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La neuropatía con anticuerpos anti-myelin associated glycoprotein (MAG) es una neuropatía desmielinizante crónica, la cual tiene como característica principal la desmielinización distal de los nervios periféricos. Si bien se trata de una enfermedad poco frecuente con una prevalencia de 0,45-1,2 casos/100.000 habitantes, es la más común de las neuropatías paraproteinémicas IgM1. Su forma de distribución es la de una polineuropatía largo dependiente y sus síntomas principales son las acroparestesias y la inestabilidad de causa sensorial-sensitiva, de evolución crónica y progresiva2. El perfil desmielinizante permitió incluirlas dentro del grupo de las variantes distales DADS (distal adquired demielinated and simmetric) de la neuropatía crónica desmielinizante autoinmune (CIDP), vinculadas a la presencia de un componente monoclonal (DADS-M). En la actualidad existe la tendencia a separar la neuropatía Anti-MAG de este grupo, dado que tienen una evolución y respuesta al tratamiento diferente al grupo de DADS-M3.
Describiremos y analizaremos un paciente portador de una neuropatía desmielinizante distal anti-MAG desde el punto de vista clínico, neurofisiológico y serológico. Se obtuvo consentimiento informado del paciente y se obtuvo aprobación del Comité de Ética de la Institución.
Caso clínico
Se trata de un paciente de sexo masculino de 83 años, con antecedentes de múltiples factores de riesgo vasculares, entre los que destacan diabetes mellitus tipo 2 bien controlada y fibrilación auricular crónica no valvular bajo anticoagulación. Presentaba una historia de 4 años de evolución caracterizada por parestesias en miembros inferiores, interpretadas inicialmente como una polineuropatía metabólica en contexto de su diabetes. El paciente refirió estabilidad clínica hasta hace aproximadamente un año, cuando comenzó con parestesias en las manos e inestabilidad en la marcha, inicialmente de progresión lenta, pero con un cambio evolutivo en los últimos 2 meses, en los cuales notó rápida progresión sintomática y múltiples caídas.
Las parestesias las refirió como distales y simétricas, asociadas a prurito en las palmas de las manos y a un leve temblor postural. No presentó dolor neuropático, cambios autonómicos ni déficit motor.
En el examen neurológico, se constató pares craneales sin alteraciones; miembros sin dismorfias (no presenta pie cavo), sin trastornos tróficos, sin amiotrofias ni actividad muscular espontánea visible. Se observó temblor postural de manos, sin componente de reposo ni cinético. No presentó paresia y mostró arreflexia generalizada. No presentó dismetría, disinergia ni telebradiquinesia.
La sensibilidad táctil estaba reducida a nivel distal de ambos pies, con sensibilidad profunda propioceptiva abolida (apalestesia) en miembros inferiores de forma simétrica y con un patrón largo-dependiente. Estática inestable, con aumento de la base de sustentación y Romberg sin latencia. Marcha con tendencia al lateropulsión en diferentes sentidos y que logra corregir.
Ante la presencia de un síndrome sensitivo deficitario e irritativo simétrico, distal en los cuatro miembros y con ataxia de probable origen sensorial-sensitivo, se planteó una neuropatía sensitiva. La misma presentó un cambio evolutivo, progresando rápidamente en el último año, lo que llevó a sospechar que no se tratara únicamente de una neuropatía diabética. Por ello, se solicita un estudio de neuroconducción y electromiograma para evaluar el perfil y distribución topográfica actuales (Figura 1).
Figura 1. Resultado de estudio de neuroconducción: A. Potenciales motores de nervios cubitales. B. Potenciales motores de nervios medianos. C. Potenciales sensitivos de nervios cubitales y medianos respectivamente. D. Valores de neuroconducción.
Dicho estudio eléctrico evidenció potenciales sensitivos ausentes o de muy baja amplitud en los cuatro miembros. Potenciales motores de miembros superiores con amplitudes normales. No se encontraron bloqueos de la conducción motora o dispersión temporal. Las velocidades de conducción motora normales o en algún nervio estaban reducidas levemente, destacán-dose la presencia de latencias distales aumentadas en miembros superiores con un terminal latency index (TLI) disminuido (Tabla 1).
En los miembros inferiores, los nervios se encuentran inexcitables. Estos hallazgos se concluyen compatibles con una desmielinización distal, con patrón largo dependiente. A partir de dichos resultados, se estudió el líquido cefalorraquídeo, en el cual se destacó la presencia de una proteinorraquia de 1,1g/L (valor normal < 0,50 g/L) sin células, lo cual confirmó la presencia de una disociación albúmina-citológica.
Respecto al resto de la valoración etiológica, se destaca un proteinograma electroforético en suero que muestró en la zona de las gammaglobulinas un componente de aspecto monoclonal de 0,18 g/dL, evidencián-dose en la inmunofijación en suero un pico monoclonal IgM kappa 3,7% - 0,24 g/dL en la zona gamma rápida.
Se solicitó serología anti-MAG, detectándose mediante el método ELISA en suero un valor muy aumentado en 56.380 BTU. Además, se solicitaron anticuerpos anti-gangliósidos los cuales fueron todos negativos. De la evaluación hematológica y general se descartaron linfoma linfoplasmocitario/enfermedad de Waldenström, amiloidosis y síndrome de POEMS, concluyéndose el diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado incierto IgM. También se descartaron diagnósticos diferenciales infecciosos.
Se diagnosticó, en vista del cuadro clínico y de los resultados neurofisiolóficos y serológicos, una neuropatía adquirida, crónica, desmielinizante, simétrica y distal (símil DADS) con componente monoclonal debido a la presencia de anticuerpos anti-MAG. Se inició el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa seriada y, posteriormente, con rituximab, habiendo recibido el paciente el primer ciclo al momento de esta publicación, sin cambios clínicos significativos.
Discusión
La neuropatía anti-MAG es una neuropatía inflamatoria crónica asociada a gammapatías monoclonales IgM, cuya prevalencia dentro de estas alcanza hasta el 50%4. La clínica cardinal está dada por las parestesias distales y la ataxia sensitiva que progresan con un patrón largo-dependiente; además, un 30% de los pacientes pueden presentar temblor distal a nivel de los miembros superiores. Si bien el caso presentado exhibe las manifestaciones clínicas características con fenotipo tipo DADS, hasta un 17% de los pacientes pueden presentar una clínica atípica en forma de polirradiculopatía aguda o crónica, neuropatías multifocales o de fibra fina2.
El estudio eléctrico es clave para detectar el perfil desmielinizante distal con un TLI disminuido. El TLI es un índice que se obtiene al dividir la distancia distal (en mm) entre el producto de la velocidad del segmento antebraquial por el valor de su latencia distal para cada nervio. Un índice TLI disminuido indica que el nervio está más desmielinizando a nivel distal, en su terminal, y no en su segmento más proximal.
Otras neuropatías desmielinizantes, como el síndrome de POEMS y las formas clásicas de CIDP, cursan con TLI aumentados, lo cual resulta útil en el diagnóstico diferencial de estos cuadros5. Es importante destacar que la demora en la realización del estudio eléctrico conlleva a que los nervios, en la evolución, se tornen inexcitables, no pudiendo calcular dicho TLI, tal cómo ocurrió en nuestro paciente a nivel de los miembros inferiores (neuropatía largo-dependiente)6.
La reactividad de anticuerpos anti-MAG se puede demostrar mediante la técnica de ELISA o la técnica Bühlmann Assay en suero, y son fundamentales para la confirmación del diagnóstico. La glicoproteina MAG es un constituyente menor de la mielina que actúa como proteína transmembrana y se cree que participa en la señalización entre las células de Schwann y los axones para optimizar el anclaje y la estabilidad en la unión entre el axón y la vaina de mielina, entre otras funciones7. Los anticuerpos anti-MAG de tipo IgM se depositan a nivel de las fibras mielínicas y reaccionan hacia un epítopo de tipo carbohidrato de la glicoproteína MAG siendo directamente patogénicos a nivel del nervio periférico mediante mecanismos dependientes e independientes del complemento8.
En el caso presentado se utilizó la técnica de ELISA, considerándose normal un valor menor a 800 BTU. Valores mayores a 7.500 BTU se consideran francamente elevados, siendo altamente sensibles (92,5%) y específicos (98–100%)9. Si bien no hay correlación entre el título de anticuerpos y la severidad de la neuropatía, se ha observado que se produce una disminución en el título de los mismos en pacientes que responden de forma favorable al tratamiento específico10.
Un 3% de los pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto asocian polineuropatía, siendo más frecuente cuando la inmunoglobulina involucrada es IgM. Entre el 3–10% de los pacientes con polineuropatía se asocian a una gammapatía monoclonal, la frecuencia es más alta si el paciente no tiene otros determinantes etiológicos eventuales. Es de destacar que, por encima de 50 años, el 3,2% de la población presenta una gammapatía monoclonal, esta cifra asciende hasta 7,5–10% en pacientes mayores de 80 años11–12.
Nobile-Orazio et al. estudiaron 75 pacientes con neuropatía asociada con gammapatía monoclonal de IgM, y en 42 (56%) de ellos encontraron que títulos elevados de anticuerpos IgM contra MAG13.
Si bien en el pasado se han intentado múltiples modalidades de tratamientos inmunosupresores como la ciclofosfamida, el clorambucil o la fludarabina entre otros, en la actualidad los tratamientos inmunosupresores basados en terapias depletoras de linfocitos B ocupan la principal herramienta terapéutica14. El tratamiento con fármacos anti-CD20, como el rituximab, ha mostrado resultados beneficiosos en estudios controlados con bajo número de participantes. Si bien la evidencia es de baja calidad y el beneficio se describe en no más del 50% de los pacientes15, se han señalado factores como la menor edad del paciente y una menor duración de la neuropatía al inicio del tratamiento como predictores de una mejor respuesta7. Otras drogas, como el inhibidor de la tirosin kinasa de Bruton Ibrutinib, la lenalidomida, el cusatuzumab o los inhibidores de IL-6 (tocilizumab y sarilumab), se encuentran en estudio y podrían formar parte de la pauta de tratamiento en el futuro7,16.
Conclusión
La neuropatía anti-MAG debe ser sospechada en pacientes con clínica sensitiva y ataxia sensitiva propioceptiva progresivas o, como en nuestro caso, donde se evidencia un aceleramiento de un proceso crónico previo, no asociado y estable previamente. Los pacientes con neuropatía anti-MAG presentan un perfil desmielinizante y una gammapatía monoclonal IgM, siendo los títulos elevados de anticuerpos anti-MAG altamente sensibles y específicos para la confirmación diagnóstica.
El perfil desmielinizante distal solo puede ser demostrado por el estudio eléctrico, y la serología anti-MAG debe solicitarse ante la presencia de un componente monoclonal de tipo IgM en sangre, con el fin de lograr el diagnóstico etiológico. La confirmación serológica y neurofisiológica de la patología resulta fundamental en la diferenciación con otras neuropatías desmielinizantes crónicas, las cuales difieren en cuanto a tratamiento y pronóstico.
