Principales aportes

- El uso de inhibidores del receptor de mineralocorticoides en pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica, y en particular de eplerenona, no está estudiado en nuestro medio.

- Esta primera aproximación permite valorar variables clínicas, hemodinámicas, funcionales, de seguridad, adherencia y tolerancia en una subpoblación con antecedente de infarto agudo de miocardio.

- El seguimiento estrecho a mediano plazo brinda información valiosa para el manejo y evita la aparición de eventuales efectos adversos.

- La mejoría de las variables hemodinámicas con eplerenona es un dato novedoso en la literatura.

Introducción

La insuficiencia cardíaca con función sistólica reducida (ICFEr) es una patología de incidencia y prevalencia elevadas¹. La comprensión de los mecanismos involucrados en su origen y progresión ha ido evolucionando a través del tiempo, asumiendo distintos modelos fisiopatológicos que son complementarios entre sí². El modelo más recientemente implicado se basa en anomalías neurohormonales y está en la base del impacto positivo sobre la mortalidad que han demostrado los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueantes de los receptores adrenérgicos beta (BB) y antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM), justificando la indicación clase IA de las guías de la European Society of Cardiology (ESC) y de la American Heart Association (AHA)^3,4.

El beneficio de la espironolactona y la eplerenona sobre la mortalidad en pacientes con ICFEr sintomática ha sido confirmado en diversos ensayos clinicos, por ejemplo: Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), EPlerenone’s neuroHormonal Efficacy and SUrvival Study (EPHESUS), y Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms (EMPHASIS). Estos ensayos difieren en sus características y no proveen evidencia sólida sobre un posible efecto diferencial entre sí y según la etiología de la cardiopatía subyacente (isquémica o no)^5-7. Además, si bien los beneficios de ambos fármacos son claros, su uso suele estar reducido por motivos de seguridad y adherencia, limitando sus beneficios e incluso reduciendo los aportes de otros agentes terapéuticos.

Los efectos adversos de los ARM dependen de la dosis y algunos de ellos, como la hiperpotasemia o el deterioro de la función renal, pueden ser graves. Debido a su afinidad por los receptores de progesterona y andrógeno, la espironolactona puede generar ginecomastia, disfunción sexual e irregularidades menstruales. Estos síntomas, si bien no ponen en riesgo la vida, suelen amenazar la adherencia al tratamiento crónico. La eplerenona, por su baja afinidad con dichos receptores, no presentaría tales efectos, siendo esto una ventaja sobre la espironolactona⁸.

Es deseable la realización de análisis de efectividad y seguridad de aquellos fármacos que son lanzados al mercado, para propender a su uso racional⁹. No hay reportes que describan los resultados del uso de eplerenona en pacientes con ICFEr en nuestro país y en la región, y existe escasa evidencia clínica respecto a sus efectos hemodinámicos en estos pacientes.

La Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca del Hospital de Clínicas (UMIC) se desarrolla como programa de manejo de ICFEr en el formato de policlínica especializada con el seguimiento de una cohorte abierta desde el año 2003¹⁰.

El objetivo de este estudio fue caracterizar los perfiles de efectividad y seguridad de eplerenona en la práctica clínica real de pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) previo e ICFEr.

Material y métodos

Se trata de un estudio prospectivo, abierto, basado en la práctica clínica real. Para esto se incluyeron todos los pacientes de la cohorte activa (contactos periódicos con la policlínica en lapso siempre menor de seis meses) de la UMIC que fueron asistidos entre abril de 2013 y abril de 2015 y que cumplieran los siguientes criterios: clínicamente estables, edad >18 años, antecedente de IAM, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40% por ecocardiograma Doppler, recibiendo tratamiento con BB e IECA o antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II) a las dosis objetivo o máximas toleradas de acuerdo a las guías de práctica clínica³. Se excluyeron los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, índice de filtrado glomerular (IFG) <30 ml/min/1,73 m² (fórmula de CKD-EPI), concentración sérica de potasio (K) >5 meq/l en al menos dos muestras consecutivas, uso de diuréticos ahorradores de K, imposibilidad de realizar ejercicio o negativa a participar en el estudio. Cada paciente ofició de su propio control en las variables analizadas, comparándolas en el comienzo y el final del estudio (seis meses de seguimiento).

En los pacientes incluidos, eplerenona se prescribió en las siguientes dosis:

- Si IFG >45 ml/min/1,73 m²: 25 mg/día durante cuatro semanas y luego 50 mg/día (según K y función renal).

- Si IFG <45 ml/min/1,73 m² pero >30 ml/min/1,73 m^2: eplerenona 25 mg cada 48 horas durante cuatro semanas y luego 25 mg/día (según K y función renal).

Durante el seguimiento se ajustó el tratamiento de eplerenona de la siguiente manera:

- K >5,5 meq/l: se disminuyó la dosis de eplerenona a la mitad.

- K >6 meq/l: se suspendió transitoriamente el tratamiento.

Se realizaron controles clínicos y paraclínicos a la semana, al mes, a los tres y a los seis meses de iniciado el tratamiento (Figura 1). En cada consulta se registró si hubo cambios en el tratamiento farmacológico.

Figura 1: Protocolo de controles y seguimiento. ETT: ecocardiograma transtorácico; PEG: prueba ergométrica graduada; PA: presión arterial; CF NYHA: clase funcional de la New York Heart Association; NT-proBNP: porción aminoterminal del péptido natriurético tipo B. 

Se midieron variables clínicas de efectividad (clase funcional y capacidad funcional al ejercicio), humorales (NT-ProBNP) y parámetros estructurales y hemodinámicos obtenidos por ecocardiografía Doppler (FEVI, área auricular izquierda, patrón de llenado transmitral, gasto cardíaco (GC), índice cardíaco (ICa) y resistencia vascular sistémica ((RVS)). Además se obtuvieron datos sobre seguridad (eventos adversos graves: necesidad de hospitalización por cualquier causa, muerte), tolerabilidad (percepción en el cuestionario de calidad de vida de Minnesota) y adherencia (escala de Morisky- Green)^11,12).

Resultados

Al momento de iniciar el estudio, un total de 212 pacientes controlados en la UMIC tenían cardiopatía isquémica como etiología definida de su ICFEr; 105 de ellos tenían antecedente de IAM documentado, 40 de los cuales se encontraban en la cohorte activa y cumplían los criterios de inclusión. Siete pacientes presentaron algún criterio de exclusión, cinco pacientes retiraron el consentimiento y dos pacientes se perdieron durante el seguimiento. Esto resultó en la inclusión de 26 pacientes entre abril de 2013 y abril de 2015.

Dentro de la población de estudio existió un predominio del sexo masculino (73%), con una edad media de 66,3 ± 9,7 años (Tabla 1).

Tabla 1: Características basales de la población de estudio. 

Los parámetros clínicos no mostraron diferencias significativas durante el seguimiento (Tabla 2).

Tabla 2:  Resultados primarios en las variables de interés relacionadas con efectividad, seguridad, tolerabilidad y adherencia a eplerenona. 

La evaluación no invasiva mediante ecocardiografia Doppler detectó un perfil de mejoría hemodinámica significativa a mediano plazo asociado al uso de eplerenona. Este perfil se caracterizó por un aumento de la FEVI, el GC y el ICa y una disminución de la RVS.

En cuanto a las variables de seguridad, se observó un aumento de la potasemia y un descenso en el IFG, ambos con rango de significancia estadística. En las 130 determinaciones de K plasmático se constataron 21 registros de hiperpotasemia en 11 pacientes. Durante los controles no se observó ninguna dosificación en rango de hiperpotasemia severa (K >6,0 meq/l). Se suspendió transitoriamente eplerenona por caída del IFG y aumento del K plasmático en un paciente, pudiendo ser retomada posteriormente. No se registraron eventos adversos clínicos como ginecomastia, mastodinia, alteraciones menstruales, alteraciones de la libido o hipotensión arterial sintomática que obligaran a discontinuar la eplerenona. Al analizar la evolución de la potasemia se observó que el ascenso de los niveles plasmáticos sucedió desde la primera semana de seguimiento (Figura 2), mientras que el análisis del IFG evidenció que las diferencias significativas se producen a partir de los tres meses de iniciado el tratamiento con eplerenona (Figura 3).

Figura 2: Evolución del K plasmático durante el seguimiento. El ascenso en los niveles plasmáticos de K se observó en todos los controles respecto a la determinación inicial, desde el primer control bajo tratamiento (K 2°) a la semana de seguimiento, siendo máximo en el cuarto control a los tres meses de iniciar eplerenona (K 4°), para luego estabilizarse. K inicial: concentraciones plasmáticas de potasio basales previas al inicio del tratamiento; K 2°: concentraciones plasmáticas de potasio a la semana de iniciar eplerenona; K 3°: concentraciones plasmáticas de potasio al mes; K 4°: concentraciones plasmáticas de potasio a los tres meses; K 5°: concentraciones plasmáticas de potasio a los seis meses. 

Figura 3: Evolución del filtrado glomerular durante el seguimiento. A diferencia del aumento de las concentraciones plasmáticas de K, que se producen desde el inicio del tratamiento con eplerenona, la caída del filtrado glomerular se observa a partir del cuarto control de seguimiento (tres meses luego de iniciar eplerenona). IFG 1: índice de filtrado glomerular previo al inicio de eplerenona; IFG 2: índice de filtrado glomerular a la semana de inicio de eplerenona; IFG 3: índice de filtrado glomerular al mes; IFG 4: índice de filtrado glomerular a los 3 meses; IFG 5: índice de filtrado glomerular a los 6 meses. 

A los seis meses de seguimiento no hubo hospitalizaciones ni muertes.

La calidad de vida medida a través del cuestionario de Minessota mostró una modificación positiva con significancia estadística, mientras que no hubo diferencias en la adherencia al tratamiento durante el seguimiento (Tabla 2).

Discusión

Hasta donde sabemos, este pequeño ensayo constituye la primera experiencia locorregional que valora parámetros de efectividad, seguridad y adherencia al tratamiento con eplerenona en pacientes con ICFEr. Los cambios que observamos en el perfil hemodinámico no invasivo estuvieron caracterizados por un aumento de la FEVI, del GC y el ICa asociados a una disminución de la RVS.

La valoración hemodinámica mediante ecocardiografía Doppler en la ICFEr es un método factible que permite obtener medidas indirectas de monitoreo terapéutico no invasivo, siendo útil en el ajuste de la medicación. A los efectos de este estudio, los índices obtenidos representaban parámetros de efectividad terapéutica a mediano plazo^13-15. Por otro lado, se reconoce ampliamente que la FEVI es un índice funcional que está estrechamente vinculado con parámetros “duros” como la mortalidad en la IC¹⁶.

Si bien la mejoría en el perfil hemodinámico que comprobamos podría explicarse por las acciones a nivel renal de los ARM, el hecho de no observarse variaciones en la presión arterial o el peso corporal podría sugerir un beneficio neto de eplerenona debido a efectos cardioprotectores directos.

Las investigaciones llevadas a cabo en animales señalan que el efecto deletéreo cardiovascular de la aldosterona se asocia con un aumento del estrés oxidativo, desarrollo de disfunción endotelial, necrosis y fibrosis miocárdicas, entre otros^17,18. Por lo tanto, los efectos beneficiosos que se logran con el bloqueo de su acción podrían ser más marcados en el contexto de la patología ateromatosa y en vinculación directa con el IAM, dado el marcado aumento de la aldosterona en esta última situación^19-21. En humanos, las evidencias sobre los beneficios hemodinámicos de eplerenona son contradictorias. A partir de la medición de los volúmenes de fin de sístole y diástole ventriculares, Udelson y colaboradores no lograron demostrar una mejoría del remodelado ventricular en 226 pacientes con ICFEr leve/moderada que recibían eplerenona. Un metaanálisis publicado por Hu y colaboradores, que incluyó los resultados de este y otros siete estudios que valoraban el efecto de los ARM en la ICFEr, detectó una mejoría en la mortalidad, la tasa de hospitalizaciones, la FEVI y los volúmenes ventriculares como medidas indirectas del remodelado ventricular. Sin embargo, la heterogeneidad y el mayor peso de algunos estudios sobre otros limitan la extrapolación de estos hallazgos²³. El resultado de otro metaanálisis, publicado por Phelan y colaboradores, que incluyó 1.575 pacientes de 14 ensayos clínicos, arrojó que el tratamiento prolongado con ARM se asoció con una mejoría significativa del perfil hemodinámico con aumento de la FEVI, independientemente de la capacidad funcional al inicio de la terapia²⁴. Nuestros hallazgos están en consonancia con dichos resultados, pudiendo generar la hipótesis de que existe una mejoría adicional del perfil hemodinámico asociada al uso crónico de eplerenona como parte del arsenal terapéutico de la ICFEr, en especial en pacientes con cardiopatía isquémica subyacente.

A diferencia del estudio de Udelson y colaboradores, en nuestra experiencia el uso de eplerenona se asoció con una mejoría en la calidad de vida. Estos cambios constituyen un aspecto importante en el tratamiento de las afecciones crónicas como la ICFEr, y deben ser evaluados sistemáticamente en el seguimiento. Por desgracia, los grandes ensayos clínicos no analizan el impacto de estos agentes en esta dimensión. Así, en el EMPHASIS los investigadores no reportaron los impactos de la terapia con eplerenona sobre la calidad de vida. Aunque el EPHESUS incluye un subestudio de calidad de vida basado en esta misma cohorte, los scores se aplicaron más como herramientas para analizar la relación costo-beneficio de la terapia crónica que como un resultado (outcome) en sí mismo^25,26.

En relación con la seguridad, encontramos que tanto la función renal como las concentraciones séricas de K empeoraron tras el tratamiento. Si bien estos hallazgos no mostraron trascendencia clínica, ya que en términos generales la terapia fue bien tolerada y solo se requirió la suspensión transitoria del fármaco en un caso, los mismos subrayan la importancia de monitorizar estrictamente la función renal y la concentración de K en plasma durante la terapia crónica con ARM. En tal sentido, debemos recordar la evaluación hecha por Juurlink y colaboradores sobre la prescripción de la espironolactona antes y después del ensayo RALES, encontrando que la prescripción se cuadruplicó luego de la publicación del estudio y con ello también lo hicieron las tasas de hospitalización y las muertes vinculadas a la hiperpotasemia²⁷. A la luz de estas evidencias internacionales relacionadas con el uso de eplerenona y ante la mayor disponibilidad local de ésta, sería interesante comparar los efectos clínicos de ambos agentes.

No encontramos cambios sustanciales en la adherencia al tratamiento con eplerenona antes y después de los seis meses de seguimiento. Este hecho cobra especial importancia si se considera que el tratamiento con eplerenona no determina mejoría sintomática inmediata. El seguimiento en una policlínica especializada, donde se aborda al paciente desde una perspectiva integral, seguramente contribuya al alto porcentaje de adherencia al tratamiento y al cumplimiento de los controles evolutivos en nuestra cohorte de pacientes^28,29).

Pensamos que el estricto seguimiento prospectivo y la escasa pérdida de datos de los pacientes incluidos son fortalezas de nuestra experiencia, más aún en un contexto clínico-asistencial público sin financiación externa. Sin desmedro de estas fortalezas, asumimos que nuestra experiencia adolece de ciertas limitaciones. Las principales debilidades son inherentes a una experiencia preliminar de la práctica clínica real, con una muestra limitada de pacientes que provienen de un único centro. Esto impide la generalización de los resultados, disminuye la capacidad para encontrar diferencias pre y postratamiento en algunas variables e impide comparar los impactos clínicos, estructurales y hemodinámicos de eplerenona en diferentes subpoblaciones de pacientes con ICFEr. Además, por carecer de un grupo control, siendo cada paciente su propia comparación, no fue posible evaluar los cambios hemodinámicos relacionados con el resto de la terapia farmacológica crónica. Finalmente, debe tenerse en cuenta que en Uruguay no se realizan estudios comparativos de bioequivalencia entre diferentes presentaciones comerciales de eplerenona. Nuestro trabajo valoró el uso local de este medicamento en condiciones de práctica clínica real, donde el cambio de marca comercial según disponibilidad suele ser una práctica tan frecuente como desgraciada. Por lo tanto, el uso de diferentes presentaciones comerciales de eplerenona representa una limitación adicional a la hora de interpretar los resultados.

Conclusiones

En pacientes con ICFEr de etiología isquémica con IAM previo, el tratamiento con eplerenona se asoció a una optimización en el perfil hemodinámico y mejoría en la calidad de vida, con buen perfil de seguridad y elevada adherencia al tratamiento a mediano plazo. Mediante series más extensas y seguimiento más prolongado, deben evaluarse los efectos de eplerenona en otras etiologías de ICFEr diferentes a la isquémica.