcador tardío de daño miocárdico. La especialidad cardiooncología busca minimizar los efectos cardiotóxicos de la QMT, por lo cual el diagnóstico precoz es fundamental. Así, el desarrollo de métodos de imagen, como el cálculo de la FEVI por ECO o cardiorresonancia magnética, la aplicación de técnicas de deformación miocárdica y el uso de biomarcadores de daño miocárdico¹ son claves para un diagnóstico precoz e identificar aquellos sujetos con mayor riesgo de desarrollarla. De todas maneras, como la IC es un evento grave no deseable, la pesquisa dirigida a través del síntoma disnea es necesaria y relevante, pues contribuye a definir el pronóstico y, muchas veces, es la que permite aplicar una o más medidas terapéuticas concretas y diferenciales.

Hasta donde sabemos, el uso del CPD no ha sido descrito en pacientes oncológicos ni hematooncológicos sometidos a QMT. Nuestros resultados muestran que el valor del CPD está relacionado significativa e inversamente con los niveles de hemoglobina. Recordemos que los pacientes hematooncológicos que se encuentran recibiendo QMT suelen presentar disnea de origen multifactorial, influida por factores diversos como la presencia y severidad de la anemia (por la propia patología de base o secundaria al tratamiento), fatiga muscular, infecciones intercurrentes, sarcopenia, etc. Esto hace que la disnea sea un síntoma difícil de cuantificar y caracterizar en esta población particular. Basados en nuestros hallazgos preliminares, planteamos que el síntoma disnea podría tener una baja especificidad como forma de evaluación de cardiotoxicidad en este contexto clínico. A pesar de esto, los sujetos de AEROHEMONCO que desarrollaron cardiotoxicidad mostraron un aumento más precoz del CPD, con valores mayores en el tercer mes vs. el cuarto mes de seguimiento. Aunque el CPD resultó sensible a los cambios funcionales, su valor diagnóstico para detectar cardiotoxicidad podría ser limitado, ya que está influenciado por la enfermedad hematológica de base, en particular por la presencia y la severidad de la anemia. A su vez, aunque estos hallazgos alejan su utilidad práctica, hablan de que la herramienta CPD puede proveer datos válidos y coherentes con la Gestalt clínica, según la cual “con más anemia, peor es la disnea”. En efecto, dado que la anemia es un efecto frecuente de la QMT en las enfermedades hematooncológicas, no debería sorprender que se acompañe de una percepción variable de disnea. Sin embargo, la anemia también está presente en otros cánceres no linfoproliferativos que reciben QMT como el cáncer de mama, por ejemplo.

Las investigaciones previas que aplicaron ejercicio durante la QMT y han evaluado su potencial impacto sobre la función sistólica son muy escasas e incluyeron pocos pacientes. En un ensayo no randomizado pequeño (26 pacientes) publicado por Kirkham y col., que evaluó la influencia del ejercicio aeróbico y de fuerza durante la QMT, se encontraron diferencias hemodinámicas en el gasto cardíaco y las resistencias vasculares sistémicas asociadas al ejercicio, pero no en la función sistólica. Curiosamente, los pacientes que fueron sometidos a un PE presentaban menor aumento del gasto cardíaco y menor disminución de la resistencia vascular sistémica, o sea, una potenciación del efecto hemodinámico del ejercicio que, fuera del escenario de la QMT y la anemia, se asocia a una disminución de las resistencias vasculares sistémicas, al favorecer la capacidad de vasodilatación periférica. En este trabajo, la severidad de la anemia no se relacionó con la clase funcional, pero sí con los cambios hemodinámicos atenuados por el ejercicio. Los autores sugieren que estos efectos podrían atribuirse a la presencia de anemia y a la QMT propiamente dicha. En presencia de ellos, la adición del ejercicio actuaría como un regulador o moderador de los cambios que impone la anemia¹³. En otro estudio, un ensayo controlado randomizado que incluyó 93 mujeres con cáncer de mama bajo QMT, se evaluó el beneficio de un PE combinado fuerza-aeróbico. Si bien se demostraron beneficios del ejercicio sobre el rendimiento cardiorrespiratorio, no se observaron cambios significativos en la función sistólica medida por FEVI y SLGVI¹⁴. Otros trabajos que han evaluado distintos planes de ejercicio muestran resultados en el mismo sentido, , reportando además una mejoría del consumo de oxígeno¹⁵. Dos reportes adicionales publicados por Lee y col. y Ansund y col. informan una disminución del NTpro-BNP, pero no de los valores de troponinas séricas en pacientes que recibían QMT y realizaban un PE de tipo Entrenamiento Intermitente de Alta Intensidad (HIIT, por su sigla en inglés)^16,17.

En nuestra pequeña cohorte, consideramos relevante el momento en que se realizó el CPD en relación con el ciclo de QMT recibida. Creemos que el síntoma disnea podría empeorar en los días inmediatamente posteriores a cada ciclo de QMT, por lo que sería interesante protocolizar el momento de la evaluación inmediatamente previo a cada ciclo. Al tratarse de un cuestionario autoadministrado, resulta útil y sencillo para una pesquisa de los síntomas de cardiotoxicidad realizada por el propio paciente, disponiéndose de aplicaciones en línea que contribuyen al uso correcto²⁴. PROMIS^® estimula el uso de varias herramientas de evaluación en el reporte de los ensayos clínicos, homogeneizando los reportes y disponiendo resultados comparables entre diferentes estudios. Para pacientes con IC, PROMIS^® propone el uso de cuestionarios autoadministrados sobre fatiga y disnea, estando avalado el uso de formas abreviadas. Su aplicación protocolizada por parte de cardiólogos ha mostrado beneficiar a pacientes que reciben QMT en términos de implementación de estrategias de cardioprotección, adherencia al tratamiento y sobrevida²⁵.

Observamos una incidencia acumulada de cardiotoxicidad de 0,22 a los 4 meses de seguimiento. Este resultado es consistente con datos locales obtenidos en una cohorte similar de pacientes con linfoma que fueron analizados en la unidad de cardiooncología de nuestro centro durante 2018, detectando una incidencia acumulada de 0,17 a 6 meses²⁴. El seguimiento precoz de cardiotoxicidad permite aplicar estrategias de prevención primaria y secundaria de la disfunción sistólica, como el inicio de agentes IECA y BB.

Existe consenso general sobre que el ejercicio físico es beneficioso para prevenir algunos cánceres y también para mejorar los resultados generales de diversas terapias oncológicas, la clase funcional y la calidad de vida en quienes sobreviven al cáncer. Sin embargo, la implementación de un PE durante la QMT es todo un desafío, más cuando se trata de prescribir ejercicio en forma experimental. Algunos estudios de pequeña escala han mostrado la factibilidad y seguridad de su implementación en pacientes que reciben QMT^23,24, siendo los programas en grupos presenciales los que han obtenido mejores resultados en cuanto a compromiso y adherencia²⁶. La adherencia al programa de ejercicio representa el mayor desafío del ensayo AEROHEMONCO en curso. Para este ensayo, el equipo de investigadores definió adherencia como el cumplimiento del ejercicio en la mayoría de los días. En este reporte vemos cómo la adherencia a la propuesta comienza siendo muy buena (FR de 0,78 en el primer mes) y luego cae por debajo de la mitad al finalizar el PE (FR de 0,44). El análisis de las causas y factores asociados a la pobre adherencia y las consecuentes propuestas para su fortalecimiento será parte de futuras investigaciones. Respecto a la seguridad de la intervención, destacamos que en el primer año no se registraron complicaciones o ingresos relacionados con problemas derivados del PE (datos provistos por los autores). El Comité de Seguridad está evaluando los aspectos relacionados con la seguridad y la adherencia.

Dentro de las limitaciones de esta experiencia destacamos el pequeño tamaño muestral y la utilización de una versión del CPD traducida al español que no ha sido previamente validada, lo que impide generalizar los resultados. El pequeño número de pacientes impidió un análisis psicométrico de confiabilidad y capacidad de discriminación de los ítems/grupos de ítems en este contexto clínico. La dificultad en la adherencia al PE planteado es otra limitante, aunque pensamos que no afecta el análisis exploratorio presentado. Con la expansión de la muestra se pretende continuar con la evaluación del rol del ejercicio aeróbico en la prevención de la disfunción sistólica por QMT, aportando nuevas evidencias a la discusión de sus efectos clínicos, estructurales y humorales a más largo plazo.

Conclusiones

En pacientes hematooncológicos que reciben QMT junto a un PE, la aplicación del CPD muestra variaciones en la percepción de la disnea durante el seguimiento. A pesar de que los puntajes del CPD aumentan en sujetos con cardiotoxicidad, la influencia de los valores de hemoglobina podría limitar su aplicabilidad clínica durante el monitoreo rutinario de la cardiotoxicidad en pacientes bajo QMT. Se requiere ampliar la serie para definir cómo se afecta su validez para identificar la cardiotoxicidad en este contexto clínico-terapéutico.

Anexo 1,Anexo 2.