REVISIóN

Estratificación del riesgo en la miocardiopatía hipertrófica

DRES. GUILLERMO ROMERO-FARINA (Ph.D, FESC, FASNC), JAUME CANDELL-RIERA (Ph.D, FESC)

Servicio de Cardiología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona. España.
Correspondencia: Jaume Candell-Riera, Guillermo Romero-Farina. Servicio de Cardiología, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona. Paseo Vall d'Hebron 119-129, 08035 Barcelona, España. Jcandell@vhebron.net; guirom@telefonica.net

Abreviaturas: FA: fibrilación auricular; FE: fracción de eyección; IC: insuficiencia cardíaca; MH: miocardiopatía hipertrófica; MS: muerte súbita; TV: taquicardia ventricular; TVNS: taquicardia ventricular no sostenida; TVS: taquicardia ventricular sostenida; VFC: variabilidad de la frecuencia cardíaca.

Recibido abril 18, 2007; aceptado abril 27, 2007. 

 

PALABRAS CLAVE:    CARDIOMIOPATÍA HIPETRÓFICA
    TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN
     COMPUTARIZADA DE FOTÓN SIMPLE
    REVISIÓN [TIPO DE PUBLICACIÓN]

KEY WORDS:    CARDIOMIOPATHY,
     HYPERTROPHIC
    TOMOGRAPHY,
     EMISIÓN-COMPUTED, SINGLE-PHOTON
    REVIEW [PUBLICATION TYPE]

 

En la década de 1960 se describió la miocardiopatía hipertrófica (MH) como la causa más común de muerte súbita (MS) cardíaca en gente joven y atletas competitivos ^(1-3). Ahora bien, muchos pacientes sintomáticos pueden permanecer clínicamente estables por años y otros pueden desarrollar una historia natural sin que aparezcan síntomas ^(4-6).

Un factor que dificulta el análisis de la historia natural de esta enfermedad es que la MH no es una enfermedad frecuente y que la mayor parte de las publicaciones corresponden a series sesgadas y relacionadas con pacientes referidos a centros terciarios de EEUU, Inglaterra, Japón, Canadá, Alemania e Italia ⁽⁷⁾.

El 50% de 78 estudios de MH durante un período de cinco años (desde 1983 a 1987) fue publicado en Circulation, The American Journal of Cardiology, The Journal of the American College of Cardiology y en British Heart Journal. En treinta y cinco (45%) de estos 78 estudios se habían seleccionado 2.483 (73%) de los 3.404 pacientes totales con MH, y estos provenían solamente de dos centros: el National Heart, Lung and Blood Institute (Bethesda) y el Royal Postgraduate Medical School (Hammersmith, London) ^(7,8).

La mayor parte de los pacientes con MH son referidos a los centros terciarios debido a que presentan síntomas, existiendo, por tanto, un sesgo importante en las poblaciones estudiadas ^(1,9-11). Estas consideraciones deben tenerse en cuenta cuando los resultados de estos trabajos se pretenden aplicar a pacientes asintomáticos o poco sintomáticos ^(1,12-15).

La muerte prematura inesperada es una de las posibilidades de la historia natural de estos enfermos ^(1,3,16-24). Sin embargo, no todos los pacientes con MH tienen el mismo riesgo de muerte prematura ^(6,23-25) y, por tanto, existe una investigación intensa dirigida hacia la identificación de factores de riesgo de MS ^{(1,11,23,24,26-31).}

La incidencia de MS entre los pacientes con MH varía según las series publicadas ^(7,30). Así, en series que provienen de centros de referencia, se encuentran tasas de MS entre 3% y 6% por año. Sin embargo, en poblaciones no seleccionadas la tasa publicada de MS no supera 1% por año. La mortalidad cardíaca total registrada en nuestra población, estudiada durante un seguimiento medio de diez años, fue de 5,9%, con una mortalidad anual de 0,6% (0,006 muertes por persona por año), significativamente mayor al compararla con la población general catalana (figura 1) y sin diferencias entre hombres y mujeres ⁽³²⁾.

Figura 1. Curvas Kaplan-Meier de sobrevida entre la población catalana (línea de cuadrados negros) y los pacientes con miocardiopatía hipertrófica (línea con rombos negros).

La MS aparece con más frecuencia en niños y adultos jóvenes, entre 14 y 35 años de edad ⁽³³⁾, aunque también puede ocurrir en adultos y sería extremadamente rara en niños menores de 5 años ⁽³⁴⁾. Una proporción importante de MS aparece durante o inmediatamente después de un esfuerzo vigoroso ⁽³⁵⁾. Ello ha hecho de la MH la primera causa de muerte en atletas jóvenes, lo que desaconseja totalmente la práctica de deportes de competición en los portadores de la enfermedad. En los estudios con seguimiento medio superior a cuatro años y que incluyen más de 100 pacientes, la mortalidad cardíaca de la MH osciló entre 4,6% y 25% (valor medio 13,6%), con una mortalidad anual entre 0,6% y 3,4% (tabla 1) ^{(28,31,32,36-45)}, menor a la observada en adolescentes y jóvenes (4% al 5,8% anual) ^(21,22,28).

Tabla 1


Las dos causas más frecuentes de muerte en esta enfermedad son la MS y la insuficiencia cardíaca (IC), con un promedio de MS anual de 1,8% y de muerte por IC de 0,5%. En la mayoría de estos estudios la muerte súbita es la causa más frecuente de fallecimientos, correspondiendo a más del 50% de las muertes de origen cardíaco (entre 55% y 86%), y a más del 30% de las muertes totales (entre 35% y 75%) sobre todo en niños y jóvenes. La muerte por IC ocurre entre 3% y 50%, con excepción de la serie de Cecchi y colaboradores ⁽³⁹⁾, donde corresponde a 78% de las muertes y la MS a 14%.

Estos resultados se asemejan a nuestra serie, donde la causa más frecuente de muerte fue la IC (57%). El 71% (cinco pacientes) de las muertes en nuestra población ocurrieron antes de los 75 años. Elliott y colaboradores ⁽⁴⁶⁾ consideran muerte prematura la que ocurre antes de los 40 años.

Maron y colaboradores ⁽⁴⁵⁾ analizaron una extensa serie de 744 pacientes durante un seguimiento medio de 8,7 años y hallaron una mortalidad de 12%; 51% de éstas correspondían a MS, 36% a IC progresiva y 13% a accidentes cerebrovasculares. La MS se presentaba en pacientes más jóvenes (45 +/- 12 años), mientras que la ocasionada por IC y accidente cerebrovascular se presentaba más tardíamente (56+/-19 y 73+/-14 años, respectivamente).

ESTRATIFICACIóN DE RIESGO

Uno de los principales objetivos a evaluar en los pacientes con MH es la identificación del riesgo individual de MS ⁽⁴⁷⁾. En los pacientes jóvenes el síncope, la historia familiar de MH y de MS prematura son predictores específicos pero poco sensibles de MS ^(5,6). En pacientes mayores la presencia de taquicardia ventricular (TV) no sostenida en el Holter agrega información para estratificar el riesgo, pero es un débil predictor de muerte cardíaca ⁽⁷⁾. Además de los datos clínicos existen diferentes técnicas utilizadas para la estratificación del riesgo en la MH, aunque no todas han demostrado ser eficaces.

Del análisis de los datos clínicos y de parámetros derivados de estas técnicas se han extraído diferentes variables clínicas y de laboratorio para la estratificación de riesgo. Maron y colaboradores ⁽³⁰⁾ las agruparon en factores de riesgo probables y potenciales asociados a MS en la MH, pero en la actualidad las guías terapéuticas norteamericanas y europeas definen claramente los factores de riesgo mayores y posibles ⁽⁴⁸⁾ (tabla 2) de MS debido al beneficio pronóstico que tienen los cardioversores-desfibriladores implantables.

 

Se han realizado numerosos trabajos clínicos con diferentes diseños, prospectivos ^{(39,40,42,49,50)}, retrospectivos ^{(28,31,41,44,51)}, de población intrahospitalaria ^{(40,42,52-54)} y extrahospitalaria ^(8,31,39), en pacientes asintomáticos ^(42,39,55) y sintomáticos ⁽⁵⁵⁾, con ^(49,56,38) y sin obstrucción dinámica ^(49,57) con el objetivo de evaluar las variables pronósticas durante la historia natural de la enfermedad ^{(28,39,40,42,56-58)}.

En las tablas 3 ^{(9,28,31,39,40,49,54)} y 4 ^{(32,41-44,59,60)} se resumen las publicaciones más recientes que incluyen como mínimo 100 pacientes y con un período de seguimiento superior a los cinco años. Las variables pronósticas derivadas de estos estudios se exponen en la tabla 5 ^{(1,2,24,28,29,32,33,38-44,49,50-54,59-68)}.

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5 

 

VARIABLES DERIVADAS DE LA CLíNICA

La presencia de historia familiar de MH y MS, sobre todo en jóvenes, es más frecuente en los pacientes que han fallecido ^(69,70). Actualmente está demostrado que el antecedente de historia familiar maligna de MH es de mal pronóstico, y se define historia familiar maligna a la presencia de MS en dos o más familiares de primera generación ^(11,71).

La edad en el momento del diagnóstico es una variable predictora de peor pronóstico. La supervivencia es menor en aquellos pacientes en los que el diagnóstico se ha realizado cuando su edad era inferior a 14 años ⁽⁶⁹⁾.

El antecedente de ser sobreviviente a una MS es otra variable predictora independiente de nuevos eventos cardíacos y decisiva para la indicación de un cardiodesfibrilador ^(72-74).

En varios estudios la disnea clase funcional III-IV en el momento del diagnóstico es otra variable predictora de mal pronóstico ⁽⁷⁵⁾. En nuestros resultados la disnea severa (clase funcional III-IV) no fue predictora de mortalidad, pero sí lo fue para la colocación de marcapaso cardíaco al igual que la edad superior a 50 años. También hallamos que la angina de grado severo era predictora de miotomía-miectomía quirúrgica.

En niños y adolescentes el presíncope y el síncope recurrente parecen identificar a enfermos con mayor riesgo de MS. Sin embargo, en contraste con la estenosis aórtica valvular, estos síntomas pueden no ser un signo ominoso en adultos; algunos pacientes tienen antecedentes de estos episodios muchos años atrás, sin que se hayan repetido posteriormente ⁽⁷⁶⁾.

VARIABLES DERIVADAS DE TéCNICAS ELECTROCARDIOGRáFICAS

Electrocardiograma de superficie

El electrocardiograma de superficie no parece una técnica adecuada para estratificar el riesgo de MS en la MH, pero se ha observado que en los pacientes asintomáticos con evidencia electrocardiográfica de hipertrofia ventricular izquierda, la presencia de arritmia ventricular frecuente o compleja se asocia con un incremento de la mortalidad ⁽⁴³⁾. El pronóstico en relación con la mortalidad y la severidad de los síntomas generalmente no difiere entre los pacientes con o sin inversión de la onda T ⁽⁷⁷⁾, mientras que los cambios ST-T y las extrasístoles ventriculares se relacionan con riesgo de fibrilación auricular (FA) ⁽⁷⁸⁾.

Otro hallazgo electrocardiográfico con impacto pronóstico es la presencia de FA. La FA se observa entre 10% y 28% de los pacientes con MH ^(79,25) y se ha asociado con deterioro de la función ventricular, edema pulmonar, angina, síncope y complicaciones embólicas ^(17,80-82). Datos de diferentes centros ^{(28,79,83,84)} sugieren que aproximadamente 5% de los pacientes tienen FA en el momento del diagnóstico y que después de cinco años de seguimiento se observa en 10% adicional de pacientes. Parece existir una relación estrecha entre la velocidad del flujo en la orejuela izquierda y la función contráctil de la aurícula izquierda con riesgo elevado de accidente cerebrovascular embólico en pacientes con MH y FA paroxística ⁽⁸⁵⁾. Stafford y colaboradores ⁽⁸⁶⁾ reportaron un paciente de 15 años (antecedentes de paro cardíaco por fibrilación ventricular) que durante el estudio electrofisiológico se inducía FA con respuesta ventricular rápida asociada a hipotensión y evidencia de isquemia miocárdica, que acababa en fibrilación ventricular.

En otro estudio ⁽⁸⁷⁾ se observó que la clase funcional se deteriora en 74% de los pacientes después de su primer episodio de FA. El 63% de los pacientes retornan a ritmo sinusal con tratamiento farmacológico y 24% con cardioversión eléctrica adicional. Estos autores defienden que la FA no representa un signo ominoso en la historia natural de la MH. No obstante, estas conclusiones son contradictorias con otros estudios ⁽⁸⁸⁾, donde se ha notado una mayor mortalidad con el desarrollo de FA. Esto último concuerda con nuestros resultados, pues en el análisis estadístico bivariable la presencia de arritmia completa por FA en el electrocardiograma fue una variable pronóstica de mortalidad ⁽³²⁾.

Más recientemente, en un estudio epidemiológico japonés ⁽⁵⁹⁾ de 2.155 pacientes, con un seguimiento de cinco años en 1.605 de ellos, se observó que el bloqueo de rama izquierda del haz de His en el análisis multivariante constituye una de las variables predictoras independientes de mortalidad cardíaca, datos no hallados en la población occidental.

Promediación de señales

Es un método que evalúa los potenciales de la porción final del complejo QRS y del segmento ST ⁽⁴¹⁾. Los potenciales tardíos se asocian con una predisposición a la TV y MS en diferentes enfermedades cardíacas, incluyendo la cardiopatía isquémica después de un infarto de miocardio y la miocardiopatía dilatada ^(89-92). Kulakowski y colaboradores ⁽⁹³⁾ evaluaron el valor de la denominada 'signal-averaged electrocardiography' (SAEG) para identificar pacientes con MH de alto riesgo de MS y concluyeron que no era útil para identificar pacientes con arritmia ventricular o riesgo elevado de MS. La incapacidad del SAEG para estratificar el riesgo probablemente se deba a diferentes factores:

1.    El sustrato arritmogénico miocárdico en la MH es un proceso fibrótico más difuso, a diferencia de la cicatriz del infarto agudo de miocardio que es más localizada, y representa el sustrato anatómico de la TV ^(47,94).

2.    La hipertrofia ventricular de la MH puede enmascarar los potenciales tardíos ^(47,94).

3.    Los potenciales tardíos son un marcador de TV monomorfa sostenida, la cual es rara en la MH ⁽⁴⁷⁾.

4.    La MS también está provocada por otras causas: isquemia, bradicardia, taquicardia supraventricular y obstrucción severa en el tracto de salida del ventrículo izquierdo ^{(12,21,28,95-97)}.

Dispersión y prolongación del intervalo QT

El intervalo QT representa la repolarización o la recuperación del miocardio excitado y la dispersión QT es la variación del intervalo QT en el electrocardiograma de superficie ^(98-100). La prolongación del intervalo QT y el aumento de la dispersión QT se han descripto en pacientes con síndrome de QT largo congénito ^(100-103), en pacientes que reciben agentes antiarrítmicos clase IA, clase III, sotalol ⁽¹⁰⁴⁾, amiodarona ^(101,105), y en pacientes con infarto agudo de miocardio ^{(100,104,106)} propensos a desarrollar arritmias ventriculares ^(98-101).

En la MH la presencia de inestabilidad eléctrica es un determinante importante de MS ^(19,53,25). El sustrato patológico de esta enfermedad puede ser una condición que provoque prolongación del intervalo QT y una excitabilidad y recuperación no homogéneas ⁽¹⁰⁷⁾. En un estudio ⁽¹⁰⁸⁾ se encontró que existía una prolongación del intervalo QT y un incremento de la dispersión QTc en los 24 pacientes con MH estudiados comparados con los sujetos normales. Buja y colaboradores ⁽¹⁰⁹⁾, estudiando 26 pacientes, encontraron un aumento significativo de la dispersión del QT en pacientes con MH, especialmente en aquellos que tenían arritmias ventriculares. Estos hallazgos contrastan con los de Martin y colaboradores ⁽¹¹⁰⁾. Estos autores, al estudiar retrospectivamente una pequeña población de 25 niños con MH, hallaron que el estudio de dispersión y prolongación del intervalo QT tiene un valor limitado.

Actualmente se intenta relacionar la variabilidad del intervalo QT con la variabilidad de la frecuencia cardíaca, para obtener el índice de variabilidad QT ^(111,112). Yi y colaboradores ⁽¹¹³⁾ estudiaron los intervalos y las dispersiones QT y JT en 46 pacientes con MH (23 con MS y 23 sin MS) y hallaron un incremento significativo en la dispersión de ambos intervalos en los pacientes con MS, al igual que en pacientes con miocardiopatía dilatada cuando son comparados con sujetos normales ⁽¹¹⁴⁾.

Disfunción autonómica

El ritmo cardíaco está bajo la influencia del sistema nervioso autonómico ⁽¹¹⁵⁾. La disfunción autonómica cardíaca se evidencia a través de la disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y se asocia con un incremento de la incidencia de arritmias ventriculares y MS en la enfermedad arterial coronaria, especialmente después de un infarto agudo de miocardio ⁽¹¹⁶⁾. También se ha encontrado que la variación de la actividad barorreceptora es expresión de la disfunción autonómica y predictora de arritmias ventriculares y MS.

El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) ha sido ampliamente aceptado como un método incruento para valorar la influencia del sistema nervioso autónomo sobre el corazón ⁽⁸⁾. Se ha observado ^(117-120) una disminución significativa de la VFC en los pacientes con MH con respecto a los sujetos normales. También se ha descrito un descenso en el tono simpático durante las actividades diarias ^(121,122). Algunos autores ⁽¹²³⁾ señalaron que la alteración del tono autonómico está relacionada con la severidad de la hipertrofia ventricular. Otros autores opinan que el reflejo barorreceptor contribuye a las fluctuaciones de la frecuencia cardíaca y que la VFC alterada podría ser en parte debida a una función sistólica supernormal ⁽¹²⁴⁾, a una presión aumentada de la aurícula izquierda (reflejo de Bainbridge) y a una activación de los mecanorreceptores en los ventrículos (reflejo de Bezold-Jarisch). La isquemia miocárdica en la MH ⁽¹²⁵⁾ y el fallo de los reflejos neurovegetativos en el corazón, como consecuencia de la hipertrofia ⁽¹²⁶⁾, pueden contribuir a los cambios autonómicos en esos pacientes. La VFC podría ser predictora de la IC, aunque no queda claro que lo sea para la MS ⁽¹²⁷⁾.

Así pues, el análisis de la VFC en pacientes con MH puede ser una herramienta útil para conocer el estado del sistema nervioso autónomo y determinar el grupo con mayor tono simpático, que parece asociarse a mayor frecuencia de arritmias ventriculares y, por lo consiguiente, a un subgrupo de mayor riesgo.

Estimulación ventricular programada

El papel de la estimulación eléctrica programada en la MH ha sido tema de controversia. La estimulación ventricular programada fue utilizada inicialmente para la inducción de TV monomorfa sostenida en la cardiopatía isquémica ^(128-130), y más adelante diferentes estudios evaluaron el valor de la estimulación ventricular programada en la MH ^(131-136).

Fananapazir y colaboradores ⁽⁹⁵⁾ evaluaron los resultados del estudio electrofisiológico en 155 pacientes con MH. La taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) fue inducida en 22 pacientes (14%), la taquicardia ventricular sostenida (TVS) en 66 (43%) de las cuales 16 fueron monomorfas, 48 polimorfas y dos fibrilaciones ventriculares. La inducción de una TVS (en la mayoría de los pacientes estudiados) es un hallazgo anormal en la MH que podría servir de guía para la terapéutica, pero la especificidad de esta técnica es muy pobre, lo que hace que sea un método de evaluación inapropiado para el seguimiento y particularmente para decidir el implante de un cardiodesfibrilador automático. La experiencia europea está de acuerdo en que la incidencia de arritmias ventriculares inducidas está en relación con la agresividad del protocolo de estimulación.

De los resultados obtenidos hasta la actualidad no puede deducirse que esta técnica deba aconsejarse de forma generalizada como guía terapéutica y para la estratificación del riesgo en los pacientes con MH.

Estudio de la conducción

Una alternativa electrofisiológica para la estratificación del riesgo es la valoración del desarreglo de las fibras miocárdicas reflejadas en el registro electrofisiológico ⁽¹³⁵⁾. Ello está basado en la hipótesis de que el incremento del desarreglo miocárdico desarrolla vías de conducción anormales (más largas y tortuosas) vinculadas a la presencia de fibrosis miocárdica. Estas vías presentan características electrofisiológicas diferentes, como, por ejemplo, diferentes velocidades de conducción ⁽¹³⁷⁾. Esta conducción heterogénea es un componente más del sustrato fisiopatológico de reentrada para la TV o FV, o ambas.

Holter

El mecanismo de la MS no es bien conocido, pero es muy probable que en muchos casos sea de origen arrítmico ^(23,138,139) y las arritmias ventriculares son frecuentes de observar en el Holter (tabla 6) ^{(9,25,53,58,79,134,140-142)}.

Tabla 6

 

Varios estudios prospectivos han demostrado que las extrasístoles ventriculares y particularmente la TV se asocian con un elevado riesgo de MS cardíaca ⁽¹⁴³⁾. Dos estudios ^(25,53) observaron, en un total de 169 pacientes con MH y con un seguimiento de tres años, que la MS cardíaca ocurrió con mayor frecuencia en pacientes con TV en el Holter en comparación con los pacientes sin esta arritmia. Sin embargo, la TV fue también hallada en 21% de los sobrevivientes. Por otra parte, la mortalidad anual en los niños es de 6%, significativamente más elevada que la de los adultos, pero a pesar de ello la TV es poco frecuente en los niños y no parece ser una variable que sea de utilidad para identificar riesgo de MS ⁽²²⁾.

En otros estudios ^{(9,79,134,141)} se ha confirmado que la TVNS en el Holter es benigna en pacientes asintomáticos, mientras que cuando se presenta en pacientes sintomáticos es de mal pronóstico ⁽⁹⁾. El hallazgo de esta arritmia depende en parte de la duración de la monitorización con Holter. Mulrow y colaboradores ⁽¹⁴⁴⁾ evaluaron 198 adultos con Holter de 24, 48, 72, 96, 120 y 144 horas y hallaron que la probabilidad de no detectar episodios de TV disminuye al prolongar el tiempo de registro. Esto indica que se requiere una prolongación del Holter para excluir TV en aquellos pacientes con baja prevalencia de TV.

En dos series prospectivas ^(53,145) el hallazgo de TV en el Holter tiene una especificidad de 80%, una sensibilidad de 69% y un valor predictivo negativo de 97% como marcador de riesgo de MS cardíaca durante tres años de seguimiento. Pero aunque la correlación entre TV y MS cardíaca ha sido bien demostrada en adultos, el papel de la TVNS como causa de MS sigue siendo objeto de debate. En nuestros resultados la TVNS no fue una variable pronóstica de muerte y tampoco para complicaciones severas en ninguno de los grupos estudiados, obstructivos, no obstructivos, sintomáticos y asintomáticos.

La presencia de 30 o más extrasístoles ventriculares por hora o más de 500 en 24 horas se encuentra en aproximadamente 20% de los casos y se asocia con TV, pero no con la MS ^(25,53,79).

En la población no terciaria ⁽¹⁴⁶⁾, la TVNS registrada en el Holter de 24 horas se asocia con un grado elevado de hipertrofia ventricular y con la severidad de la sintomatología (clase III-IV de la New York Heart Association) (p = 0,04). La TVS ocurre más frecuentemente en pacientes con obstruccción al tracto de salida del ventrículo izquierdo. Para MS, la TVNS en el Holter de 24 horas tiene un valor predictivo negativo y positivo de 95% y 9%, respectivamente, con una sensibilidad y especificidad de 45% y 69%.

Se ha estudiado la importancia de la variabilidad biológica para la evaluación y el manejo de las arritmias ventriculares ^(147,148). Morganroth y colaboradores ⁽¹⁴⁷⁾ hallaron una reducción diaria de la extrasistolia ventricular en 83% en los pacientes con enfermedad coronaria, hipertensión sistémica y miocardiopatía dilatada que atribuyeron al efecto del tratamiento farmacológico y a la propia variabilidad biológica. En los pacientes con MH y TV se ha demostrado ^(144,149) que se reducen en 61% de los casos por el tratamiento farmacológico más que por la variabilidad biológica.

VARIABLES DERIVADAS DE LA PRUEBA DE ESFUERZO

El 39% de las MS ocurren durante la práctica de ejercicio moderado o severo y se ha encontrado una buena reproducibilidad de arritmias ventriculares severas en las pruebas de esfuerzo realizadas en pacientes con MH ⁽⁵³⁾. La hipotensión relacionada con el ejercicio puede observarse en la prueba de esfuerzo de los pacientes con MH ^(29,150-153). La importancia potencial de este comportamiento hemodinámico es que un número significativo de las MS cardíacas ocurren durante o después del ejercicio ^(2,3). Frenneaux y colaboradores ⁽²⁹⁾ estudiaron 129 pacientes (edad media: 41 años) consecutivos y encontraron hipotensión inducida por el ejercicio en 33% de los casos. Esta hipotensión era más común en pacientes jóvenes y se asociaba con historia familiar de MS. La evaluación invasiva demuestra que esta respuesta hemodinámica anormal durante el ejercicio se debe a una respuesta vascular periférica anormal con una exagerada disminución en la resistencia vascular sistémica pese al incremento apropiado del índice cardíaco ^(29,151).

Sadoul y colaboradores ⁽¹⁵²⁾ evaluaron consecutiva y prospectivamente una población de pacientes menores de 40 años, con una edad media de 24 años. Se definió una respuesta de presión anormal cuando el incremento de la presión arterial sistólica no era superior a 20 mmHg entre el reposo y el esfuerzo máximo. Se halló una respuesta anormal en 37% de los casos y se asoció con un riesgo aumentado de MS cardíaca independientemente de otros marcadores de riesgo. La hipotensión intraesfuerzo tiene una sensibilidad de 75%, una especificidad de 66%, un valor predictivo negativo de 97% y un valor predictivo positivo de 15% para estratificar el riesgo de MS.

El mecanismo por el cual la respuesta vascular anormal durante el ejercicio se relaciona con la MS no es bien conocido. Yoshida y colaboradores ⁽¹⁵⁰⁾ examinaron los estudios gammagráficos de reposo-esfuerzo (²⁰¹Tl-SPECT) de 105 pacientes y encontraron una respuesta anormal (mayor de 25 mmHg) en 17 (16%) pacientes. Los defectos de perfusión de tipo fijos y reversibles, y la dilatación ventricular izquierda se observaron en 69% de los casos. Los pacientes con respuesta vascular anormal tenían una alta prevalencia de dilatación ventricular. Por lo tanto, concluyeron que la hipotensión inducida en el esfuerzo podría relacionarse con isquemia difusa subendocárdica.

Maki y colaboradores ⁽⁴⁹⁾ encontraron infradesnivel del segmento ST de tipo isquémico (infradesnivel de tipo horizontal mayor de 0,1 mV a los 0,8 mseg. del punto J) en 31% de los sobrevivientes de MS, en 75% de las muertes cardíacas súbitas durante el ejercicio físico y en 35% de las muertes súbitas no relacionada con el ejercicio. Para otros investigadores ⁽⁵⁴⁾, los pacientes con una prueba de esfuerzo positiva tenían peor pronóstico, y esto se asociaba con una presión telediastólica ventricular izquierda mayor de 20 mmHg.

En el análisis las pruebas de esfuerzo de los 106 pacientes (56% tratados con betabloqueantes y 23% con verapamilo) de nuestra serie, sólo nueve enfermos presentaron opresión o dolor precordial durante la prueba, en 33% se registró un descenso del segmento ST mayor de 1 mm, y 44% de los enfermos tuvieron una diferencia de presión arterial entre el reposo y el esfuerzo menor a 20 mmHg. Ninguna de las variables analizadas fueron predictivas de mortalidad.

En la MH también se ha descripto un comportamiento hemodinámico anormal después de la ingesta de alimentos debido a un aumento de la frecuencia cardíaca, de la presión auricular derecha, de la presión arterial pulmonar y de la presión capilar pulmonar ^(154-156). Estos cambios ocurren poco después de ingerir alimentos, con un pico a los 30-60 minutos y persisten por algunas horas ^(155,156). El incremento del gasto cardíaco después de la ingesta en sujetos normales es debido sobre todo al incremento del volumen diastólico, mientras que en los pacientes con MH sería atribuible al aumento de la frecuencia cardíaca, manteniéndose un volumen sistólico constante ⁽¹⁵⁴⁾.

VARIABLES DERIVADAS DEL ECOCARDIOGRAMA DOPPLER

Existen publicaciones en las que se ha estudiado la relación entre los hallazgos ecocardiográficos y el pronóstico de la MH ^(49,55,157). Candell y colaboradores ⁽⁵⁵⁾ estudiaron el valor pronóstico de la ecocardiografía en 71 pacientes con MH. Estos enfermos se dividieron en dos grupos según hubieran presentado, o no, uno o varios de los siguientes síntomas o signos: angina, síncope, disnea, IC y FA. Al comparar estadísticamente los resultados de los diferentes parámetros ecocardiográficos entre ambos grupos se llegó a la conclusión de que no había ningún signo que por sí mismo permitiera identificar a los pacientes con peor curso clínico. Sin embargo, los enfermos sintomáticos presentaron un mayor grado de dilatación auricular e hipertrofia ventricular izquierda, si bien ambos parámetros tenían bastantes valores comunes en los dos grupos.

Más recientemente ⁽¹⁵⁸⁾, en una serie de 119 pacientes y con seguimiento medio de diez años, observamos en el análisis univariante que las variables predictoras de muerte eran la presencia de FA, el índice auricular izquierdo, el gradiente dinámico y la insuficiencia mitral. Mientras que para complicaciones severas (infarto de miocardio, síncope, angina III-IV y disnea III-IV) la única variable pronóstica fue el índice auricular izquierdo. En las curvas de Kaplan-Meier las variables predictoras de muerte fueron un gradiente dinámico mayor de 50 mmHg (figura 2), un grado de insuficiencia mitral >/= II (figura 3), y un grosor del tabique interventricular >/= 25 mm (figura 4). Para complicaciones severas la única variable pronóstica fue un tamaño de aurícula izquierda mayor de 45 mm y un índice de aurícula izquierda mayor de 25 mm/m² (figuras 5 y 6). La única variable pronóstica independiente en el análisis multivariable fue la presencia de insuficiencia mitral para mortalidad cardíaca. Nuestro valor de corte para el diámetro auricular izquierdo es semejante al obtenido en el registro italiano ⁽¹⁵⁹⁾ de MH con 1.491 pacientes (mayor a 48 mm); constituyendo un predictor de mortalidad tanto para la muerte cardíaca como para la muerte por IC, pero sin asociación con la muerte súbita.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para mortalidad cardíaca en relación con el gradiente dinámico con nivel de corte mayor a 50 mmHg.

 

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier para mortalidad cardíaca en relación con la presencia o no de insuficiencia mitral (IM) grado >/= II en el estudio Doppler.

 

Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier para mortalidad cardíaca en relación con el grosor del tabique interventricular (TIV) con nivel de corte >/= 25 mm.

Figura 5. Curvas de Kaplan-Meier para complicaciones severas en relación con el diámetro auricular izquierdo (AI) con nivel de corte en > 45 mm.

Figura 6. Curva de Kaplan-Meier para complicaciones severas en relación con el índice auricular izquierdo (IAI) con nivel de corte en > 25 mm/m².

Romeo y colaboradores ⁽³⁸⁾ estudiaron 125 pacientes de forma consecutiva, realizando un seguimiento medio de 7,6 años. En el análisis bivariable los predictores de peor pronóstico fueron la fracción de eyección, la presión arterial pulmonar media, la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, las arritmias ventriculares complejas y la regurgitación mitral severa. Utilizando el análisis multivariable los predictores pronósticos independientes fueron: una fracción de eyección reducida y un aumento de la presión arterial pulmonar media. Además se observó que la presencia de gradiente en el tracto de salida del ventrículo izquierdo no tenía significado pronóstico. Esto es discordante con el trabajo de Maki y colaboradores ⁽⁴⁹⁾, donde, después de analizar 309 pacientes, observaron en el análisis multivariable que la presencia de un gradiente de presión mayor a 30 mmHg en el tracto de salida del ventrículo izquierdo era un predictor independiente de MS ⁽⁴⁹⁾. Actualmente se ha observado que la importancia pronóstica de la obstrucción dinámica varía en relación con la severidad de los síntomas ⁽¹⁶⁰⁾. En los pacientes asintomáticos o levemente sintomáticos la obstrucción es un importante predictor de muerte cardíaca, pero después del desarrollo de sintomatología severa, la clase funcional NYHA es el predictor pronóstico de la MH.

La relación entre la magnitud de la hipertrofia ventricular izquierda y la MS cardíaca no ha sido bien aclarada, pero algunos autores sugieren que la hipertrofia ventricular excesiva puede tener significado pronóstico ^{(1,14,15,57,161,162)}. Loui y colaboradores ⁽¹⁶³⁾ analizaron las características morfológicas y clínicas de 34 pacientes con marcada hipertrofia ventricular izquierda (grosores parietales entre 35 y 52 mm, medio: 39 mm) con seguimiento medio de seis años. En este estudio se observó que estos pacientes no tenían peor pronóstico a pesar de tener una masa ventricular tan elevada.

Maron y colaboradores ⁽⁴¹⁾ hallaron que la severidad de la hipertrofia no se correlacionaba con el pronóstico, ya que el curso clínico de los pacientes con hipertrofia severa no era necesariamente maligno al compararlos con los pacientes que tenían hipertrofia moderada. En contraste con estos estudios, Spirito y colaboradores ⁽¹⁴⁾ compararon 29 pacientes asintomáticos o medianamente sintomáticos que murieron súbitamente o experimentaron paro cardiorrespiratorio por fibrilación ventricular con un grupo control sin antecedentes de MS en estado sintomático similar. El grosor parietal máximo fue significativamente mayor en pacientes que sufrieron MS (26 +/- 7 mm) en comparación al grupo control (21 +/- 5 mm). La hipertrofia ventricular difusa y marcada con un engrosamiento parietal máximo mayor a 30 mm o grosores parietales mayores a 25 mm en dos o más de los cuatro segmentos en los que fue dividido el ventrículo izquierdo fue ocho veces más común en pacientes con MS (38%) en comparación con el grupo control (5%). Una infrecuente localización de la hipertrofia es la apical descripta por primera vez en Japón en 1976 ⁽¹⁶⁴⁾. El pronóstico de esta localización se valoró en 26 pacientes durante un seguimiento medio de siete años, encontrándose un curso clínico favorable (0% de mortalidad). Otro tipo poco frecuente de hipertrofia es la hipertrofia asimétrica invertida (de pared posterior, relación TIV/PP menor a 1) que podría ser un marcador ecocardiográfico de peor evolución ⁽¹⁶⁵⁾.

La hipertrofia ventricular derecha se observa con relativa frecuencia en las autopsias de los pacientes con MH que fallecen súbitamente, pero su valoración no se realiza sistemáticamente. McKenna y colaboradores ⁽¹⁶⁶⁾ evaluaron 73 pacientes con MH mediante ecocardiograma bidimensional, encontrando un grosor parietal de ventrículo derecho que oscilaba entre 4 y 10 mm (medio: 7 mm). El 44% de estos pacientes tenían hipertrofia ventricular derecha que no se asociaba con la presencia de hipertensión arterial pulmonar secundaria, aunque era más común en pacientes con disnea de esfuerzo, hipertrofia ventricular izquierda severa, arritmias supraventriculares y TV en el Holter. El análisis de regresión logística reveló que la presencia de hipertrofia ventricular derecha se asociaba con una enfermedad hipertrófica más severa.

En una minoría de pacientes (10%) con MH existe deterioro progresivo de la función y dilatación ventricular izquierda ⁽¹⁶⁷⁾. Después de analizar 139 pacientes se observó tendencia a la dilatación ventricular izquierda en 2% por año asociada a una disminución de la fracción de acortamiento sistólico. Estos pacientes presentaban más disnea, síncope recurrente y un peor pronóstico al compararlos con los enfermos sin dilatación ventricular izquierda ^(168,169).

La dilatación y disfunción ventricular izquierda es poco frecuente, con una prevalencia de 4,9%. La incidencia de esta alteración en la primera evaluación es de 5,3/1.000 pacientes/año ⁽¹⁷⁰⁾. Generalmente son pacientes jóvenes y con historia familiar de MH o MS al compararlos con las MH habituales no dilatadas ⁽¹⁷¹⁾.

 

VARIABLES DERIVADAS DE TéCNICAS ISOTóPICAS

Tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT: Single Photon Emission Computed Tomography)

Los defectos de perfusión regionales reversibles no son infrecuentes en los pacientes con MH ^(172-174) y se han relacionado con arritmias potencialmente letales ⁽⁶⁴⁾. Que estas alteraciones de la perfusión sean de causa isquémica parece apoyarlo la concordancia existente entre estos defectos y las alteraciones del metabolismo del lactato durante la estimulación eléctrica auricular ⁽¹⁷⁵⁾, la desaparición de los defectos tras la miectomía ⁽¹⁷⁶⁾, y la excelente concordancia con otros agentes de perfusión (^99mTc-MIBI), donde la captación es independiente de la actividad de la bomba de Na-K-ATPasa ⁽¹⁷⁷⁾.

Aunque la isquemia miocárdica es una característica de los pacientes adultos con MH, se ha sugerido que también puede jugar un papel importante en pacientes jóvenes asintomáticos ^(64,172-175) y que podría contribuir al desarrollo del síncope y de la MS. Dilsizian y colaboradores ⁽⁶⁵⁾, mediante Holter, SPECT de esfuerzo y reposo con ²⁰¹Tl, y estudio electrofisiológico, sugirieron que en los pacientes jóvenes con MH, el paro cardíaco y el síncope podrían estar relacionados con la isquemia miocárdica. Así pues, la presencia de isquemia en la SPECT de perfusión miocárdica sería un signo predictor de mal pronóstico. El mismo hallazgo se observó posteriormente en los pacientes del grupo de estudio EPIC (Echo Persantine Italian Cooperative) con edades mayores (media 46 años) ⁽¹⁷⁸⁾. El grupo de la Clínica Mayo ⁽⁶⁰⁾ observó que la suma de la puntuación de perfusión de estrés y la suma diferencial de puntuación se asociaban significativamente con la muerte cardíaca. La supervivencia fue significativamente más alta en los pacientes con SPECT normales versus SPECT anormales, sugiriendo que la supervivencia a los cinco años se podría estratificar en categorías de riesgo mediante la suma de la puntuación de perfusión de estrés.

En nuestra población ⁽¹⁷⁹⁾ se observó una tendencia a mayor mortalidad en los pacientes con defectos fijos y reversibles, pero sin alcanzar significación estadística. Mientras que para las complicaciones severas (infarto de miocardio, síncope, angina III-IV, disnea III-IV) se alcanzó la significación estadística en los pacientes con defectos fijos (figura 7).

Figura 7. Análisis Kaplan-Meier de las complicaciones severas en la MH con defectos fijos (DF) en las imágenes de SPECT.

 

Las alteraciones de la perfusión de tipo isquémico (defecto reversible) o de tipo fibrótico o necrótico (defectos fijos) son comunes en los pacientes con MH, ocurriendo más frecuentemente en los pacientes con tabique interventricular de mayor grosor ⁽⁶⁴⁾. Estas alteraciones en las imágenes gammagráficas tienen una estrecha relación con la TV, la enfermedad del sistema de conducción y la disminución de la fracción de eyección (FE) ventricular izquierda.

Nagata y colaboradores ⁽¹⁸⁰⁾ observaron que los pacientes con marcada hipertrofia ventricular izquierda, defectos de perfusión, y enzimas cardíacas elevadas (LDH1 y CPK-MB), tenían una mayor tendencia a desarrollar una miocardiopatía dilatada o disminución de la fracción de eyección, o ambas. Por otro lado, O'gara y colaboradores ⁽¹⁷²⁾, al estudiar 72 pacientes con ²⁰¹Tl-SPECT de esfuerzo-reposo y ventriculografía isotópica de equilibrio en reposo, hallaron que 93% de los pacientes con FE menor a 50% tenían defectos fijos o parcialmente reversibles compatibles con cicatriz miocárdica o isquemia severa, mientras que los pacientes con defectos reversibles tenían una FE mayor a 50%. Los defectos fijos en los pacientes con MH son compatibles con descripciones previas de infarto transmural demostrado en autopsias ⁽¹⁸¹⁾. Estos autores también observaron que la disnea y la fatiga fueron síntomas significativamente más comunes en los pacientes con defectos fijos o parcialmente reversibles comparado con el grupo de pacientes con SPECT normal. Los defectos totalmente reversibles ocurrieron predominantemente en pacientes con función sistólica normal o supernormal. Estos autores concluyeron que los defectos fijos o parcialmente reversibles sugieren cicatriz miocárdica o isquemia severa, o ambas, en pacientes con alteración de la función sistólica del ventrículo izquierdo, y que los defectos reversibles pueden reflejar un proceso isquémico.

Posteriormente, Yamada y colaboradores ⁽¹⁸²⁾ evaluaron la SPECT con talio-201 de 129 pacientes en reposo y luego de administrar 0,56 mg/kg de dipiridamol, encontrando 29% de defectos fijos, 26% de defectos reversibles y 9% con ambos. El defecto fijo fue más común en pacientes con historia de síncope y disnea clase III-IV y mayores diámetros ventriculares. La mayoría de los pacientes con una FE menor a 50% tenían defectos fijos. Los defectos reversibles fueron más comunes en pacientes con historia familiar, mayor diámetro de aurícula izquierda y mayor gradiente dinámico. Por lo tanto, concluyeron que los defectos fijos son frecuentes en pacientes con disnea y deterioro de la función ventricular, pudiendo representar zonas de cicatriz miocárdica, mientras que los defectos reversibles son también comunes aunque no se asocien con isquemia sintomática. Estos hallazgos concuerdan con los resultados de otra publicación en donde los defectos fijos se asocian con síncope, con aumento de las dimensiones del ventrículo izquierdo y reducción de la capacidad al ejercicio ⁽⁶⁶⁾. También se ha demostrado que 50% de los pacientes tienen un deterioro de la capacidad vasodilatadora ⁽¹⁸³⁾.

En nuestra experiencia ⁽¹⁸⁴⁾, la MH no obstructiva tiene un mayor porcentaje de defectos fijos y los pacientes con defectos fijos tienen una mayor incidencia de ondas Q patológicas en el electrocardiograma (ECG), mayores volúmenes ventriculares, menor FE y un tiempo a la velocidad máxima de llenado ventricular superior. Ninguna variable isotópica fue predictora de mortalidad ni de indicación de marcapaso o miectomía. En un estudio previo en el que analizamos 73 pacientes consecutivos con SPECT, ecocardiograma-Doppler, ventriculografía isotópica y cateterismo cardíaco, con un seguimiento clínico de seis años, no hallamos diferencias significativas entre los pacientes con y sin defectos de perfusión⁽¹⁸⁵⁾.

TOMOGRAFíA POR EMISIóN DE POSITRONES (PET: POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY)

Se ha descripto que las imágenes con ácido metil-pentadecanoico (BMIPP) permiten identificar un subgrupo de MH con riesgo elevado de futuras complicaciones cardíacas. Diversos autores ^(186-190) han observado anormalidades metabólicas en las imágenes de BMIPP en pacientes con MH sin alteraciones de la perfusión y sin alteraciones de la contractilidad. Del mismo modo se ha evidenciado una reducción heterogénea de la captación de ácidos grasos en reposo en pacientes con MH y en otras cardiopatías ^(191-195). En el análisis de la motilidad parietal regional y en la utilización de imágenes con doble isótopo (²⁰¹Tl y BMIPP) se ha observado una correlación entre las alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos y la discinesia parietal en los pacientes con perfusión miocárdica normal.

Otros radiotrazadores

La captación de anticuerpos antimiosina está aumentada en la fase dilatada de la MH, lo cual sugiere la presencia de cambios necróticos o degeneración de las células miocárdicas, o ambas ⁽¹⁹⁶⁾. Estos pacientes desarrollan dilatación ventricular izquierda con hipocontractilidad, pudiendo progresar a la IC ^{(180,197,198)}. Si bien algunos autores han encontrado estos hallazgos en 100% de los pacientes en fase dilatada ⁽¹⁹⁶⁾, los estudios con anticuerpos antimiosina son limitados ⁽¹⁹⁶⁾ y, además, en la actualidad no disponemos de este radiofármaco en la práctica.

También en los estudios con meta-yodo- benzil-guanidina (¹²³I-mIBG), un análogo estructural de la adrenalina, las anormalidades de la captación se han relacionado con la presencia de extrasístoles ventriculares en el Holter⁽¹⁹⁹⁾. En un estudio se observó que las anormalidades miocárdicas regionales en la actividad nerviosa simpática pueden hacer sospechar la progresión del daño miocárdico ⁽²⁰⁰⁾. Así pues, las diferencias de los patrones de distribución entre el ¹²³I-mIBG y el ²⁰¹Tl podrían marcar la progresión de la enfermedad ⁽²⁰¹⁾.

Recientemente también se ha descripto que la reducción en la densidad de los receptores beta-adrenérgicos en los estudios con C6P-C11 se relaciona con la progresión de la enfermedad ⁽²⁰²⁾. La prevalencia de IC varía en relación con los diferentes valores de corte de la relación corazón/mediastino en los estudios de ¹²³I-mIBG. La alteración en la actividad simpática cardíaca es otro predictor de IC⁽²⁰³⁾.

Ventriculografía isotópica en equilibrio

Los parámetros que pueden valorarse con esta exploración son la FE ventricular izquierda y la función diastólica. Las anormalidades de la función diastólica son comunes en estos pacientes ^(204-207). Se ha observado una prolongación del período isovolumétrico, una disminución de la velocidad máxima de llenado, un aumento del tiempo de llenado y una reducción relativa del volumen de llenado durante el período de llenado rápido con incremento de la contribución auricular ^(204-208).

No queda claro si estas alteraciones diastólicas tienen importancia pronóstica, pero Newman y colaboradores ⁽²⁰⁹⁾ demostraron que los pacientes que murieron súbitamente tenían reducida la eyección máxima y la velocidad de llenado en el momento del diagnóstico cuando fueron comparados con los sobrevivientes. Esto concuerda con los resultados de Chikamori y colaboradores ⁽²¹⁰⁾. Estos autores evaluaron 161 pacientes con un seguimiento de tres años y hallaron que los pacientes con MS tenían reducida la velocidad de llenado máxima y mostraban un incremento relativo del volumen de llenado. Hay que tener en cuenta que si bien en el análisis estadístico estos índices se relacionan con la muerte, tienen un valor predictivo positivo bajo. Por lo tanto, la evaluación ventriculográfica de la función diastólica no parece permitir predecir la mortalidad ni contribuir a la identificación de pacientes con elevado riesgo de MS. Pero debe tenerse en cuenta que la ventriculografía isotópica es la técnica más reproducible para el seguimiento de la función sistólica y diastólica ventricular y su respuesta al tratamiento ⁽²⁰⁸⁾.

Nosotros no observamos variables predictivas de mortalidad en los estudios de ventriculografía isotópica en equilibrio, pero sí hallamos una FE significativamente más alta en los pacientes que presentaban síncope.

VARIABLES DERIVADAS DE LA RESONANCIA MAGNéTICA

El aporte pronóstico de la resonancia magnética en estos últimos años se relaciona con el hallazgo de fibrosis miocárdica visualizada en las imágenes de captación tardía de gadolinio ⁽²¹¹⁾. La captación tardía de gadolinio se correlaciona directamente con el grosor parietal y con los antecedentes familiares, e inversamente con la FE, con la obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, con la evidencia de isquemia miocárdica en la prueba de esfuerzo y con un mayor número de factores de riesgo de muerte súbita ^(212,213). Pero todavía no se sabe si la captación tardía de gadolinio puede predecir la evolución a la IC ⁽²¹⁴⁾.

VARIABLES DERIVADAS DE LA HISTOLOGíA

No parece que a través de la biopsia endomiocárdica pueda realizarse una estratificación del riesgo en la MH. El parámetro más estudiado hasta la fecha ha sido el desarreglo miofibrillar ^(139,215). En algunos estudios de pacientes con MH que murieron súbitamente o que sobrevivieron al paro cardíaco se ha encontrado un incremento considerable de la masa ventricular izquierda ^{(14,16,17,216)}, pero en otros ⁽²¹⁵⁾ se halló una masa ventricular normal. También se ha visto que la desorganización celular no es patognomónica de la MH y que se la puede encontrar en otras enfermedades ⁽²¹⁷⁾ o incluso en corazones no patológicos ^(135,218). El desarreglo miofibrillar está presente siempre aunque no se haya desarrollado aún la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes que han presentado MS ⁽²¹⁵⁾. Esto haría pensar que el desarreglo miofibrillar actuaría como sustrato anatómico histológico para el desarrollo de arritmias malignas y de MS. El desarreglo miofibrillar se asocia, además, con un aumento del tejido conectivo y es cuantitativamente diferente al observado en otras formas de hipertrofia cardíaca ^(83,219,220). Una de las posibles consecuencias de esta desorganización miofibrillar y del aumento del tejido conectivo es la inestabilidad eléctrica del miocardio, contribuyendo al desarrollo de TVNS y fibrilación ventricular. Además, se piensa que esta misma desorganización miofibrillar es la responsable del desarrollo de fibrosis y dilatación ventricular ⁽¹⁶⁷⁾. En el National Heart, Lung and Blood Institute se ha estudiado la distribución y la estructura de la red de colágeno miocárdico en 16 pacientes jóvenes asintomáticos con MH que fallecieron de MS. Se observó una alteración morfológica del colágeno en un área extensa. El aumento del compartimiento de la matriz de colágeno se observó desde edades tempranas con una expansión durante el crecimiento, siendo responsable del incremento del grosor del tabique interventricular. Esto probablemente represente la anormalidad morfológica primaria más importante de la enfermedad ⁽²²¹⁾.

Más recientemente, Varnava y colaboradores ⁽²²²⁾ estudiaron mediante autopsia los corazones de 75 pacientes fallecidos. Los hallazgos macroscópicos, el porcentaje de desarreglo miofibrillar, el porcentaje de fibrosis, y el porcentaje de enfermedad de pequeño vaso fueron relacionados con el genotipo (estudio de ADN y mutaciones del gen de la troponina T). Observaron que los pacientes con mutaciones de la troponina T tenían un grado severo de desarreglo miofibrillar con moderada hipertrofia y fibrosis. Estos pacientes fallecieron súbitamente y a edades más tempranas, por lo que sugirieron que un desarreglo extenso en ausencia de marcada hipertrofia es el sustrato patológico de la MS en estos pacientes. En contraste con ello, la fibrosis miocárdica sería el sustrato anatómico de la muerte temprana por IC, y además se asocia con un riesgo aumentado de arritmias ventriculares primarias ⁽²²³⁾.

VARIABLES DERIVADAS DE LA GENéTICA

Hasta el momento se han identificado más de 400 mutaciones diferentes causantes de MH, y en 11 genes que codifican proteínas del sarcómero cardíaco ⁽²²⁴⁾: el gen de la cadena pesada de la beta-miosina (B-MHC) ⁽²²⁵⁾, el gen de la cadena pesada de la alfa-miosina ⁽²²⁴⁾, el gen de la alfa tropomiosina ⁽²²⁶⁾, el gen de la troponina cardíaca T (cTnT) ⁽²²⁷⁾, el gen de la troponina cardíaca I⁽²²⁸⁾, el gen de la proteína C (MYBPC3) ⁽²²⁹⁾, el gen regulador de la cadena ligera de la miosina ⁽²³⁰⁾, el gen titin (Arg740Leu) ⁽²²⁴⁾, el gen de la alfa-actina cardíaca ⁽²³¹⁾, y más recientemente el gen regulador de la actividad de la AMP-proteinquinasa (PRKAG2) y el gen regulador de la proteína de membrana lisosomal (LAMP-2) ⁽²²⁴⁾. Las diferentes manifestaciones clínicas de los pacientes con MH dependen de estas mutaciones. Se han publicado diferentes análisis de genotipo y fenotipo. Las mutaciones del gen B-MHC se asocian con una marcada hipertrofia ventricular izquierda ^(26,232) en contraste con las mutaciones del gen cTnT, que se acompañan de una hipertrofia de grado leve a moderado ⁽²³³⁾.

Algunas mutaciones en el gen de la cadena pesada de la miosina cursan con peor pronóstico ^(26,232), mientras que seis mutaciones en el gen de la cTnT se han relacionado con una elevada incidencia de MS ^{(227,231,233,234)}.

Parece ser que tanto las mutaciones de la cadena pesada de la -miosina con hipertrofia significativa y con una penetrancia cercana al 95%⁽²³⁵⁾, como las mutaciones de la troponina T, presentes en 15% de las familias estudiadas, con una hipertrofia leve y de baja penetrancia (25%), se asocian con un mal pronóstico ^(227,233). Moolman y colaboradores ⁽²²⁷⁾ enfatizan la importancia del 'screening' de las mutaciones del gen cTnT. Fujino y colaboradores ⁽²³⁶⁾ hallaron que la sustitución Arg92Trp en el gen de la troponina T cardíaca tiene alto grado de penetrancia, moderada hipertrofia y una progresión temprana a la miocardiopatía dilatada en pacientes japoneses. Pero recientemente ⁽²³⁷⁾ se ha observado que no todas estas mutaciones predicen una evolución desfavorable de la enfermedad. Así, la primera mutación del gen cTnT cursaría con un pronóstico benigno al igual que la mutación en el exón 25 del gen MyBP-C con penetrancia incompleta y dependiente de la edad ⁽²³⁸⁾. En estos últimos años la investigación genética ha aportado datos pronósticos importantes de los pacientes con MH, pero queda por demostrar que en el futuro próximo sea un estudio fundamental en la estratificación del riesgo en la práctica clínica ^(239,240).

 

RESUMEN

La ausencia de factores de riesgo identifica baja probabilidad de muerte y la presencia de dos o más factores de riesgo (presentes en 12% de los pacientes) ocasionan un aumento acumulativo del riesgo asociándose con 4% a 5% anual de riesgo de muerte ⁽²⁴¹⁾. El cambio que el tratamiento pueda representar en la evolución de la MH es otro de los aspectos controvertidos. Parece haber evidencia clínica de que la terapia con cardiodesfibrilador implantable puede prevenir la MS en los pacientes con MH y múltiples factores de alto riesgo, mientras que las recomendaciones terapéuticas para pacientes con un solo factor de riesgo continúan siendo controvertidas.

Puede afirmarse que realizar una estratificación del riesgo y valorar el pronóstico con exactitud en cada paciente con MH es muy difícil. Las publicaciones encaminadas a analizar diferentes variables pronósticas mediante diversas exploraciones están sesgadas por los criterios de inclusión de los enfermos (edad, población ambulatoria u hospitalaria), tiempo de seguimiento, y nivel de complejidad de las técnicas empleadas. En las publicaciones que incluyen pacientes de mediana edad asintomáticos, estudiados ambulatoriamente y con un seguimiento no superior a los tres años, el pronóstico suele ser bueno, pero en los pacientes jóvenes sintomáticos, estudiados en centros hospitalarios de tercer nivel y con un seguimiento superior a cinco años, la mortalidad anual es más elevada. En estos últimos años se han descripto numerosas variables predictoras de mal pronóstico que el cardiólogo debe saber valorar adecuadamente cuando se enfrenta a un paciente determinado. La mayoría de estas variables son fácilmente identificables con una correcta anamnesis (síncope repetitivo en el joven, historia familiar maligna de MS, antecedente personal de parada cardiorrespiratoria por fibrilación ventricular, TV sostenida, disnea y angina de grado IV), una buena exploración del paciente (arritmia completa, soplo sistólico) y la práctica de técnicas de rutina como son el ECG (FA), el Holter (episodios de TVNS, sobre todo cuando son múltiples, repetitivos o prolongados), la prueba de esfuerzo (respuesta plana o hipotensiva de la presión arterial) y el ecocardiograma Doppler (hipertrofia ventricular extrema >/= 30 mm, insuficiencia mitral, gradiente dinámico). De todas éstas, las variables de mayor riesgo de MS aceptadas actualmente para el implante de un cardioversor-desfibrilador implantable son la fibrilación ventricular, la taquicardia ventricular sostenida espontánea, la historia familiar de MS cardíaca, el síncope inexplicado, el grosor parietal ventricular izquierdo >/= 30 mm, la respuesta anormal de la presión arterial durante el ejercicio y la TVNS espontánea. Las variables isotópicas (necrosis, isquemia, denervación autonómica), de la resonancia magnética (necrosis) y genéticas (mutaciones), parecen tener un valor pronóstico secundario en el momento actual.

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