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Introducción
La seguridad del paciente es una estrategia de la atención de la salud que surge del principio básico de no hacer daño. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define como la ausencia de daños prevenibles en los pacientes; consiste principalmente en reducir la probabilidad de causarles daño y mitigar sus efectos cuando se producen1. Se estima que el 10% de los pacientes resulta dañado al recibir atención de salud. La mitad de los casos se debe a la prescripción o administración de fármacos2. En el ámbito hospitalario, los eventos adversos más comunes son los errores de medicación, que en parte son determinados por reacciones adversas farmacológicas1,3,4. Las interacciones fármaco-fármaco tienen una base farmacodinámica y/o farmacocinética, y se producen cuando se administran conjuntamente dos o más fármacos, lo que puede generar efectos diferentes a los que se observarían al tomarlos por separado3,5. Las consecuencias de estas interacciones incluyen efectos deseados (como potenciar la efectividad de algunos fármacos), insignificantes (los cuales abarcan la mayoría) y efectos adversos6.
En la actualidad, la prescripción simultánea de múltiples fármacos es una situación frecuente, especialmente en pacientes internados7. Conocer todas las posibles interacciones es una tarea sumamente compleja para el médico clínico. Por ello, se han desarrollado diversos programas informáticos que ayudan a identificar y gestionar estas interacciones de manera eficaz, Micromedex® (utilizado en este estudio), Drug-Bank®, BotPLUS®, First Data Bank®, MedInteract®, entre muchos otros. Algunos presentan acceso libre como drugs.com® 6–9.
Con el propósito de mejorar la calidad de asistencia, disminuir los posibles efectos adversos en el tratamiento farmacológico y optimizar los recursos, se realizó una prueba piloto de colaboración entre el equipo de medicina interna y el equipo de farmacia del Hospital Maciel. El objetivo de este estudio fue describir las interacciones farmacológicas potencialmente graves detectadas durante la asistencia, así como también evaluar las modificaciones realizadas al detectarlas.
Materiales y método
Estudio descriptivo y transversal, de muestra por conveniencia. Se estudiaron los pacientes internados en salas de medicina de cuidados moderados durante un periodo de dos meses en un hospital público. Se incluyeron pacientes mayores de 15 años que tenían dos o más fármacos prescriptos. No hubo criterios de exclusión.
Se realizó una visita conjunta entre médicos internistas y químicos farmacéuticos de forma semanal. Con base en un programa de interacciones farmacológicas (Micromedex®), se analizaron las prescripciones de los pacientes buscando contraindicaciones e interacciones mayores, las cuales se consideraron como potencialmente graves. Para definirlas se utilizaron los criterios de categorización de interacciones de la base de datos de Micromedex®, que también ha sido utilizada en otros trabajos realizados y referenciados8,9.
Se incluyeron las interacciones definidas por el programa como “contraindicación” e “interacción mayor”. Se definió “contraindicación” como “no se debe usar la administración concomitante de ambos fármacos por su potencial riesgo de causar daños permanentes o invalidantes, incluido riesgo de muerte”.
“Interacción mayor” se definió como “la interacción quizá requiera de intervención médica para minimizar o prevenir efectos adversos graves que incluso puedan poner en peligro la vida del paciente”10.
Se midieron los días de internación de cada paciente durante el período del estudio. Se tomó como “fármacos recibidos” al promedio de fármacos recibidos por día en cada paciente. Los psicofármacos fueron definidos como aquellos incluidos en los grupos de antipsicóticos, antidepresivos y las drogas derivadas o relacionadas con las benzodiacepinas, y la polifarmacia como la prescripción de cinco o más fármacos de forma conjunta11,12. Se compararon las características de los pacientes con y sin interacciones. Se categorizaron los distintos tipos de efecto adverso potenciales según su presentación clínica (así como los categoriza el programa de interacciones) y los fármacos en distintos grupos usando la categorización ATC como guía10,13.
Durante la visita, se evaluó por parte del equipo médico cada interacción detectada, realizando, en caso de ser pertinente, un cambio en las indicaciones del paciente. Se buscaron de forma activa los potenciales efectos adversos generados en cada paciente, sin que el diagnóstico de estos fuera considerado en el análisis del estudio. Se registró e incluyó el cambio en las indicaciones realizadas por parte del equipo médico.
Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, Versión 26.0. Armonk, NY: IBM Corp). Los resultados para las variables cualitativas se presentan en tablas de frecuencia y porcentaje; las variables cuantitativas se describieron mediante medidas de tendencia central (media, mediana) y dispersión (rango, rango intercuartil). Se utilizó T student para la comparación de variables cuantitativas con distribución normal, Mann-Whitney para aquellas no normales, y chi cuadrado para las categóricas. Se consideró significativo un valor p<0,05. Los datos fueron ingresados en una base de datos manteniendo la confidencialidad de los pacientes.
Resultados
Se reclutó una cohorte total de 57 pacientes, los cuales fueron todos los que estuvieron ingresados en las salas de medicina interna asignadas para el estudio durante los dos meses en los que el mismo se realizó. Ninguno de ellos rechazó participar. Tenían una media de edad de 59,6 años (RIC 21), edad mínima 18 y máxima 89 años. Se detectó un total de 117 interacciones mayores o contraindicaciones en 24 pacientes (42,1% del total de pacientes), de las cuales 109 fueron interacciones mayores y 8 fueron contraindicaciones. Las contraindicaciones se dieron en 6 pacientes (2 pacientes tuvieron 2 contraindicaciones cada uno). Del total de los pacientes: 51 de ellos (89,5%) tenían polifarmacia y solo 6 (10,5%) tenían menos de 5 fármacos prescriptos. De los pacientes sin polifarmacia, solamente uno tuvo una interacción mayor. En la Tabla 1 se muestran las características de la población comparando los pacientes con y sin interacciones.
En la comparación entre el grupo de pacientes con y sin interacciones, se evidencia una diferencia estadísticamente significativa en los días de internación (p=0,003). En relación con el número de fármacos recibidos por día, se observa mayor cantidad de fármacos en el grupo de pacientes con interacciones, no encontrándose asociación estadísticamente significativa (p=0,061). No se evidenciaron diferencias significativas en otras variables analizadas.
Al analizar por separado a los 6 pacientes con contraindicaciones, estos presentaban una mediana de edad de 56,5 años (RIC 18), 31,5 días de internación (RIC 19) y tenían prescripto una media de 11,3 (RIC 4) fármacos por día. Se destaca un mayor número de fármacos prescritos (p=0,002) (Tabla 2).
Los fármacos más frecuentemente involucrados en las interacciones fueron: opioides (38), antipsicóticos (33) mayormente quetiapina y haloperidol, antitrombóticos (26), antidepresivos (22) y drogas derivadas o relacionadas con la benzodiacepina (20) entre las que se encuentra el zolpidem. El 58,1% de las interacciones involucraron psicofármacos. De estas, en 13,2% ambos eran psicofármacos y en 86,8% un psicofármaco con otro tipo de fármaco.
Se muestran las frecuencias absolutas de cada grupo de fármacos involucrados en el gráfico 1.
Los potenciales efectos adversos más frecuentes fueron el aumento del riesgo de depresión del sistema nervioso central (SNC) (22 interacciones), el riesgo de aumento del intervalo QT (20) y potenciar el riesgo de sangrado (20). En el gráfico 2 se pueden observar las distintas frecuencias absolutas.
En cuanto a las contraindicaciones: 7 de ellas fueron por aumentar el riesgo de efectos extrapiramidales graves y síndrome neuroléptico. En estas, siempre estuvo involucrada la metoclopramida asociada a un antipsicótico o antidepresivo. La restante contraindicación fue por riesgo de QT prolongado y se dio por la asociación de quetiapina con fluconazol. En el 100% de las contraindicaciones participó un psicofármaco.
En relación con la conducta adoptada tras la detección de la interacción, en 68 casos (58,1%) se modificó uno o dos de los fármacos implicados, mientras que en 49 ocasiones (41,9%) se mantuvo la prescripción inicial. Cabe destacar que el tratamiento fue modificado en el 100% de las contraindicaciones detectadas.
El conjunto de datos que apoya los resultados de este estudio no se encuentra disponible.
Discusión
Los resultados de este estudio llaman a la reflexión sobre la actualidad de nuestra práctica médica hospitalaria y el uso racional de medicamentos.
Se halló que casi la mitad de los pacientes (42,1%), durante el periodo analizado, estuvieron expuestos a algún tipo de interacción fármaco-fármaco. Se han llevado a cabo múltiples estudios sobre interacciones farmacológicas en pacientes hospitalizados, con una considerable heterogeneidad en las variables analizadas y las metodologías empleadas. Un estudio de similar metodología y con una población de características parecidas en cuanto a edad y sexo realizado en España por Ibáñez et al. reportó un porcentaje de pacientes con interacciones mayores de 43%, siendo muy similar a la cohorte analizada14.
En Latinoamérica, la investigación de Constantino Chahin et al. en Venezuela evidenció que más del 80% de los pacientes ingresados en un hospital de tercer nivel presentaba interacciones farmacológicas15 y, en México, el trabajo realizado por Palacios Rosas et al., concluyeron que el 78% de los pacientes tenía interacciones. Ambos estudios incluyeron interacciones menores7. Por otro lado, Reimche et al. evidenciaron que el 19,3% de los 140.349 pacientes ingresados en un hospital de Canadá tuvieron al menos una interacción fármaco-fármaco16. Este es el primer estudio de interacciones farmacológicas en pacientes internados en Uruguay.
En cuanto a los factores asociados a presentar interacciones mayores o contraindicaciones, se observó que los pacientes con mayor tiempo de hospitalización presentaban más probabilidades de tener interacciones. Reimche et al. evidenciaron que los factores que más se asociaron con las interacciones fueron el número de medicamentos prescriptos, la edad y el servicio médico responsable. No se demostró una asociación estadísticamente significativa en cuanto a días de internación16. Esto se puede explicar por el bajo promedio de días de internación que presentaban (8,6 días), en comparación a la población analizada (19,2 días). Cabe destacar que el 10% de los pacientes de la cohorte estudiada permaneció ingresada en el hospital por motivos no relacionados con una patología médica, prolongando la internación más allá del alta hospitalaria.
En contraposición con otros estudios publicados, la edad no fue una variable asociada a un mayor número de interacciones farmacológicas5. El número de fármacos prescriptos se asoció a la presencia de contraindicaciones (p=0,001), como lo refleja la literatura internacional5,7,16. Si bien el grupo de pacientes con interacciones tenía una mayor cantidad de fármacos prescriptos en comparación al grupo que no presentó interacciones, esta diferencia no fue significativa, lo que podría atribuirse al reducido número de pacientes. No evidenciamos diferencias significativas en la presencia de contraindicaciones e interacciones mayores en pacientes con y sin polifarmacia. El concepto de polifarmacia asocia distintos riesgos para los pacientes (riesgo de hospitalización, reacciones adversas a medicamentos, menor adherencia y mayores costos), estando definido para pacientes ambulatorios con medicación crónica11. Es posible que este punto de corte no refleje la realidad de los pacientes hospitalizados con cuadros agudos.
Cabe destacar la alta frecuencia de psicofármacos involucrados en las interacciones. Los potenciales efectos adversos más comúnmente asociados a estas interacciones son: la depresión del SNC y/o respiratoria, síndrome anticolinérgico, síndromes extrapiramidales y prolongación del intervalo QT. En cuanto a grupos farmacológicos específicos, los opioides, antipsicóticos, antitrombóticos, antidepresivos y drogas derivadas o relacionadas con las benzodiacepinas fueron los más involucrados. En otras series, como la de Ibáñez et al., los fármacos más implicados fueron omeprazol, digoxina, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes, antiagregantes y benzodiacepinas14. Existen múltiples estudios que muestran una alta prevalencia en el uso de psicofármacos en Uruguay. Ya en el año 2000, Riva et al. publicaron en la Revista Médica del Uruguay una prevalencia de consumo de psicofármacos cercana al 30% en pacientes ingresados en el Hospital de Clínicas17. En 2023 se publicó también en la Revista Médica del Uruguay un estudio que evaluó el uso de medicamentos potencialmente inapropiados en adultos mayores de 65 años y se evidenció que la amplia mayoría correspondían a psicofármacos18. La última Encuesta Nacional sobre el Uso de Drogas en la Población General, realizada por la Junta Nacional de Drogas en 2019, informó una prevalencia de 13% para el uso de tranquilizantes (incluidas las benzodiacepinas), del 6,8% para antidepresivos, del 4,9% para opioides y del 3,5% para otros hipnóticos en el año previo a la encuesta19.
En referencia a los potenciales efectos adversos evidenciados en este estudio, se destaca que tanto los más frecuentes como los más graves, son detectables en la práctica clínica diaria (depresión de SNC, sangrados, prolongación de intervalo QT, depresión respiratoria, síndrome neuroléptico o serotoninérgico).
Es importante destacar que la mayoría de las interacciones no tiene como consecuencia un efecto adverso5. Al momento de identificar una interacción, el clínico debe, en primer lugar, buscar ese potencial efecto adverso y, posteriormente, preguntarse de forma individualizada si es posible realizar un cambio en la prescripción, evaluando los riesgos teóricos y los beneficios. El cambio dependerá de la disponibilidad de fármacos alternativos más seguros. Es importante aclarar que, en algunos casos, el efecto “adverso” puede ser esperado y hasta buscado, como, por ejemplo, la depresión del SNC en pacientes con indicación de sedación paliativa bajo opiáceos y benzodiacepinas. En otras ocasiones, como en el caso de patologías con alta carga trombótica (síndromes coronarios agudos, u otros vasculares), el tratamiento combinado con fármacos antiagregantes o anticoagulantes conlleva un riesgo inherente de sangrado, pero al valorar riesgos y beneficios se decide mantener la interacción, siempre vigilando de forma activa la aparición del efecto adverso.
En el presente estudio no se indagaron sobre las patologías de los pacientes incluídos por lo cual tampoco se puede interpretar si las interacciones fueron o no buscadas. Durante la asistencia, una vez identificadas las interacciones, fue posible cambiar el tratamiento en el 58,1% de las veces, manteniendo la prescripción en el 41,9%. En el caso de las contraindicaciones, se realizó el cambio de fármacos en la totalidad de las veces. Al comparar estos resultados con otros estudios que evaluaron la conducta posterior a la detección de interacciones, como el de Haumschild et al., se observa que estos detectaron 1004 interacciones en 927 pacientes y realizaron modificaciones en el 44% de los casos20.
Este trabajo demuestra que las interacciones fármaco-fármaco son un problema frecuente e infravalorado en nuestra práctica clínica hospitalaria. Se deberán aplicar estrategias para poder contrarrestar este riesgo. La resolución “WHA72.6” de la OMS en la 72° Asamblea Mundial de la Salud en 2019 plantea múltiples políticas que insiste en que sean aplicadas en todos los países, entre otras, la promoción de capacitación en el uso seguro de medicamentos entre los profesionales de la salud mediante formación básica e investigación, la implementación de equipos multidisciplinarios en los distintos niveles de atención y la facilitación del acceso a tecnologías digitales como programas informáticos o aplicaciones que permitan la detección temprana de interacciones, incluyendo el uso de nuevas tecnologías de inteligencia artificial21.
Es importante destacar, como limitante del presente estudio, el uso de un solo programa informático. Si bien hay muchos programas validados, no hay ninguno que sea ideal. Por lo tanto, la bibliografía recomienda, tanto para el uso clínico como para la investigación, emplear al menos dos programas que se complementen entre sí6. A su vez, es importante para mejorar la seguridad de los pacientes, intentar disminuir los tiempos de estadía hospitalaria y el número de fármacos recibidos.
Conclusiones
Las interacciones farmacológicas representan un problema común en la población hospitalaria. La cantidad de fármacos y la duración de la internación son factores asociados a estas interacciones, con una alta frecuencia de psicofármacos involucrados. Aunque algunas interacciones pueden no ser evitables, es crucial identificarlas y considerarlas durante la prescripción y la evaluación clínica del paciente para reducir el riesgo de reacciones adversas. Es esencial fomentar el trabajo interdisciplinario entre médicos clínicos, farmacólogos o químicos farmacéuticos, así como capacitar a los profesionales de la salud en el uso seguro de medicamentos y proporcionar herramientas para la detección temprana de interacciones.
