A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor dapaglifozin in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction: DAPA-HF

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) han demostrado reducir la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes diabéticos^1-3. Esto se observó tempranamente tras la randomización, sugiriendo mecanismos de acción distintos al control de la glicemia. Se propone, aparte de un efecto diurético, cambios a nivel renal y del metabolismo miocárdico al inhibir el intercambiador sodio-hidrógeno^4,5, planteando un posible efecto beneficioso en pacientes portadores de IC con y sin diabetes.

Para arrojar luz sobre esta interrogante se realizó el estudio DAPA-HF, presentado en el congreso por el principal investigador, el Dr. John McMurray (MD, University of Glasgow, Escocia) y posteriormente publicado en New England Journal of Medicine.

Se randomizaron 4.744 pacientes con IC y tratamiento médico óptimo a recibir dapagliflozina 10 mg/día o placebo en 410 centros en 20 países de Europa, América y Asia. Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%, clase funcional (CF) de la New York Heart Association (NYHA) II a IV, presión arterial sistólica > 95 mmHg, filtrado glomerular > 30 ml/min/1,73 m² y pro-BNP > 600 pg/ml (o > 400 pg/ml en aquellos hospitalizados por IC en los últimos 12 meses o > 900 pg/ml en pacientes con fibrilación o flutter auricular). Los pacientes diabéticos continuaban con su tratamiento hipoglicemiante con ajuste de dosis en caso de ser necesario⁵.

El objetivo primario fue el compuesto de empeoramiento de IC (ingreso hospitalario o requerimiento de diuréticos intravenosos en urgencias) o muerte cardiovascular (CV). Las características basales de la población no difirieron significativamente en ambos grupos.

Se destaca una edad media de 66±11 años, 23% de sexo femenino, 67,5% de pacientes en CF II de la NYHA y 31,5% en CF III, FEVI promedio 31% y 56% de pacientes con cardiopatía isquémica como principal etiología. El porcentaje de pacientes no diabéticos en ambos grupos fue de 55%. El análisis fue de acuerdo al principio de intención de tratar.

Hubo una reducción estadísticamente significativa del objetivo primario en el grupo dapagliflozina, 16,3% vs 21,2% (hazard ratio (HR) 0,74; intervalo de confianza (IC) 95%: 0,65-0,85, p < 0,001). En el análisis de los componentes por separado también hubo diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo dapagliflozina (10% vs 13,7%; HR 0,70; IC 95%: 0,59-0,83, p = 0,000 para empeoramiento de IC y 9,6% vs 11,5%; HR 0,82; IC95%: 0,69-0,98, p = 0,029 para muerte CV). Es interesante observar que el beneficio de la dapagliflozina ocurriera tanto en el subgrupo de pacientes diabéticos como en los no diabéticos.

Con respecto al análisis de los objetivos secundarios se destaca la mortalidad por todas las causas, siendo menor en aquellos que recibieron dapagliflozina (11,6% vs 13,9%; HR 0,83; IC95%: 0,71-0,97, p = 0,022).

Los autores concluyeron que el riesgo de empeoramiento de IC o muerte CV fue menor en aquellos que recibieron dapagliflozina independientemente de la presencia o ausencia de diabetes.

Los aplausos y festejos de la audiencia al exponerse los resultados dejaron en claro la importancia de este estudio⁶, el cual probablemente cambiará las futuras guías de práctica clínica de IC, posicionando a la dapagliflozina como uno de los pilares del tratamiento en este grupo de pacientes. El Dr. Metra (University of Brescia, Italia), quien expuso la discussant review tras la presentación del Dr. McMurray, finalizó diciendo: “Me siento muy orgulloso y honrado por la Sociedad Europea de Cardiología de anunciar lo que en mi opinión es una nueva era en el tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca”⁷.

Complete revascularization with multivessel PCI for myocardial infarction: the COMPLETE Trial

Aproximadamente el 50% de los pacientes que se presentan con un infarto agudo de miocardio (IAM) asocian, además de la lesión culpable, otras lesiones significativas⁸. Desde hace tiempo es objeto de debate si se debe intervenir solo la lesión culpable del evento (LC) o realizar la revascularización completa (RC), tratando también otras lesiones significativas. A su vez, en caso de optar por realizar la RC, no está bien definido el momento oportuno.

Estudios observacionales sugieren una reducción de eventos con la RC; sin embargo, existen limitaciones en su interpretación debido a diferentes diseños y sesgos⁹. Los ensayos controlados y randomizados demostraron beneficio en la estrategia de RC fundamentalmente por la reducción de nuevos procedimientos de revascularización, pero no en eventos duros^10-13. También se han publicado metaanálisis que si bien sugieren una reducción del riesgo de muerte CV y de IAM con la RC, presentan la limitante de estar basados en estudios sin poder estadístico suficiente para el correcto análisis de estos eventos^14-16.

Como mencionó el Prof. Shamir R. Mehta (Mc Master University, Hamilton, Ontario), principal investigador, el estudio COMPLETE¹⁷ es el único ensayo controlado diseñado con el poder estadístico suficiente para responder estas interrogantes.

COMPLETE trial es un estudio multicéntrico que incluyó 4.041 pacientes con IAM y enfermedad multivaso a los que randomizó a una estrategia de RC versus LC.

Las lesiones no culpables del evento fueron consideradas significativas cuando generaban una estenosis luminal de 70% en la coronariografía, o una estenosis entre 50% a 69% con FFR menor a 0,8.

En el grupo de RC la angioplastia de las lesiones no culpables se realizó durante la internación o luego del alta (no durante la angioplastia inicial). El seguimiento de los pacientes fue a tres años.

Los objetivos coprimarios fueron: a) muerte CV e IAM y b) muerte CV, IAM y revascularización guiada por isquemia.

El objetivo secundario estuvo compuesto por muerte CV, nuevo IAM, revascularización guiada por isquemia, angina inestable, IC congestiva nueva o empeoramiento según la clasificación de la NYHA.

El objetivo de seguridad incluyó sangrados mayores y nefropatía inducida por contraste.

El primer objetivo coprimario de muerte CV o IAM ocurrió en 158 pacientes (7,8%) en el grupo de RC comparado con 213 pacientes (10,5%) del grupo LC (HR 0,74; IC95%: 0,60-0,91, p = 0,004). Esta reducción fue dada fundamentalmente por una menor incidencia de IAM en el grupo RC versus LC (5,4% vs 7,9%; HR 0,68; IC95%: 0,53-0,86), ya que no hubo diferencias en términos de mortalidad (2,9% vs 3,2% respectivamente, HR 0,93; IC95%: 0,65-1,32).

El segundo objetivo coprimario de muerte CV, IAM y revascularización guiada por isquemia ocurrió en 179 pacientes (8,9%) en el grupo RC versus 339 pacientes (16,7%) en el grupo LC (HR 0,51; IC95%: 0,43-0,61, p < 0,001).

El objetivo secundario ocurrió en 272 pacientes (13,5%) en el grupo RC versus 426 pacientes (21%) en el grupo LC (HR 0,62; IC95%: 0,53-0,72, p < 0,001).

El momento en el cual se realizó la angioplatia de las lesiones no culpables no influyó en el resultado.

Cuando se analizó la mortalidad por separado, no hubo diferencias significativas en mortalidad por todas las causas o mortalidad CV (muerte CV: RC 2,9% vs LC 3,2%; HR 0,93 (0,65-1,32) y muerte por cualquier causa: RC 4,8% vs LC 5,2%; HR 0,91 (0,69-1,20)).

No hubo diferencias entre los grupos en relación con el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) o de sangrados mayores.

Los autores concluyen que en pacientes que se presentan con IAM con elevación del segmento ST (IAMCEST) y enfermedad multivaso, la estrategia de RC fue superior a la estrategia de LC. La RC se asoció a una reducción del riesgo de muerte CV y de IAM, así como también del riesgo de muerte CV, de IAM y de revascularización guiada por isquemia en el seguimiento a tres años. Este beneficio se da independientemente del momento en que se completa la revascularización (durante la internación inicial o luego del alta) y no se asocia a mayor riesgo de sangrados o ACV.

Las limitaciones mencionadas son no enrolar pacientes a los que se les realizó la RC durante el procedimiento inicial y la ausencia de pacientes con shock. Por lo tanto, los resultados no se pueden aplicar a este grupo de pacientes.

A su vez, si bien es un estudio que está adecuadamente diseñado con un importante volumen de pacientes y aporta información relevante sobre un tema actual, ha recibido críticas. Una de ellas hace referencia a la menor complejidad anatómica de las lesiones en el grupo RC (basadas en el Syntax Score) y el potencial riesgo de extrapolar estos resultados a los pacientes del mundo real con anatomías más complejas. Otra crítica es el elevado porcentaje de pacientes (25% aproximadamente) que han recibido clopidogrel como antiagregante y no ticagrelor o prasugrel.

Para finalizar, citamos los comentarios del Prof. Mehta durante la presentación del trabajo en el congreso, que resume la real importancia de los resultados: “COMPLETE es el primer estudio aleatorizado que muestra que la RC reduce los eventos CV duros en comparación con la revascularización aislada del vaso culpable en pacientes con IAMCEST. Este beneficio se observa a largo plazo y es igual para aquellos que se realizan la angioplastia durante la internación o rápidamente luego del alta. Este hallazgo tendrá un gran impacto en la práctica clínica habitual y prevendrá la aparición de muchos IAM globalmente cada año”¹⁸.

Angiotensin-neprylysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction: the PARAGON-HF

Se ha demostrado el efecto beneficioso del sacubitrilo-valsartán (SV) en los pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVIr), pero se desconoce su utilidad en aquellos con fracción de eyección preservada (FEVIp)^19).

Con la finalidad de determinar este aspecto se realizó el estudio PARAGON-HF, que incluyó 4.822 pacientes mayores de 50 años en CF II a IV de la NYHA, FEVI > 45%, péptidos natriuréticos elevados (con diferentes puntos de corte dependiendo de si hubo una hospitalización por IC reciente y de la existencia o no de fibrilación auricular (FA)) y enfermedad cardíaca estructural (definida mediante ecocardiograma). Todos los pacientes recibieron en una fase inicial, primero, 80 mg cada 12 horas de valsartán y posteriormente SV a dosis de 100 mg/12 horas. A partir de ahí, se randomizaron 1:1 a recibir SV (dosis objetivo 97 mg de sacubitrilo + 103 mg de valsartán dos veces/día) o valsartán (dosis objetivo 160 mg dos veces/día).

El objetivo primario fue el compuesto de hospitalización por IC y muerte de causa CV. El objetivo secundario fue el cambio en la CF, peoría de la función renal, modificación en el puntaje del cuestionario de Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ, score clínico con un rango de 0 a 100, los valores altos indican menos síntomas y limitaciones físicas), así como su seguridad.

Los resultados de este estudio fueron publicados en New England Journal of Medicine y presentados por el Prof. Dr. Scott Solomon (Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts). Se observaron 894 eventos primarios en 526 pacientes del grupo SV y 1.009 en 557 pacientes del grupo valsartán (RR 0,87; IC95%: 0,75-1,01, p = 0,06).

La incidencia de muerte de causa CV fue de 8,5% en el grupo SV y 8,9% en el de valsartán (HR 0,95; IC95%: 0,79-1,16); mientras que las hospitalizaciones por IC fueron 690 y 797, respectivamente (RR 0,85; IC 95%: 0,72-1,00). La mejoría de CF de la NYHA se observó en el 15% de los pacientes del grupo SV vs 12,6% en el de valsartán (OR 1,45; IC95%: 1,13-1,86). El empeoramiento de la función renal no fue estadísticamente diferente (1,4% vs 2,7% respectivamente, HR 0,50; IC95%: 0,33-0,77). El aumento en el score KCCQ a los ocho meses del estudio fue de 1 punto en el grupo SV (IC95%: 0,0 a 2,1).

Con respecto a la seguridad, se vio que los pacientes del grupo SV presentaron una mayor incidencia de hipotensión y angioedema, y menos episodios de hiperkalemia.

Dentro del análisis de subgrupos, se observó un posible beneficio para el SV en las mujeres y en los que presentaron menor FEVI.

Los autores concluyeron que el SV no disminuyó de forma significativa la tasa de hospitalización por IC y muerte de causa CV en los pacientes seleccionados para realizar el estudio. Sin embargo, el Prof. Solomon confía en su utilidad para algunos pacientes: “Creemos que nuestros hallazgos pueden traducirse en beneficios clínicamente valiosos para cierto grupo de pacientes, particularmente aquellos con IC y fracción de eyección que no está en el rango de reducción convencional, pero sí por debajo de lo normal”²⁰.

Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease: the AFIRE Investigators

El estudio AFIRE es un ensayo clínico randomizado (en paralelo), multicéntrico (294 centros de Japón), abierto, cuyo objetivo fue comparar la monoterapia con rivaroxabán versus la terapia combinada de rivaroxabán y un agente antiplaquetario, en pacientes con FA y enfermedad coronaria estable²¹. Sus resultados fueron presentados por el Prof. Satoshi Yasuda y publicados en simultáneo en New England Journal of Medicine.

Los criterios de inclusión fueron: edad > 20 años, con FA y enfermedad coronaria estable (intervención coronaria percutánea (ICP; 70% de los pacientes) o cirugía de revascularización miocárdica (11% de los pacientes) > 1 año antes del reclutamiento o lesión coronaria > 50% que no requiera revascularización). Los criterios de exclusión fueron trombosis del stent, enfermedad maligna activa, hipertensión arterial mal controlada. En total se incluyeron 2.236 pacientes (edad media 74 años, hombres 79%, diabéticos 42%, HAS-BLED = 2, CHA₂DS₂VAS_c = 4), con un seguimiento de 24 meses. Fueron randomizados a rivaroxabán 15 mg/día (10 mg con filtrado glomerular de 15-49 ml/min/m² (dosis estándar aprobada en Japón)) (n=1.118; completaron el seguimiento 1.005) versus rivaroxabán/terapia antiplaquetaria (70,2% aspirina y 26,8% clopidogrel en su mayoría) (n= 1.118; completaron el seguimiento, 968).

El estudio fue terminado tempranamente debido al exceso de mortalidad en el grupo de terapia combinada^21,22. El resultado primario de eficacia, que valoró mortalidad por todas las causas, IAM, ACV, angina inestable que requiera revascularización o embolismo sistémico, ocurrió en 4,14%/pacientes-año del grupo con monoterapia, comparado con 5,75%/pacientes-año del grupo de terapia combinada (HR 0,72; IC95%:0,55-0,95, p de no inferioridad < 0,001). El resultado primario de seguridad (sangrado mayor por criterio ISTH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, por su sigla en inglés)) ocurrió en 1,62%/pacientes-año en el grupo de monoterapia comparado con 2,76%/ pacientes-año del grupo de terapia combinada (HR 0,59; IC95%: 0,39-0,89, p = 0,01, para superioridad). Dentro de los resultados secundarios la muerte por todas las causas fue de 1,9%/pacientes-año versus 3,4%/pacientes-año (p < 0,05) y la muerte CV fue de 1,2%/pacientes-año versus 2,0%/pacientes-año (p < 0,05), para el grupo de monoterapia versus el grupo de terapia combinada, respectivamente²¹.

Entre los pacientes con FA y enfermedad coronaria estable la monoterapia con rivaroxabán fue no inferior para isquemia y superior para sangrado en comparación con la terapia con rivaroxabán y un agente antiplaquetario. Los estudios PIONEER AF-PCI (rivaroxabán), RE-DUAL PCI (dabigatrán) y AUGUSTUS (apixabán) han documentado la seguridad de los anticoagulantes orales directos en el primer año posterior a la ICP. El registro Danish, OAC- ALONE, y ahora el estudio analizado, han documentado la seguridad de la monoterapia con anticoagulación oral un año posterior a la ICP^22-24. El estudio AFIRE presenta como limitaciones tener una muestra pequeña, su diseño abierto, la finalización prematura que puede sobreestimar los resultados de eficacia, el uso de una dosis menor de rivaroxabán que la usada en Occidente (que puede subestimar el sangrado), y el haber incluido solamente población asiática, que tiende a presentar más complicaciones hemorrágicas que la población occidental, por lo que los resultados no pueden generalizarse. En el editorial que acompañó el artículo, Richard Becker comentó que los resultados apoyan la indicación de monoterapia con anticoagulación oral en las guías actuales de práctica clínica en pacientes con FA y enfermedad coronaria estable, pero no garantizan una seguridad clase I, nivel de evidencia A, por lo tanto se requerirá más investigación²⁴.

Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes: the ISAR-REACT 5 Trial

Fue presentado el 1º de septiembre por la Dra. Stefanie Schüpke (Munich University, Alemania), y publicado simultáneamente en New England Journal of Medicine. Se trató de un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico, realizado en 21 centros de Alemania y dos de Italia²⁵. El objetivo principal fue comparar la eficacia y seguridad de dos estrategias terapéuticas diferentes para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA) sometidos a estrategia invasiva: ticagrelor versus prasugrel junto a aspirina. Estudios como PLATO²⁶⁾ y TRITON TIMI 38²⁷⁾ han demostrado que ticagrelor y prasugrel son tienopiridinas con mayor potencia antiagregante y beneficio clínico en reducción de eventos, cuando se combinan con aspirina versus clopidogrel en el contexto de un SCA. Sin embargo, hasta la fecha, no había ensayos clínicos que compararan la eficacia de ticagrelor y prasugrel.

Se incluyeron 4.018 pacientes ingresados entre los años 2013 y 2018, de los cuales 2.012 fueron randomizados a la estrategia de ticagrelor y 2.006 al grupo prasugrel. La terapia con ticagrelor se inició a una dosis carga de 180 mg y mantenimiento posterior de 90 mg cada 12 horas. La dosis carga de prasugrel fue 60 mg seguido de 10 mg/día, excepto en pacientes mayores de 75 años o con peso menor de 60 kg, en los que se recomendó una dosis de 5 mg/día de mantenimiento. Mientras que ticagrelor se administró lo antes posible tras la aleatorización, el momento de inicio del prasugrel se supeditó a la presentación clínica: en IAMCEST se administraba lo antes posible, y sin elevación del segmento ST (IAMSEST) la dosis carga se pospuso hasta que fuera conocida la anatomía coronaria (sin mediar pretratamiento). El punto final primario fue el combinado de muerte de cualquier causa, IAM o ACV al año de seguimiento. Los puntos finales secundarios incluyeron la evaluación de la seguridad a través de la incidencia de hemorragia al año (tipo 3, 4 o 5 según escala del Consorcio de Investigación Académica de Sangrado, BARC por su sigla en inglés), la incidencia de componentes individuales del punto final primario al año y la incidencia de trombosis del stent definitiva o probable al año²⁵.

Las características basales de la población fueron similares en ambos grupos, con edad media de 64 años, 22% de diabéticos, 70% de hipertensos, 15% de IAM previo, 22% de angioplastia previa y 6% de pacientes revascularizados mediante cirugía. Aproximadamente un 40% se presentó como IAMCEST, 46% IAMSEST y el resto como angina inestable. El 83% de los pacientes fueron sometidos a angioplastia en los dos grupos, con una llamativa baja tasa de revascularización quirúrgica. Si bien se trató de un ensayo abierto, los eventos clínicos fueron adjudicados por un grupo ciego respecto a la intervención. Contrariamente a lo esperado por los autores, el resultado primario ocurrió en 9,3% del grupo de ticagrelor contra 6,9% del grupo prasugrel (p = 0,006), lo que implica una reducción relativa del riesgo de 36%, a expensas de una reducción significativa en el IAM (4,8% vs 3,0%). No hubo diferencia en la muerte por cualquier causa (4,5% vs 3,7%), ni en la tasa de ACV (1,1% vs 1,0%) como puntos finales aislados para ticagrelor frente a prasugrel. Tampoco hubo diferencia en el sangrado mayor tipos 3, 4 o 5 de BARC: 5,4% con ticagrelor y 4,8% con prasugrel (p = 0,46), ni en la tasa de trombosis del stent. Los resultados fueron consistentes en las distintas presentaciones de los SCA. “Nos sorprendió… Comenzamos la prueba y asumimos que ticagrelor sería superior, y encontramos todo lo contrario“, afirmó la Dra. Schüpke durante la presentación⁴.

El estudio cuenta con un diseño muy robusto, sin apoyo de la industria farmacéutica. Entre sus limitaciones más destacadas están ser un ensayo abierto y el uso de dos estrategias diferentes de tratamiento y no solo dos fármacos distintos. Además, el seguimiento en la mayoría de los pacientes fue mediante comunicación telefónica. Los investigadores concluyen que el uso de prasugrel en pacientes con SCA, sometidos a tratamiento intervencionista, se asoció a una menor incidencia del compuesto de muerte, IAM o ACV respecto a ticagrelor, beneficio que no se produjo a expensas de mayor riesgo de sangrado²⁵. Es posible que este resultado tenga algún impacto en las recomendaciones de la práctica clínica presente y futura.