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Revista Uruguaya de Cardiología

On-line version ISSN 1688-0420

Rev.Urug.Cardiol. vol.28 no.2 Montevideo Aug. 2013

 

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Artículo original 

Función endotelial y estados hipertensivos del embarazo 

Velocidad de la onda del pulso carótido-radial como método alternativo para detectar disfunción endotelial en embarazadas 

Dres. Juan Torrado 1, Ignacio Farro 1, Federico Farro1,  Yanina Zócalo 2,
Claudio Sosa
3, Santiago Scasso 4, Ricardo L. Armentano 5, Justo Alonso 6,
Daniel Bia
7 

1. Médico, Grupo Hemodinámica Cardiovascular, CUiiDARTE.
2. Médico, Prof. Adjunto, Depto. Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Directora clínica, Centro Universitario de Investigación, Innovación y Diagnóstico Arterial (CUiiDARTE). Investigador (Nivel 1), Sistema Nacional de Investigadores, Agencia Nacional de Investigación e Innovación. Investigador (Grado 3), PEDECIBA-Biología. Colaborador calificado, Depto. Cardiología, Facultad de Medicina, Udelar.
3. Médico, Prof. Agregado Clínica Ginecotocológica “C”, Hospital Pereira Rossell, Facultad de Medicina, Udelar.
4. Médico, Asistente Clínica Ginecotocológica “C”, Hospital Pereira Rossell, Facultad de Medicina, Udelar.
5. Prof. Agregado Depto. Fisiología, Facultad de Medicina, Udelar. Co-Director, CUiiDARTE. Investigador (Nivel 2), Sistema Nacional de Investigadores, Agencia Nacional de Investigación e Innovación. Investigador (Grado 5), PEDECIBA-Biología. Colaborador calificado, Depto. Cardiología, Udelar.
6. Médico, Prof. Director Clínica Ginecotocológica “C”, Hospital Pereira Rossell, Facultad de Medicina, Udelar.
7. Prof. Adjunto Depto. Fisiología, Facultad de Medicina, Udelar. Co-Director/Coordinador General, CUiiDARTE. Investigador (Nivel 1), Sistema Nacional de Investigadores, Agencia Nacional de Investigación e Innovación. Investigador (Grado 4), PEDECIBA-Biología. Colaborador calificado, Depto. Cardiología, Facultad de Medicina, Udelar.
Instituciones responsables: Centro Universitario de Investigación, Innovación y Diagnóstico Arterial (CUiiDARTE; www.cuiidarte.fmed.edu.uy). Clínica Ginecotocológica “C”, Hospital Pereira Rossell, Facultad de Medicina, Udelar. www.ginec.org.
Correspondencia: Dr. Juan Torrado. Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de la República. General Flores 2125, Montevideo.CP: 11800. Correo electrónico: jtorrado@fmed.edu.uy 

Resumen 

La preeclampsia constituye una causa mayor de morbimortalidad materno-fetal que cursa con una disfunción endotelial (DFE) generalizada. Detectar la DFE subclínica durante el embarazo contribuiría en su identificación precoz y anticiparía su tratamiento. Se ha propuesto utilizar los cambios en la velocidad de la onda del pulso carótido-radial (VOPcr) para evaluar la DFE en pacientes con enfermedad arterial. Sin embargo, se desconocen los alcances de dicha técnica en la evaluación de la DFE durante el embarazo.
Objetivo: evaluar y comparar los cambios de la VOPcr en embarazadas y mujeres no embarazadas.
Material y método: participaron embarazadas sanas (ES; n = 13), preeclámpticas (PE; n = 7), hipertensas sin proteinuria (HNP; n = 6) y mujeres no embarazadas (NE; n = 32). Se cuantificó la VOPcr (mecanotransductores), el diámetro arterial braquial (ultrasonido) y la velocidad sanguínea braquial (Doppler) antes (basal) y después de realizar un estímulo isquémico (esfigmomanometría).
Resultados: la VOPcr disminuyó en ES (6,9 ± 1,5 a 6,0 ± 0,9 m/s, p < 0,001) y en NE (8,1 ± 0,9 a 7,4 ± 0,9 m/s; p < 0,001); no se obtuvieron cambios en HNP (6,6 ± 1,4 a 6,7 ± 1,0 m/s; p = 0,91) y en PE se observó una tendencia al aumento (6,0 ± 0,7 a 6,4 ± 0,8 m/s; p = 0,10). El DVOPcr% (porcentaje de cambio de la VOPCr basal versus postisquemia) fue distinto comparando ES con HNP (-11,9% versus +2,2%; p < 0,01), con NE (-11,9% versus -8,5%; p < 0,05) y con PE (-11,9 versus +6,2%; p < 0,01), respectivamente, sin encontrar diferencias entre HNP y PE (p = 1,00).
Conclusión: las ES mostraron una reactividad vascular aumentada respecto a NE y HNP/PE evaluada por DVOPcr%, evidenciando en HNP/PE una respuesta vascular alterada. La VOPcr podría desempeñar un importante rol en el estudio de la DFE durante el embarazo, con una potencial aplicación clínica en la predicción de la preeclampsia. 

Palabras clave:
    ANÁLISIS DE LA ONDA DE PULSO-métodos
    HIPERTENSIÓN INDUCIDA EN EL EMBARAZO-diagnóstico
    PREECLAMPSIA
    ENDOTELIO-fisiopatología 

Key words:
    PULSE WAVE ANALYSIS-methods
    HYPERTENSION, PREGNANCY-INDUCED-diagnosis
    PRE-ECLAMPSIA
    ENDOTHELIUM-physiopathology 






Introducción 

El síndrome preeclampsia/eclampsia constituye una causa mayor de morbimortalidad materno-fetal a nivel mundial(1). Si bien la fisiopatología de la preeclampsia no se encuentra completamente aclarada, dos procesos secuenciales se han identificado como principales en la patogenia de la preeclampsia que preceden a las manifestaciones clínicas. El primero consiste en una placentación insuficiente asociada a un aumento de la resistencia de la vasculatura útero-placentaria, siendo el restante la reacción materna consecuente con una respuesta inflamatoria inapropiada asociado con una alteración generalizada de la función endotelial (FE)(2). La posibilidad de identificar precozmente el daño endotelial subclínico durante el embarazo podría ser de valor en el reconocimiento y la clasificación de los diferentes estados hipertensivos del embarazo y tener un impacto positivo en la comprensión del síndrome, así como en el tratamiento oportuno de estas pacientes. 

La técnica de Celermajer y colaboradores constituye la técnica que ha logrado mayor difusión para estudiar la FE(3). La misma consiste en posicionar un brazalete esfigmomanométrico en el antebrazo y provocar una oclusión arterial por 5 minutos (estímulo isquémico transitorio, [EIT]). Una vez que la oclusión es liberada se produce un incremento en el flujo sanguíneo arterial (hiperemia reactiva, [HR]) que promueve la liberación de óxido nítrico (ON), con dilatación de la arteria braquial (vasodilatación mediada por flujo, [VMF]) evaluada por ultrasonido modo B) y cambios biomecánicos de la pared arterial. De este modo, la magnitud de la vasodilatación de la arteria braquial es utilizada como indicador de la integridad de la función endotelial(4-6). A pesar de la gran asociación entre VMF y la FE, y de la amplia difusión de esta técnica, la misma actualmente no posee un lugar definido en la práctica clínica habitual. Entre las principales razones al respecto se encuentra la carencia de consensos que hayan definido criterios comunes de implementación de la técnica y de procesamiento de los datos obtenidos, lo que ha llevado a gran diversidad de variantes en su implementación y la consecuente gran variabilidad entre los resultados obtenidos por diferentes autores(5,7)

Recientemente se ha propuesto la evaluación de los cambios de la velocidad de la onda del pulso (VOP) para estudiar los cambios intrínsecos de la pared arterial que siguen a la HR, como medida de FE(5,8). La VOP constituye el parámetro “estándar oro” para la evaluación de la rigidez arterial regional y ha cobrado una amplia aplicación biomédica(9). Tal es el caso de la VOP carótido-femoral, cuya medición es recomendada en guías actuales para la evaluación del daño de órgano blanco subclínico en el manejo de la hipertensión arterial(10). El vínculo entre los cambios en la VOP y la FE ha quedado de manifiesto en estudios previos que demostraron que la VOP puede ser alterada de manera aguda por cambios en el tono vascular a diferentes estímulos y por liberación constitutiva de ON dependiente del endotelio(11). En consonancia con lo anterior, los niveles de VOP disminuyen y aumentan en respuesta a nitroglicerina (donante de ON) y a la administración de L-NMMA (inhibidor de la sintasa de ON endotelial), respectivamente(12) 

Los valores de la VOP disminuyen en respuesta a la HR en adultos jóvenes sanos, mientras que se ha observado una respuesta alterada (disminución en la reducción de los niveles) en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca congestiva(5,8,13). Sin embargo, se desconoce si la alteración de la FE que acompaña a los estados hipertensivos del embarazo puede ser evaluada utilizando los cambios en la VOP. Es en este contexto que el objetivo principal del presente trabajo fue evaluar la FE en mujeres embarazadas (sanas y con estados hipertensivos) y en mujeres no embarazadas tomadas como controles mediante la medición de los cambios de la VOP determinados por la HR y compararlos con el análisis de la VMF. 


 

Revisión de la literatura 

Función endotelial y embarazo 

El embarazo normal se asocia con profundos cambios hemodinámicos. Al respecto, la resistencia vascular sistémica (RVS) se mantiene disminuida a lo largo del embarazo mientras que la presión arterial (PA) muestra una caída progresiva en el primer y segundo trimestre, a pesar de que el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca gradualmente se incrementan hasta una meseta durante el segundo y tercer trimestre(14). Los mecanismos responsables de la vasodilatación (reducción de la RVS) asociada al embarazo no están completamente aclarados, pero información disponible sugiere que el ON liberado por el endotelio cumpliría un rol destacado como mediador en la caída de la RVS(15). En ese sentido, los hallazgos de varios estudios han sido coherentes con esta afirmación, reportando una potenciación de la FE evaluada mediante la VMF, al encontrar un incremento en el porcentaje de dilatación evaluada por ultrasonido mediante el test de HR en comparación con mujeres no embarazadas, siendo máximo el cambio durante el segundo o tercer trimestre(16,17). 

Por otro lado, la preeclampsia, definida como la instalación de cifras hipertensivas y proteinuria significativa luego de las 20 semanas de gestación, constituye una condición donde la RVS y la PA se encuentran elevadas, y la respuesta a estímulos vasoconstrictores se mantiene alta y no atenuada, contrariamente a lo que ocurre fisiológicamente en el embarazo normal(18,19). La preeclampsia se asocia con una vasoconstricción que compromete distintos lechos vasculares y se reconoce cada vez más como un síndrome caracterizado por una profunda disfunción endotelial con disminución de la biodisponibilidad de ON(20). Es por ello que se plantea la hipótesis que la disfunción endotelial, incluida el fracaso en la producción de ON, sería un evento clave en la patogenia de los estados hipertensivos del embarazo, particularmente la preeclampsia, y podría tener un gran impacto sanitario su búsqueda y detección precoz. 

Importancia biomédica en la identificación precoz de daño endotelial subclínico durante el embarazo 

La preeclampsia afecta aproximadamente a 2%-3% de los embarazos y constituye una causa mayor de mortalidad materna con un importante número de defunciones a nivel mundial(1). A su vez, constituye la causa principal de admisión hospitalaria materna en unidades de terapia intensiva(21) y se asocia con riesgo aumentado de mortalidad perinatal, siendo responsable de 10% de los óbitos(22) y de 15% de los pretérminos(23). De manera global, el costo adicional de la preeclampsia incrementa notablemente los gastos en salud(24). La importancia clínica del síndrome preeclampsia/eclampsia queda ilustrada una vez más cuando se analizan datos retrospectivos que muestran que una sustancial proporción de casos de muerte fetal debidos a la preeclampsia podrían haberse evitado si el manejo clínico hubiese sido distinto(25). El mejoramiento en cuanto a la predicción de la preeclampsia podría optimizar la utilización de los recursos disponibles para el tratamiento de las pacientes, así como la monitorización adecuada de la condición obstétrica, logrando finalmente mejores resultados materno-fetales(26). A manera de ejemplo, actualmente la evidencia demuestra que si se selecciona adecuadamente a la paciente, la utilización de bajas dosis de ácido acetilsalicílico previene significativamente la ocurrencia de preeclampsia(27). Este punto se suma al hecho de que se ha demostrado que la utilización de estrategias y pautas de controles prenatales más intensivos para embarazos con riesgo identificado de desarrollo de preeclampsia mejora el resultado perinatal. Es por eso que se reconoce que la detección precoz de la preeclampsia posee un gran impacto sanitario(18). Cabe destacar, sin embargo, que detectar aquellas pacientes que van a padecer finalmente dicha condición clínica continúa siendo un reto diagnóstico, y la no disponibilidad de una única técnica que satisfaga completamente este propósito con suficiente precisión(28), ilustra en parte el hecho de que la patogenia de la preeclampsia permanece sin aclararse completamente. 

Actualmente, distintas combinaciones de factores de riesgo derivados de la historia clínica, marcadores bioquímicos y el ultrasonido Doppler de las arterias uterinas se encuentran bajo investigación(29-31). Por ejemplo, la tasa de detección de la preeclampsia utilizando solo un modelo clínico de screening que incluye factores de riesgo (por ejemplo, nuliparidad, edad materna, historia familiar previa de preeclampsia, etcétera) es de 45,3%, solo mediante el estudio Doppler de las arterias uterinas en el segundo trimestre es de 63,1% y con una evaluación combinada se alcanza el 67,5%, pero con una tasa de 25% de falsos positivos(32). Estudios Doppler de las arterias uterinas del primer trimestre han mostrado alta sensibilidad pero pobre especificidad, igualmente con una alta tasa de falsos positivos(33). El rendimiento de modelos de combinaciones de múltiples parámetros son prometedores en este sentido, pero es necesaria una mayor evidencia al respecto para confirmarlos(29)

La extensa y creciente bibliografía que vincula la disfunción endotelial como eslabón importante en la fisiopatología de la preeclampsia(20,34,35) motiva el desarrollo de herramientas que permitan su evaluación de modo de aportar información complementaria. La disfunción endotelial comienza considerablemente antes del inicio del período clínico sintomático(36), otorgando un tiempo valioso para su determinación(35). Por tanto, identificar precozmente el daño endotelial subclínico durante el embarazo podría ser de valor en el reconocimiento y la clasificación de los diferentes estados hipertensivos del embarazo y tener un impacto positivo en la comprensión del síndrome, así como en el tratamiento oportuno y apropiado de estas pacientes. 

Función endotelial y técnicas de medición 

El endotelio vascular constituye una monocapa de células que tapiza la superficie interna del vaso que separa el resto de los constituyentes parietales de la luz. Posee particularmente un rol regulatorio de una gran gama de procesos fisiológicos, tales como trombogenicidad, permeabilidad vascular, inflamación, formación de radicales libres, proliferación celular y actividad vasomotora(37). El fallo del estricto control de dichos procesos por parte de las células endoteliales constituye el paso fisiopatológico inicial para el desarrollo posterior de procesos inflamatorios que progresan finalmente en alteraciones de la función y estructura arterial(38). Aunque las “funciones endoteliales” citadas son pasibles de estudio en mayor o menor grado, ha cobrado especial interés en los últimos años la evaluación de la función vasomotora dependiente del endotelio, mostrando su alteración una clara asociación con la alteración de las restantes. Tal es así que es habitual referirse de manera general como sinónimo de “disfunción endotelial” a la alteración de la actividad vasomotora (vasorreactividad) dependiente del endotelio(39)

Actualmente la técnica descrita por Celermajer y colaboradores (test de HR) constituye la estrategia no invasiva más popular para evaluar la FE(40). Se basa en la medición ultrasonográfica del diámetro arterial braquial antes y después de provocar un EIT. Dicho estímulo provocado habitualmente en el antebrazo del sujeto mediante un manguito esfigmomanométrico produce un cambio a nivel del lecho microcirculatorio (disminución de la resistencia arteriolar) determinando un incremento abrupto e instantáneo del flujo sanguíneo una vez liberada la oclusión. El incremento del flujo sanguíneo con respecto a las condiciones basales es denominado HR y se utiliza ampliamente como estímulo endotelial, ya que conlleva un aumento de fuerzas friccionales (tensión de cizallamiento) sobre la superficie endotelial, de manera que este último determina la liberación de ON, responsable principal de la dilatación arterial (VMF dependiente del endotelio)(4) además de cambios en las propiedades parietales intrínsecas (rigidez arterial)(6). La VMF evaluada por ultrasonido de alta resolución es aceptada globalmente como el “estándar oro” para la evaluación de la FE y se ha utilizado principalmente como medida para la evaluación de pacientes con factores de riesgo de enfermedad arterial aterosclerótica(38). Alteraciones (reducciones) en el porcentaje de VMF encontradas debido al test de HR han mostrado asociación con la presencia de factores de riesgo cardiovascular (CV) (por ejemplo, hipertensión arterial, obesidad, tabaquismo), y se han hallado en estadios tempranos del desarrollo de enfermedad aterosclerótica, con una implicancia teórica en relación con la formación, progresión y complicaciones de la aterosclerosis, sugiriéndose que la misma sería predictor independiente de eventos cardiovasculares(40)

Sin embargo, el estudio de la FE no se ha limitado para el estudio del riesgo CV y su asociación con la enfermedad arterial aterosclerótica, sino que se ha extendido y utilizado en otros escenarios clínicos debido al reconocimiento cada vez mayor de que la disfunción endotelial cobraría un rol preponderante en la patogenia de otras condiciones fisiopatológicas(35,41-43). Tal es el caso de los estados hipertensivos del embarazo, particularmente de la preeclampsia, donde dicha técnica ha sido utilizada para aportar información adicional en cuanto a la valoración de la función arterial durante el embarazo y complementar la información respecto a la predicción de la ocurrencia de la preeclampsia(44). 

Cabe señalar, sin embargo, que los valores aportados por las técnicas tradicionales (por ejemplo, VMF) para medir la FE han arrojado resultados controversiales(45). Según algunos autores existe una gran variabilidad intra e interindividual reportada en las medidas, para lo cual una explicación satisfactoria podría residir en la técnico-dependencia, en la falta de estandarizaciones metodológicas internacionales disponibles, lo que determina, a su vez, importantes variaciones en las formas en que esta técnica se implementa (por ejemplo, oclusión de brazo versus oclusión de antebrazo) y en las que se procesan los registros obtenidos (por ejemplo, medición de la dilatación al minuto versus medición de la máxima dilatación alcanzada)(46,47). Como consecuencia de las grandes diferencias en los niveles de VMF descritos en la bibliografía, ha sido complejo arribar a valores de referencia en individuos sanos que posibiliten definir función endotelial normal y patológica, lo que a su vez ha limitado su aplicación clínica. Un abordaje metodológico técnico-independiente para evaluar la FE, como el utilizado en el presente trabajo, podría cobrar un papel destacado. 

 

En ese contexto han surgido técnicas alternativas para evaluar la FE(5,8,48). Tal es el caso de la evaluación de la VOP arterial. Mediante estudios realizados en jóvenes sanos y poblaciones con enfermedad CV (por ejemplo, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca), y utilizando las mismas bases conceptuales del test de la HR (es decir, determinación de un estímulo endotelial mediante la HR y liberación consecuente de ON) se ha confirmado la factibilidad de evaluar los cambios en la rigidez arterial mediante la VOP como medida para evaluar la FE(5,8,13)

La VOP constituye la velocidad del viaje de la onda de presión generada por la actividad ventricular en una distancia comprendida entre dos sitios de medición en el sistema arterial. La VOP es considerada el estándar oro para la evaluación de la rigidez arterial regional y su medición brinda importancia diagnóstica y pronóstica(49). La sólida correlación de la VOP con la rigidez arterial, la no invasividad de su determinación, técnico-independencia y bajo costo, la simplicidad de su obtención y reproducibilidad, ha llamado fuertemente a investigadores a ampliar su utilización(9)

Los valores de la VOP en respuesta a la HR se reducen en jóvenes sanos sin factores de riesgo CV(50). De manera contraria, pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca han mostrado una alteración de la conducta evidenciada, comparada con sujetos sanos de la misma edad y sexo, con menor caída de los valores de la VOP, abolición completa de la respuesta, y hasta incluso un aumento en los niveles de la VOP pos EIT(5,13). Las principales propiedades vasculares que determinan el valor de la VOP son geométricas e intrínsecas, como el diámetro arterial y las propiedades parietales intrínsecas, respectivamente(9). La HR provocada mediante el EIT determina cambios en la VOP como resultado tanto de la VMF como de cambios en las propiedades intrínsecas de la pared arterial(6). Las modificaciones en las propiedades intrínsecas podrían jugar un rol clave en la determinación de la reducción de los niveles de la VOPcr en individuos sanos y se ha asociado a la actividad de las células endoteliales(6). Kinlay y colaboradores demostraron que la VOP aumenta frente a la administración de L-NMMA (inhibidor de la sintasa de ON) y disminuye frente a la nitroglicerina (dador de ON), existiendo un claro vínculo entre la producción de ON (función endotelial) y la determinación en los niveles encontrados de la VOP(11)


Material y método 

Participantes 

Las definiciones y clasificación de los estados hipertensivos del embarazo siguieron las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood pressure in Pregnancy)(1). Se incluyeron mujeres embarazadas sanas (ES; n = 13), con preeclampsia (PE; n = 7), hipertensas sin proteinuria (HNP; n = 6), y mujeres no embarazadas sanas (NE; n = 32). Todas las participantes entregaron consentimiento informado escrito. Las embarazadas con preeclampsia incluidas fueron solo leves en términos de severidad del síndrome. 

Protocolo de estudio, muestras de laboratorio y registros 

Las participantes se encontraban en abstinencia para actividad física, tabaco y suplementos vitamínicos por al menos cuatro horas previas al estudio. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina. 

La primera parte del estudio incluyó medidas antropométricas (peso y altura, el índice de masa corporal [IMC] fue calculado) y entrevista clínica para recabar la información gineco-obstétrica. Se extrajeron muestras sanguíneas y urinarias para estudio de laboratorio (entre los cuales se destacan proteinuria de 24, ácido úrico y creatinina), que permitió: a) en las embarazadas con hipertensión, realizar la clasificación del tipo de estado hipertensivo (estado hipertensivo no proteinúrico o preeclampsia)(1) y su severidad; b) en las embarazadas sanas y no embarazadas, realizar diagnóstico de salud y control (tabla 1). 


Posteriormente las participantes tomaron posición de decúbito lateral parcial (45°) o total (90°) por 15 minutos en un ambiente con temperatura controlada (21 ºC a 23 ºC) para estabilizar los parámetros hemodinámicos. La frecuencia cardíaca (FC) fue medida latido a latido usando la información obtenida mediante la señal mecanográfica (ver más adelante). Se tomó la PA braquial derecha usando esfigmomanometría cada intervalos fijos de 2 minutos durante todo el procedimiento. 

La HR (el estímulo endotelial) fue provocada mediante la modificación de la microcirculación al aplicar 5 minutos de isquemia continua en el antebrazo, ocluyendo las arterias radial y cubital mediante el inflado con presión suprasistólica (50 mmHg por encima de la PA sistólica braquial). 

De manera no invasiva se obtuvo simultáneamente la onda de presión carotídea y radial mediante utilización de mecanotransductores de deformación (Motorola MPX 2050, Motorola Inc., Corporate 1303 E. Algonquin Road, Schaumburg, Illinois 60196, USA) al posicionarlos sobre la piel contigua a las arterias carótida y radial (hemicuerpo izquierdo): a) antes de la oclusión arterial (estado basal), y b) durante la liberación de la oclusión y el estado hiperémico resultante (registro de 4 minutos) (figura 1). Si bien fue tomado un registro de 4 minutos luego de liberar el brazalete oclusor, el análisis contempló específicamente el minuto posisquemia de acuerdo a las recomendaciones vigentes de evaluación ultrasonográfica de la FE(47). Las señales fueron grabadas y analizadas off-line utilizando un software que permite el cálculo automatizado de la VOPcr tomando en cuenta la distancia (Dx) entre los sensores y el retraso temporal (Dt) entre el inicio de las ondas carotídeas y radiales. El algoritmo de detección del inicio de las ondas fue explicado en trabajos previos(50). El coeficiente de variación de las medidas de la VOPcr fue menor a 7% en todos los registros obtenidos. En la figura 2 se representa el protocolo de estudio. 

 



 

Al mismo tiempo, la arteria braquial izquierda fue visualizada longitudinalmente sobre el pliegue del codo utilizando ultrasonido de alta resolución modo B (SonoSite, MicroMaxx, SonoSite Inc., 21919 30th Drive SE, Bothell, WA 98021, USA; sonda: L38e). Simultáneamente a la obtención de las señales carotídeas y radiales (descritas previamente), se registraron videos de la arteria braquial. El diámetro arterial braquial fue obtenido mediante un algoritmo automatizado de análisis al procesar cada imagen digitalizada off-line de la secuencia de imágenes del video almacenado(51). 

A su vez, se utilizó el modo Doppler para obtener la velocidad del flujo sanguíneo arterial en condiciones basales y en intervalos específicos durante el período postoclusivo. La velocidad sanguínea, mediante la tasa de cizallamiento (ver más adelante) fue utilizada para determinar y caracterizar el estímulo endotelial. Todos los registros fueron realizados por los mismos operadores, entrenados en la realización de estos estudios. 

Análisis de datos 

Los determinantes principales de la VOP son el diámetro arterial diastólico (DD) y el módulo elástico (E), según lo expresa la ecuación de Moens y Korteweg(52)

VOP = _VP_EQN_0.GIF 

(Ecuación 1) 

donde r es la densidad sanguínea y h el espesor parietal. Los niveles de la VOPcr correspondientes a las condiciones basales y al minuto postoclusión fueron determinados al promediar cuatro latidos sucesivos. Posteriormente se calculó el porcentaje de cambio de la VOPcr al minuto postoclusión con respecto a los niveles basales, como se expresa a continuación: 

DVOPcr% = _VP_EQN_1.GIF 

 (Ecuación 2) 

Para analizar la FE tomando en cuenta la metodología convencional, se cuantificó la VMF como el cambio porcentual del DD considerando el estado basal y un minuto posisquemia: 

VMF% = _VP_EQN_2.GIF 

 (Ecuación 3) 

La velocidad media del flujo sanguíneo (Vm [cm/s]) y el diámetro medio arterial braquial (Dm) fueron utilizados para determinar la tasa de cizallamiento (TC), un estimador de la tensión de cizallamiento(7). La TC fue obtenida para caracterizar el estímulo endotelial, de acuerdo con las siguientes ecuaciones: 

 TC = _VP_EQN_3.GIF 

(Ecuación 4) 

TC% = _VP_EQN_4.GIF 

(Ecuación 5) 

Estadística 

Cambios en la PA, FC, VOPcr, diámetro arterial y TC fueron evaluados utilizando ANOVA + test de Bonferroni. Las diferencias porcentuales de cambio en las variables (VOPcr, diámetro arterial y TC), respecto del estado basal, se evaluaron mediante test de t pareado de Student de dos colas. Toda la información se presenta como media (M) ± desviación estándar (DE). Una p < 0,05 indica diferencia estadísticamente significativa. 


Resultados 

La información demográfica, consideraciones clínicas y analíticas se presentan en la tabla 1. No se encontraron diferencias en la edad de la paciente y en la edad gestacional entre los grupos de mujeres embarazadas. El peso y el IMC calculado fueron significativamente mayores en las embarazadas con hipertensión (PE y HNP) en comparación con las ES y las NE. Los niveles de PAS durante el estudio fueron diferentes solo en ES en comparación con HNP (p = 0,04). La proteinuria de 24 horas fue significativa (> 0,3 g / 24 h) únicamente en el grupo de PE, con los mayores niveles de ácido úrico obtenidos. 

En todos los casos se generaron cambios hiperémicos significativos evaluados por TC% (p < 0,001), sin encontrar diferencias significativas entre los diferentes grupos (p = 0,80) (tabla 2). No se produjeron cambios significativos en la FC y PA antes y luego de liberar la oclusión arterial, asegurando condiciones hemodinámicas estables durante el desarrollo del estudio (p = 0,30). 

Cuando se analizan todos los grupos en términos de VMF%, todos mostraron dilatación de la arteria braquial con respecto a las condiciones basales. El grupo de ES alcanzó los máximos valores de dilatación en comparación con los restantes grupos (9,4 ± 6,4%; p < 0,05), mientras que los mínimos valores fueron obtenidos en el grupo conformado por PE (4,4 ± 2,6%; p < 0,04) y por HNP (5,9 ± 6,0%; p < 0,05). En el grupo control de NE se obtuvieron valores intermedios (7,1 ± 2,3%; p < 0,05) con respecto a los grupos de embarazadas sanas y con hipertensión. Cabe destacar, sin embargo, que al realizar la comparación de los valores obtenidos de dilatación entre los distintos grupos, el grupo de NE y de ES fueron significativamente distintos a PE (tabla 2). 

Se observaron cambios en los niveles de VOPcr para los grupos de ES y NE. Al minuto de la liberación del brazalete oclusor, los niveles de VOPcr de ES disminuyeron de 6,9 ± 1,5 a 6,0 ± 0,9 m/s, (p < 0,001) y de 8,1 ± 0,9 a 7,4 ± 0,9 m/s (p < 0,001) para NE. Sin embargo, no se observaron cambios significativos en los niveles de la VOPcr en el grupo conformado por HNP (6,6 ± 1,4 a 6,7 ± 1,0 m/s; p = 0,91), mientras que en PE se observó una tendencia al aumento de la rigidez arterial evaluada por la VOPcr (6,0 ± 0,7 a 6,4 ± 0,8 m/s; p = 0,10). La respuesta en porcentaje de cambio de VOPcr (DVOPcr%) con respecto a los niveles basales fue distinta al comparar ES con HNP (-11,9% versus +2,2%; p < 0,01) y con PE (-12 versus +6%; p < 0,01). Los grupos de embarazadas con estados hipertensivos (HNP y PE) no mostraron diferencias en DVOPcr% (p = 1,00) (tabla 2). 

Discusión 

Está claro que a pesar de que distintas variables clínicas y de laboratorio poseen un valor clínico demostrado para establecer el riesgo de ocurrencia de preeclampsia (por ejemplo, variables demográficas, obstétricas y de laboratorio), el gran impacto en términos de mortalidad materno-fetal permanece elevado, lo que motiva el desarrollo de parámetros adicionales que colaboren en la predicción de la preeclampsia. En ese sentido, la tendencia actual es estudiar herramientas adicionales que permitan determinar tempranamente las alteraciones intrínsecamente relacionadas con los estados hipertensivos del embarazo, tal es el caso de la evaluación de la estructura y función arterial que complementaría al abordaje tradicional(26,43,53). Por otra parte, existe también necesidad de contar con nuevas y mejores técnicas que permitan evaluar la FE de un paciente en concreto. En este contexto, el presente trabajo evalúa por vez primera la FE mediante los cambios en la rigidez arterial a través de la medición de la VOPcr en respuesta a la HR en mujeres embarazadas y con estados hipertensivos del embarazo, evidenciando que es posible aplicar esta técnica en estos sub-grupos de pacientes, y que la misma permite evidenciar las alteraciones en la FE que han sido descritas por otros autores. 

 

La magnitud de la respuesta vasodilatadora (VMF) evaluada por ultrasonido encontrada en el grupo de ES en respuesta al EIT y a la HR fue similar a la reportada en estudios previos(16). Al comparar las ES con las NE se evidenció un incremento en el porcentaje de vasodilatación (potenciación de la FE) como fue reportado anteriormente(17). Contrariamente y como era de esperar, las embarazadas con hipertensión (PE y HNP) mostraron una vasodilatación atenuada con respecto a las ES y NE, coherente con grados mayores de disfunción endotelial y con reportes previos(34,43,54). Sin embargo, este resultado no alcanzó significancia estadística en el grupo de HNP con respecto a ES, probablemente relacionado por la magnitud del desvío, debido al tamaño reducido de la muestra. Por otro lado, si bien la respuesta vasodilatadora tendió ser menor en las embarazadas con PE con respecto a las HNP, los valores no alcanzaron significancia estadística. Sin embargo, existe escasa información disponible que compare la respuesta vasodilatadora entre PE y la HNP. No obstante, el estudio prospectivo de Filho y colaboradores tampoco encontró diferencias en la VMF% de la arteria braquial en pacientes con dos formas distintas de estados hipertensivos, en concreto comparando preeclampsia pura y superimpuesta(44). 

Al analizar la rigidez arterial en respuesta a la HR, el grupo de ES mostró un mayor cambio en términos de reducción de VOPcr en comparación con las mujeres no embarazadas (controles), lo que es consistente también con una potenciación de la FE observada en el embarazo normal evaluada por otros métodos mencionados anteriormente(16,17). Por otro lado, en las mujeres con estados hipertensivos del embarazo no solo se evidenció una conducta alterada, sino que en el grupo conformado por embarazadas con PE mostraron una tendencia al aumento de la rigidez arterial al minuto luego de la liberación de la oclusión arterial. Incluso, como era de esperar, los cambios de la VOPcr% en PE tendieron a ser mayores en comparación con HNP, indicando probablemente un mayor grado de severidad de la disfunción endotelial. Este punto se encuentra en consonancia con los niveles encontrados de ácido úrico, que si bien no se evidenciaron aumentos francos en los grupos estudiados, las embarazadas con PE constituyó el grupo que presentó los mayores niveles. El aumento de las concentraciones de ácido úrico en sangre implica, entre otros factores, un incremento en la actividad de la xantino oxidasa plasmática y una disminución de los sistemas amortiguadores antioxidantes(55), relacionada con un incremento en el estrés oxidativo resultante y disfunción endotelial(56). 

 Como se mencionó anteriormente y según lo ilustra la ecuación Moens y Korteweg(52), la VOP está determinada principalmente por el diámetro arterial y el módulo elástico. Si los cambios hiperémicos en la VOPcr en PE y HNP siguieran solo a los cambios de diámetro arterial (VMF), los cambios obtenidos en la VOPcr mostrarían igual comportamiento al cambio geométrico (cambio de diámetro). Sin embargo, según los valores obtenidos en los grupos de embarazadas con hipertensión, se evidenció una disociación entre las dos variables estudiadas, con un aumento en el diámetro arterial (evaluado por VMF%, que determinaría una disminución de la VOPcr) sin cambios significativos en los niveles de VOPcr (o incluso una tendencia al aumento en PE) durante el período postoclusión. Esta discordancia entre el comportamiento de los parámetros estudiados en respuesta a la HR indicaría un incremento en el módulo elástico paralelo a los cambios en el diámetro arterial, evidenciando, por tanto, un comportamiento recíproco simultáneo de las propiedades de la pared arterial en respuesta a la HR. 

Cabe destacar que variables como edad, edad gestacional, niveles basales de VOPcr y PA fueron similares entre los grupos de embarazadas, eliminando potenciales factores de confusión en el análisis. Por otro lado, todos los participantes mostraron un incremento en la velocidad sanguínea con respecto a las condiciones basales inmediatamente luego de liberar la oclusión (estímulo endotelial), sin diferencias significativas entre los distintos grupos de estudio. Las diferencias en el peso y el IMC encontradas (PE y HNP versus ES) pueden reflejar retención de Na+ y H2O por la sobrecarga hemodinámica de la condición hipertensiva y así como un estado de sobrepeso/obesidad asociado. Por tanto, las diferencias de reactividad vascular inducidas por HR y el EIT, encontradas entre los diferentes grupos de estudio evaluados tanto por la VMF como por los cambios de la VOPcr, representarían alteraciones intrínsecas de las respuestas vasculares asociadas a disfunción endotelial, probablemente consecuentes al estado hipertensivo del embarazo y a otros factores de riesgo CV reconocidos, como es el incremento del IMC. 

La respuesta arterial alterada al incremento del flujo sanguíneo en un territorio vascular concreto (arteria braquial), sin la reducción en la rigidez arterial concomitante, o incluso con aumentos en algunas pacientes con preeclampsia, podría tener consecuencias fisiológicas hemodinámicas importantes. En primer lugar, este comportamiento alterado podría representar una disminución de la reserva vasodilatadora, principalmente relacionada con disfunción endotelial, como ocurre en otras circunstancias fisiopatológicas(57), que implicaría una incapacidad del sistema arterial de la paciente gestante de realizar ajustes apropiados frente a cambios hemodinámicos de corto plazo (por ejemplo, ejercicio, cambios posturales, etcétera) e incluso frente a demandas determinadas más a largo plazo por el propio embarazo (crecimiento fetal normal). A su vez, la alteración en la capacidad de respuesta o de adaptación a cambios hemodinámicos podría explicar también otras alteraciones cardiovasculares funcionales encontradas en la preeclampsia, como es un aumento en la poscarga ventricular izquierda y disfunción diastólica ventricular izquierda relacionada con disfunción endotelial, encontrada por otros autores(58). 

Finalmente, resta evaluar si la incorporación de la información adicional aportada por estudios funcionales como la del presente trabajo, que utiliza la VOPcr en el contexto del test de HR, evaluando la reserva funcional o capacidad de respuesta del sistema vascular además de variables basales, en modelos multiparamétricos de predicción (que incluye variables clínicas clásicas, obstétricas y de laboratorio, etcétera(26)), es capaz de mejorar la predicción de la ocurrencia de la preeclampsia y, por tanto, alterar el manejo clínico de las pacientes. 


Conclusión 

Las embarazadas cursando hipertensión gestacional mostraron una respuesta vascular alterada a la EIT/HR en comparación con las embarazadas sanas y no embarazadas (controles). Este comportamiento alterado podría representar una disminución de la reserva vasodilatadora, evidenciado comparativamente por ambos parámetros estudiados (VMF y VOPcr), principalmente relacionada con disfunción endotelial. 

La función endotelial puede ser evaluada por medio de la utilización de los cambios de la VOPcr en respuesta a la isquemia transitoria del antebrazo en mujeres embarazadas. El análisis de la VOPcr podría tener un rol potencial en la evaluación del embarazo para estudiar la función endotelial con aplicación clínica en la predicción de la hipertensión inducida por el embarazo y preeclampsia. 

Abreviaturas 

CV: cardiovascular; DD: diámetro arterial diastólico; DE: desviación estándar; DFE: disfunción endotelial; Dm: diámetro arterial medio; Dt: diferencia de tiempo; DVOPcr%: porcentaje de cambio de la VOPCr basal versus postisquemia; Dx: diferencia de distancia; E: módulo elástico; EIT: estímulo isquémico transitorio; ES: embarazadas sanas; FC: frecuencia cardíaca; FE: función endotelial; h: espesor parietal; HNP: hipertensas sin proteinuria; HR: hiperemia reactiva; IMC: índice de masa corporal; L-NMMA: inhibidor de la sintasa de ON endotelial; M: media muestral; NE: mujeres no embarazadas; ON: óxido nítrico; r: densidad sanguínea; PA: presión arterial; PE: preeclámpticas; RVS: resistencia vascular sistémica; TC: tasa de cizallamiento; TC%: porcentaje de cambio de la TC basal versus postisquemia; Vm: velocidad media del flujo sanguíneo; VMF: vasodilatación mediada por flujo; VOP: velocidad de la onda del pulso; VOPcr: velocidad de la onda del pulso carótido-radial 


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