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Revista Uruguaya de Cardiología

versión On-line ISSN 1688-0420

Rev.Urug.Cardiol. vol.29 no.3 Montevideo dic. 2014

 

Artículo de revisión 

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
DEL ADULTO 

Genética

 

Dra. Rosario Gueçaimburú1
1.      Médico Pediatra, Neonatólogo y Genetista. Prof. Adj. Departamento de Genética Sección Clínica, Universidad de la República.

 

 

Palabras clave:
    CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS-etiología
    ENFERMEDADES GENÉTICAS CONGÉNITAS-diagnóstico
    PRUEBAS GENÉTICAS


Key words:
    HEART DEFECTS, CONGENITAL-etiology
    GENETIC DISEASES, INBORN-diagnosis
    GENETIC TESTING

 

 

Introducción 

Las cardiopatías congénitas (CC) constituyen un grupo heterogéneo de defectos de la morfología y/o la función del corazón y los vasos sanguíneos. Algunas de ellas son evidentes al nacimiento, mientras otras no lo son hasta días o meses después, o incluso hasta los primeros años de vida. Son el resultado de alteraciones en el desarrollo embrionario del corazón, sobre todo entre la tercera y décima semanas de gestación. El desarrollo del corazón es un proceso complejo que está regulado por la interacción combinada de factores de transcripción, genes reguladores, sus ligandos y receptores, vías de señalización y genes que codifican las proteínas contráctiles. La expresión diferencial de estos genes en determinadas etapas del desarrollo y en las diferentes áreas del corazón es la responsable del desarrollo normal del mismo. Como se puede deducir, cualquier alteración en la expresión de estos genes se traducirá en una CC(1) . Constituyen una de las principales causas de mortalidad infantil y su incidencia depende de los criterios del registro, población de estudio y métodos diagnósticos, siendo mayor en óbitos, abortos y recién nacidos pretérmino(2-4). 

Con el fin de facilitar su comprensión se han establecido diferentes sistemas de clasificación para este grupo tan heterogéneo de malformaciones, basados en hallazgos anatómicos, ecográficos, clínicos (cianóticas y no cianóticas) y bases genéticas. La importancia de determinar si existe un mecanismo genético que subyace en la patogenia de una CC, se debe a varias razones: 

  • El extraordinario avance en el diagnóstico y tratamiento de las CC ha permitido que cada vez más pacientes sobrevivan, alcanzando la edad adulta y tengan la oportunidad de reproducirse. 
  • Descartar otras malformaciones mayores concomitantes. 
  • Realizar un asesoramiento genético adecuado. 
  • Puede haber otros integrantes de la familia que tengan indicación de realización de estudios genéticos. 

 

En este capítulo resumiremos los factores genéticos implicados en las CC, desde el síndrome de Down hasta los últimos descubrimientos en genética molecular(5,6)

 

Causas genéticas de las cardiopatías congénitas 

 

Sindrómicas 

Existe un vasto número de síndromes genéticos (aneupleudías, grandes deleciones, alteraciones cromosómicas submicroscópicas y mutaciones monogénicas) cuyo cuadro clínico se presenta con una CC. 

Alteraciones cromosómicas 

Síndrome de Down 

Entre el 35% y el 60% de los pacientes con síndrome de Down (SD), según las series, presentan algún tipo de CC(7,8). Las cardiopatías más comúnmente asociadas a SD son aquellas que derivan de un defecto del septum atrioventricular, llegando a afectar hasta al 50% de niños con SD(9). Otras cardiopatías que presentan estos pacientes son comunicación interauricular tipo ostium secundum (CIA), comunicación interventricular (CIV), ductus arterioso permeable (DAP) y tetralogía de Fallot (TF) (7,8)

Dada la heterogeneidad clínica de las CC que se ha observado en los pacientes con SD se ha intentado establecer una correlación genotipo - fenotipo, no siendo posible su concreción a la fecha. Sabiendo que mutaciones en el gen CRELD1 se han asociado a canal atrioventricular, se realizó un ensayo con 39 pacientes con SD en los cuales se identificaron solo dos pacientes con mutaciones sin sentido en dicho gen(10). La base genética subyacente en la CC del SD es aún desconocida.

 

Síndrome de Turner 

El síndrome de Turner (ST) es definido por un conjunto de rasgos fenotípicos resultantes de la monosomía completa o parcial del brazo corto del cromosoma X(11). Su incidencia en recién nacidas vivas es de 1:2.500(12). La coartación de aorta (CoAo) representa 2/3 de las anomalías cardiovasculares de estas pacientes, si bien la ecocardiografía bidimensional ha demostrado una alta prevalencia de valvula aórtica bicúspide(13,14).

 

Síndrome de Edwards o trisomía 18 

El síndrome de Edwards (SE) es la segunda trisomía autosómica más frecuente luego del SD, su incidencia se estima en 1/6.000 a 1/8.000 recién nacidos(15), aunque su incidencia global es mayor, ya que es causa de aborto durante el primer trimestre del embarazo. 

El 95%-96% de casos corresponden a trisomía completa producto de no disyunción, siendo el resto por traslocación o mosaicismo. 

La CC está presente en 90% de casos (CIV con afectación valvular múltiple, DAP, estenosis pulmonar [EVP], CoAo, transposición de grandes arterias [TGA], TF, arteria coronaria anómala) (15). 

 

Síndrome de Patau o trisomía 13 

El síndrome de Patau (SP) es una anomalía cromosómica causada por la presencia de un cromosoma 13 adicional y su incidencia se estima entre 1/8.000 y 1/15.000 nacimientos(16-18)

El 80% de los pacientes tiene una CC, siendo las más comunes CIA y CIV, TF y displasia nodular valvular. La doble salida de ventrículo derecho también se observa en estos pacientes, sin embargo, la mayoría de ellos no tiene cardiopatías letales. 

Síndromes de microdeleción 

Deleción 22q 

El síndrome de deleción 22q11 es un cuadro de anomalía del desarrollo caracterizado por una haplo insuficiencia de una región genómica por deleción de tres megabases en el cromosoma 22q11 y se asocia a una variedad de fenotipos clínicos que incluyen el síndrome de DiGeorge, el síndrome velocardiofacial y defectos cardíacos congénitos esporádicos o familiares(19). La deleción es debida a una recombinación meiótica no alélica durante la espermatogénesis u ovogénesis. En el 15% de los casos, la deleción es de menor tamaño, pero dentro de la región 3 Mb, y en estos casos suele ser de tamaño variable(20). También hay deleciones atípicas que están ubicadas en la región crítica de DiGeorge. Algunas de ellas incluyen el gen TBX1, que está implicado en el desarrollo cardíaco, las paratiroides, el timo y la estructura facial(21)

El 93% de los casos se presentan como una mutación de novo mientras que el 7% restante se transmiten como un rasgo autosómico dominante, pudiendo identificar a un padre afectado. Las malformaciones cardíacas más frecuentes en pacientes portadores de deleción 22q se muestran en la tabla 1

 

Síndrome de Williams-Beuren 

El síndrome de Williams-Beuren (SW) es un trastorno del desarrollo que ocurre en 1 de cada 7.500 recién nacidos(22). 

La malformación cardiovascular más frecuente es la estenosis supravalvular aórtica, con una prevalencia de 75%, en la mayoría de las series reportadas. Le sigue en frecuencia la estenosis de las arterias pulmonares periféricas(23)

El SW está causado por una deleción submicroscópica de genes contiguos en la banda cromosómica 7q11.23. El 90% de los pacientes con SW presentan una deleción 1,55 Mb. Solo en un 2% de los pacientes se han observado deleciones mayores o menores(22)

Entre los genes incluidos en el intervalo delecionado se encuentra el ELN. ELN codifica para la proteína elastina, el principal componente de las fibras elásticas que se encuentran en la matriz extracelular de muchos tejidos. El déficit de elastina produce estrechamientos arteriales moderados debidos al aumento compensatorio en la pared arterial del músculo liso y de las lamelas de elastina, y es responsable de los problemas cardiovasculares en el SW(24). 

Síndromes monogénicos 

Síndrome de Alagille 

El síndrome de Alagille (SA) es un síndrome genético autosómico dominante con expresión variable, cuyo gen defectuoso es el Jagged 1 que se mapea en el cromosoma 20p12 (JAG1). Su prevalencia es de 1/100.000 recién nacidos vivos(25)

La CC más frecuente es la estenosis arterial pulmonar periférica aunque puede asociarse a otras menos frecuentes como TF, DAP, CIV, o CIA, atresia pulmonar o CoAo(26)

El JAG1 codifica a un receptor NOTCH que es un ligando importante en interacciones intracelulares(25,27)

 

Síndrome de Holt-Oram 

El síndrome de Holt-Oram (SHO) es una asociación de malformaciones cardíacas y defectos óseos que afectan a las extremidades superiores. Se trata de una enfermedad rara, con una frecuencia de uno por cada 100.000 recién nacidos(28). 

Las CC se observan en el 95% de los pacientes: predomina la CIA (34%) y la CIV (25%)(29)

El SHO se transmite como un rasgo autosómico dominante. Se identificó como responsable el gen TBX5, localizado en la región cromosómica 12q24.1.(30) 

TBX5 es un factor de transcripción expresado e implicado en la formación de las extremidades superiores, así como en la isomerización, la división y la morfogénesis cardíaca, con lo cual es probable que las mutaciones capaces de modificar su estructura y su función alteren el desarrollo de dichos órganos(30)

 

Síndrome de Noonan 

El 80% de los pacientes con síndrome de Noonan (SN) presentan algún tipo de anomalía cardíaca(31). La más frecuente de las cuales es la EVP (50%-60%), con válvula a menudo displásica. Un 20%-30% presenta miocardiopatía hipertrófica, y el 15% CIA, aunque se ha descrito una amplia variedad de lesiones(32). 

Se estima una incidencia de 1:1.000 a 1:2.500; en el 30% a 70% de los casos se reconoce un padre previamente afectado, respetando un patrón de herencia autosómico dominante, mientras que los casos restantes son determinados por mutaciones de novo(31). El SN se caracteriza por presentar heterogeneidad génica y a la fecha se han descrito ocho genes asociados a dicho síndrome: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF, MEK1, MEK2, y HRAS(33). Las mutaciones del PTPN11 son las más frecuentes y responsables del 50% de los casos del SN, los otros siete genes explican el 25% de los casos y en el 25% de los casos no es posible identificar una mutación. Todos los genes implicados en el SN codifican proteínas que forman parte de las vías de señalamiento Ras/Raf/MEK/ER, fundamental en la regulación, proliferación, diferenciación y sobrevida celular(33,34). El gen PTPN11 codifica el receptor protein-tirosín-fosfatasa SHP-2. La SHP-2 forma parte de diferentes vías que controlan el desarrollo proteico, especialmente la valvulogénesis de las válvulas semilunares cardíacas(34). Se ha demostrado una asociación significativa entre la estenosis valvular pulmonar y la mutación en el gen PTPN11 en pacientes con SN, mientras que la miocardiopatía hipertrófica es más prevalente entre los que no tienen mutaciones en ese gen(36)

 

Síndrome de Marfan 

El síndrome de Marfan (SM) es un trastorno genético autosómico dominante que afecta las fibras elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, tegumentos y pulmón(37,38). Las manifestaciones cardíacas más frecuentes en el SM incluyen: la dilatación de la aorta a nivel del seno del Valsalva, el desgarro y rotura de la aorta, el prolapso de la válvula mitral, con o sin regurgitación, prolapso de la válvula tricúspide y la dilatación proximal de la arteria pulmonar. Se debe a mutaciones del gen que codifica la fibrilina, el FBN, mapeado en el cromosoma 15q21, cuyo defecto se expresa mediante un efecto dominante negativo, es decir, en los heterocigotos, la fibrilina 1 mutante destruye el ensamblaje de las microfibrillas normales, posiblemente al actuar con los productos del alelo normal(39). 

No sindrómicas 

Multifactoriales 

Hasta la fecha la etiología de las CC no sindrómicas se ha manejado como multifactorial. Existen asociaciones con diversos factores, pero en la mayoría de los casos se desconoce cuál es el proceso fisiopatológico involucrado. Entre los factores ambientales se encuentran infecciones virales como rubeola, exposición a teratógenos como ácido retinoico o litio, y enfermedades maternas como la diabetes mellitus y el lupus eritematoso. La afectación de más de un individuo en una familia ha llevado a los investigadores a plantear un mayor componente genético en la base de las CC aisladas o no sindrómicas. En la actualidad se han comenzado a aplicar los avances de la tecnología de la genética molecular al campo de las CC, con el empleo de la identificación de genes que intervienen en la etiología primaria o que son factores de riesgo significativos en el desarrollo de malformaciones cardíacas y vasculares. 

Es cada vez mayor la evidencia de que mutaciones en una gran cantidad de genes están involucradas en las alteraciones de la estructura y función del corazón. Varios de los genes involucrados son factores de transcripción y moléculas de señalización. Los factores de transcripción son proteínas que contienen un dominio de unión al ácido desoxirribonucleico (ADN) y actúan como reguladores clave del control de la expresión génica. Las moléculas de señalización son proteínas que permiten a las células responder al entorno que las rodea y están implicadas en la regulación de funciones fundamentales. Los factores de transcripción y moléculas de señalización cuyas mutaciones causan enfermedad cardíaca están altamente conservados entre las especies(40). Las causas genéticas de la mayoría de las CC no síndrómicas se atribuyen a mutaciones de genes pertenecientes a alguna de las siguientes categorías: factores de transcripción GATA (GATA4, GATA5, GATA6), factores de transcripción Homebox (Nkx2.5, Nkx2.6), T-box (TBX1, TBX5, TBX20) (tabla 2). 

 

Monogénicas 

Factores de transcripción 

-. GATA 

La proteína GATA4 es un factor cardiogénico que interactúa de forma sinérgica para activar la expresión de genes cardíacos e inducir el desarrollo de las células cardíacas. La expresión de GATA4 en el miocardio continúa durante toda la gestación y después del nacimiento como apoyo a la función de este factor en la regulación de la diferenciación cardíaca. El GATA4 es un factor de trascripción con motivos de «dedos de cinc». Este factor de transcripción actúa conjuntamente con NKX2.5. El modelo mutante para este gen presenta defectos en el plegamiento anterior del embrión: no hay fusión del tubo cardíaco, y se produce la muerte, tal vez debido a la importancia de GATA4 en la señalización para la migración ventral(41). Estudios en familias con defectos de la septación han relacionado a mutaciones GATA4 con CIA o CIV sin la presencia de defectos de conducción(42). Además, se ha relacionado con defectos de doble salida del ventrículo derecho (DSVD) y ventrículo izquierdo hipoplásico(43). Se ha encontrado relación del gen GATA6 con defectos en el tracto de salida, específicamente con la persistencia del DAP y la TF. Su expresión y función empalman frecuentemente con la de GATA4(44-46). 


-. Homeobox 

El factor de transcripción NKX2.5 es una proteína que pertenece a la familia de los homeobox NK2. La región codificante consta de un dominio tinman (TN), un homeodominio (HD) y un dominio específico NK (NK2SD). 

NKX2.5 es el único miembro de la familia que se expresa a nivel de todas las células progenitoras cardíacas en todas las especies. Se expresa en las primeras etapas de la cardiogénesis en las células precursoras de los ventrículos, aurículas y células mesenquimales que contribuyen a la septación auricular(46). NKX2.5 se localiza en el núcleo celular, donde en el HD se une a secuencias específicas de ADN a los promotores de genes diana esenciales para la actividad cardiogénica(47)

Se han identificado más de 30 mutaciones en NKX2.5. Las mutaciones heterocigotas de NKX2.5 explican más o menos 4% de todas las CC(48). Aunque los defectos del septo atrial son las más comunes, también está relacionado con defectos del tabique ventricular, anomalías en la válvula tricúspide, tetralogía de Fallot, anomalía de Ebstein, etcétera(49)

-. T-box 
Los factores de transcripción de la familia T-box hacen referencia a un grupo de factores de transcripción implicados en el desarrollo de las extremidades y del corazón. Defectos en la expresión génica del gen TBX5 pueden conducir a defectos en los pulgares y el septo ventricular, lo que da lugar a que no se produzca una correcta separación entre el ventrículo izquierdo y derecho del corazón. Las mutaciones sin sentido en TBX5 producen anomalías primarias en las extremidades, mientras que mutaciones de cambio de sentido son responsables del síndrome de Holt-Oram(50). El Tbx20 fue relacionado con CC por primera vez en 2007. Este factor de transcripción interactúa con NKX2.5, GATA4 y TBX5, los cuales habían sido previamente asociados a CC. Mutaciones en la caja T (T-box) de este gen se asocian con distintas anomalías, incluyendo defectos de septación y valvulogénesis(51)
 
Vía de señalamiento NOTCH 
La vía de señalamiento Notch-Jagged es un importante mecanismo de regulación en los procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria. En el corazón es especialmente importante en el desarrollo valvular(52) . El gen NOTCH1, localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.3), codifica una de las proteínas de la familia NOTCH, que incluye a proteínas transmembrana que comparten muchas características estructurales, incluyendo el dominio extracelular de múltiples factores de crecimiento epidérmicos (EGF), y un dominio intracelular(53). Las mutaciones de JAG1 y NOTCH2 son causa conocida de síndrome de Alagille, pero mutaciones en ambos genes pueden ser responsables de CC no sindrómicas, fundamentalmente alteraciones valvulares. 
 
Vías de señalamiento NODAL 
Nodal es una proteína secretora que en los humanos está codificada por el gen NODAL que se encuentra en el cromosoma 10q22.1. Pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante. La señalización nodal es importante desde muy temprano en el desarrollo del mesodermo y endodermo en formación y la posterior organización de las estructuras axiales de izquierda a derecha(54,55). La asimetría izquierda-derecha de los órganos viscerales en los vertebrados se establece a través de la señalización nodal. El eje izquierda-derecha es el último en aparecer, ya durante la gastrulación, y se debe al movimiento rotatorio de los cilios de las células del nodo, que crean un flujo de líquido unidireccional que activa los genes NODAL y LEFTY2 en la parte izquierda del embrión. Esto activa la expresión del factor de transcripción PITX2, responsable de especificar las estructuras del lado izquierdo. Mutaciones en estos genes en humanos dan lugar a situs inversus(55). 

Otros posibles mecanismos genéticos implicados 

  • Variaciones en el número de copias 

Las variaciones en el número de copias (CNVsCopy Number Variations) (CNVs) se definen como fragmentos de ADN de una kilobase o mayores, que normalmente se encuentran en una copia en cada cromosoma, pero que en algunos individuos aparecen duplicados o triplicados. 

Existen reportes de asociación entre CNVs poco frecuentes y CC no sindrómicas, pero los resultados no son aún concluyentes y el costo todavía no justificaría la realización de rutina de CGH - array a todos los pacientes con CC no sindrómica(56,57). 

 

  • Polimorfismos de nucleotides simples (SNPs) 

Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es una variación de una base por otra en un lugar específico del genoma y, por definición, se encuentra en más de un 1% de la población. A la fecha, investigaciones han intentado, sin éxito aún, asociar SNPs en genes de la metilen-tetrahidrofolato reductasa y del factor de crecimiento endotelial vascular con CC no sindrómicas(58-60)

  • Micro RNA (miRNAs) 

Los miRNAs están constituidos por ácido ribonucleico (ARN) de cadena simple de entre 19-25 nucleótidos originados a partir de la transcripción de genes endógenos por los mismos sistemas que actúan en la generación de ARNm. 

Los miRNAs son codificados a partir de regiones intergénicas o bien a partir de intrones de genes que codifican para proteínas. 

Los miRNAs desempeñan un rol fundamental en la diferenciación, proliferación y migración celular, procesos fundamentales en el desarrollo normal del corazón. 

Se han identificado miRNAs específicos del corazón, miR-133 y miR1 y 2, ambos, cuando se encuentran mutados en el ratón, determinan una CC, especialmente defectos del tabique ventricular y miocardiopatía dilatada(61). 
 
Técnicas diagnósticas 
 
Con el avance tecnológico de la última década, el análisis de numerosas enfermedades es hoy técnicamente posible, debiendo insistir en el hecho que toda estrategia diagnóstica debe partir de una correcta orientación clínica. 

·         Cariotipo: el cariotipo se realiza a partir de cromosomas obtenidos mediante el cultivo de linfocitos de sangre periférica, pero puede también realizarse en otros tejidos. El cariotipo convencional permite detectar: anomalías cromosómicas numéricas (síndrome de Down, trisomía 18, trisomía 13 o síndrome de Turner) o estructurales (translocaciones, inversiones, deleciones o duplicaciones) (62)

·         FISH: la técnica de FISH se basa en la propiedad de complementariedad de la doble cadena de ADN. Esta técnica se emplea para detectar y clarificar rearreglos cromosómicos crípticos, microdeleciones, microduplicaciones y para identificar material cromosómico adicional. El número de síndromes de microdeleción y microduplicación detectados mediante sondas específicas de locus ha aumentado considerablemente en los últimos años. Algunos de los síndromes que pueden diagnosticarse son: deleción1p, Wolf-Hirschhorn, Cri du Chat, Sotos, Williams, CHARGE, Prader Willi/Angelman, Miller Decker, Smith Magenis, Di George/VCFS y Beckwith Wiedemann(63)

·         Nuevas técnicas de citogenética molecular: los avances tecnológicos han permitido la aparición de nuevas técnicas para el estudio de estos pacientes, aunque su alto costo aún no ha posibilitado la estandarización de los mismos y su inclusión en los algoritmos de estudios. Estas metodologías son: hibidración genómica comparativa (CGH), FISH - multicolor (M-FISH), cariotipo espectral (SKY), multibanding-FISH (M-BAND) y los microchips de ADN(63)

·       CGH-array: el principio es similar al de CGH, pero la hibridación se realiza en una matriz inmovilizada o arrays, en lugar de extendidos cromosómicos. Posteriormente los arrays son escaneados y los datos analizados con un software adecuado que permite detectar las diferencias en el número de copias entre el ADN del paciente y el ADN control. Es una técnica enteramente molecular. 
·         Secuenciación de un gen específico: cuando se sospeche una mutación determinada, bien por su prevalencia o bien por los datos de la clínica del paciente, puede recurrirse a la secuenciación del gen. 
 
Asesoramiento genético
 
Frente a un paciente con una CC debe realizarse una historia clínica exhaustiva que incluya un genograma con al menos tres generaciones con el fin de identificar a otros miembros afectados en la familia. Cuando la CC forma parte del complejo sindrómico de una alteración cromosómica por no disyunción, el riesgo de recurrencia para otro hijo afectado es de 1/100. El riesgo de recurrencia en las anomalías cromosómicas estructurales varía dependiendo del tipo de alteración: si la alteración es heredada o de novo. En el caso de las CC sindrómicas monogénicas, el riesgo de recurrencia dependerá de la forma de herencia de la enfermedad, es decir, si se transmite como un rasgo dominante, recesivo o ligado al X. En el caso de las CC no sindrómicas, debe suponerse que en su base subyace una causa multifactorial y el riesgo solo puede establecerse en forma empírica. El riesgo de recurrencia para un hermano de un individuo afectado es de aproximadamente de 2% a 3%, pero este riesgo depende del tipo de cardiopatía, incidencia de la misma y severidad. Cuando el afectado es un progenitor, en general el riesgo es mayor y puede ser de hasta 10%. 

A la fecha no existe la posibilidad de realizar estudios en la esfera genética en el caso de las cardiopatías multifactoriales. Por esta razón, es que está bien establecido a nivel internacional que la ecocardiografía fetal sería el único procedimiento de utilidad para el diagnóstico prenatal.

El diagnóstico fetal tendría la ventaja de poder tratar muy precozmente la malformación con el consiguiente beneficio para el paciente. 

La misma estaría indicada en aquellas parejas con un hijo previo con CC y/o que uno de los padres fuera portador de una CC.

La edad ideal para realizar la evaluación es a partir de las 20 semanas de edad gestacional, siendo la mejor edad entre las semanas 25 y 30 de gestación. Nivel de evidencia 3(65,66)
 
Conclusiones 
 
A pesar de los enormes avances que ha habido en la última década en el conocimiento de las bases genéticas de las CC, la etiología, en la mayoría de los casos, no se conoce. 
 
Las CC aún se deben considerar una patología compleja, en la cual factores genéticos y ambientales juegan un intrincado rol cuya participación es difícil de determinar. 

 

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