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Introducción
La incidencia de mortalidad cardiovascular (CV) aumentó durante la pandemia por COVID-19 en países como EE. UU.1, Reino Unido y Uruguay2. El COVID-19 ha sido considerado como un determinante importante de morbilidad y mortalidad (CV) a corto y largo plazo3. Algunos informes incluso sugirieron que la infección leve por COVID-19 está asociada con un aumento de eventos CV4. Tal asociación entre la infección por COVID-19 y el riesgo de eventos CV motivó la investigación de un eventual efecto directo de COVID-19 o un efecto indirecto causado por retrasos colaterales en la atención médica o renuencia a buscar atención. Estudios previos han demostrado la asociación de infecciones respiratorias y eventos CV en pacientes con o sin factores de riesgo CV5. La mayoría de los estudios que afirman un mayor riesgo de eventos CV después de la infección por COVID-19 comparan la incidencia de eventos CV utilizando como controles a pacientes sin infecciones respiratorias.
Por lo tanto, no está claro si el aumento de eventos CV está relacionado con el agente etiológico (COVID-19) o con el sistema biológico afectado principalmente (reacción inflamatoria generada por una infección respiratoria). Con el fin de sortear esta limitación y evaluar el riesgo real de la infección por COVID-19 per se sobre los eventos CV, buscamos comparar su incidencia con pacientes contemporáneos ingresados por infecciones respiratorias no COVID-19.
Objetivo
Evaluar y comparar el riesgo de eventos cardiovasculares (reingreso hospitalario por causas o muerte cardiovasculares) en pacientes ingresados por COVID-19 en comparación con aquellos hospitalizados por otras infecciones respiratorias en Uruguay durante el período de enero de 2020 a diciembre de 2021.
Materiales y método
Normas éticas
La Comisión Honoraria de Enfermedades Cardiovasculares (CHSCV) está legalmente autorizada para analizar y realizar informes sobre egresos hospitalarios (EH) y mortalidad relacionada con su área de competencia sin la aprobación de la junta de revisión institucional. Los datos de los pacientes fueron anonimizados. La investigación se ajusta a los principios delineados en la Declaración de Helsinki.
Población
Realizamos un estudio de cohorte nacional retrospectivo en Uruguay, incluyendo pacientes mayores de 18 años que presentaron al menos un ingreso hospitalario vivos o fallecidos, ya sea por COVID-19 o infecciones respiratorias entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de diciembre de 2021. Todos los casos fueron seguidos durante 90 días desde el día del ingreso para la ocurrencia de un reingreso CV o muerte CV.
Las bases de datos de ingresos hospitalarios (EI)/egresos (ED) y mortalidades correspondientes a los años 2020, 2021 y 2022 hasta el 31 de marzo fueron verificadas y proporcionadas por el Ministerio de Salud Pública (MSP).
El diagnóstico de ingreso está codificado por la CIE-10. Para cada paciente incluido se consideraron las siguientes variables: fecha de ingreso, fecha de egreso, tiempo de estancia, condición al egreso (vivo o fallecido), edad (se generan dos categorías, menores de 70 y de 70 y más años de edad siguiendo la definición de mortalidad prematura de la OMS), género, sector de salud público o privado.
Variables resultado
El resultado primario fue evaluar el evento compuesto de reingreso hospitalario por causas cardiovasculares (RI CV) o muerte CV en pacientes ingresados debido a COVID-19 en comparación con pacientes ingresados por otras infecciones respiratorias. Los resultados secundarios incluyeron el riesgo independiente de muerte CV.
Cohortes
Se definieron dos cohortes de la siguiente manera:
Cohorte COVID-19: pacientes cuyo diagnóstico de ingreso fue codificado como U07.1 (COVID-19 confirmado con resultado positivo de prueba) o U07.2 (COVID-19 con virus no identificado, diagnosticado clínica y epidemiológicamente, caso probable o caso sospechoso).
Cohorte respiratoria: pacientes cuyo diagnóstico de ingreso fue codificado como J00 hasta J06 (infecciones agudas del tracto respiratorio superior), J09 hasta J18 y J20 hasta J22 (otras infecciones agudas del tracto respiratorio).
Definiciones
Admisión de índice: define al paciente en la cohorte COVID-19 o respiratoria. La AR CV se definió como un individuo que fue admitido debido a una causa CV (I00-I99) dentro de los 90 días posteriores al ingreso de índice. La muerte CV se definió como un individuo que murió debido a una causa CV (I00-I99) dentro de los 90 días posteriores al ingreso de índice.
Análisis estadístico
Para las variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y porcentajes. Para comparar dos proporciones se utilizó la prueba z.
La incidencia se calculó como el número de eventos sobre la población en riesgo según la estimación del Instituto Nacional de Estadística. Las razones de incidencia y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se compararon mediante la escala de Fisher.
Se realizaron curvas de Kaplan-Meier para estimar las probabilidades de supervivencia y se utilizó la prueba log-rank para evaluar la diferencia entre las curvas de ambas cohortes. El riesgo se ajustó incorporando el resto de las variables de interés al análisis mediante un modelo de regresión de Cox. Se verificó el supuesto de riesgos proporcionales y se cumplió en el análisis primario.
Además, se ajustó un modelo de riesgos de sub distribución (SH) (Fine-Gray) para tener en cuenta los eventos competitivos (muerte por otras causas).
Los índices de riesgo de sub distribución describen el efecto relativo de las covariables en la función de riesgo de esta. Por lo tanto, las covariables de este modelo también pueden interpretarse como si tuvieran un efecto en la función de incidencia acumulada o en la probabilidad de que ocurran eventos a lo largo del tiempo.
Para todos los análisis, se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico y lenguaje de programación R versión 4.3.1.
Resultados
Entre el 1 de enero de 2020 y el 31 de diciembre de 2021, se produjeron en Uruguay 560.601 ingresos hospitalarios por infecciones respiratorias, COVID-19 o ECV. De ellos, 279.000 (49,8%) durante 2020 y 281.601 (50,2%) en 2021. El número total de HA por infecciones respiratorias o COVID-19 en este período de tiempo fue de 33.819, que correspondió a 30.106 personas.
Tras excluir a los individuos <18 años, 23.041 personas (11.858 en la cohorte respiratoria y 11.183 en la cohorte COVID-19, respectivamente) cumplieron los criterios de inclusión de nuestro estudio (Figura 1).
De las variables registradas, los pacientes de la cohorte COVID-19 fueron con mayor frecuencia varones (55,1% vs 52,0%, p<0,05) mientras que los pacientes de la cohorte respiratoria fueron con mayor frecuencia mayores de 70 años (52,4% vs 35,5%, p<0,05) y del sistema público de salud (38,7% vs 34,2%, p<0,05).
Hubo un total de 728 individuos que presentaron AR CV o muerte debido a ECV dentro de los 90 días posteriores al ingreso índice, de los cuales 568 pertenecían a la cohorte respiratoria y 160 a la cohorte COVID-19.
Se produjo muerte por causas cardiovasculares en 478 personas (399 en la cohorte respiratoria y 79 en la cohorte COVID-19).
Se produjo un reingreso por ECV en 250 pacientes (169 en la cohorte respiratoria y 81 en la cohorte de COVID-19). De estos 250 reingresos por ECV dentro de los 90 días posteriores al ingreso inicial, 52 pacientes fallecieron por ECV entre 93 y 612 días desde la fecha del primer ingreso.
Resultados primarios y secundarios
La supervivencia a los 90 días para el criterio de valoración compuesto (AR CV o muerte CV) fue significativamente mayor para la cohorte COVID-19 (99 %, IC del 95 %: 98 %, 99 %) en comparación con la cohorte respiratoria (95 %, IC del 95 %: 95 %, 96 %; p < 0,001). De manera similar, la supervivencia a los 90 días para la muerte CV fue significativamente mayor para COVID-19 (99 %, IC del 95 %: 99 %, 99 %) en comparación con la cohorte respiratoria (97 %, IC del 95 %: 96 %, 97 %; p < 0,001), así como la supervivencia a los 90 días para AR CV (COVID-19: 99 %, IC del 95 %: 99 %, 99 % y respiratoria 99 %, IC del 95 %: 98 %, 97 %; p < 0,001) (Figura 2).
Figura 2. Gráficas de supervivencia de Kaplan-Meier. A) Reingreso CV o muerte CV compuesto, b) muerte CV, c) reingreso CV. Cohorte COVID-19 en rojo y cohorte respiratoria en azul. “p” para prueba de log-rank.
Después de ajustar por edad, sexo y seguro médico, los pacientes de la cohorte respiratoria fueron un predictor independiente de mortalidad CV o AR CV (HR=2,72; IC 95%: 2,28, 3,25, p<0,05) (Tabla 1).
Tabla 1. Modelo de regresión multivariable para el resultado del resultado compuesto muerte CV y/o readmisión CV (n=23.041).
Se realizó un análisis granular del tipo de muerte CV en ambas cohortes (material suplementario). La tasa de mortalidad en la cohorte respiratoria fue de 33,6 por 1.000 admisiones y de 7,1 por 1.000 admisiones en la cohorte por COVID-19. Las cuatro causas más frecuentes de muerte CV en ambas fueron: enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica, enfermedad hipertensiva e insuficiencia cardiaca.
Análisis de riesgos competitivos
La mortalidad general durante este período fue mayor en la cohorte de COVID-19. La figura 3 muestra la supervivencia general y cardiovascular a los 90 días.
Figura 3. Curvas acumuladas de eventos para la mortalidad general (línea discontinua) y CV (línea continua) para la cohorte de COVID-19 (rojo) y respiratoria (azul). ECV: enfermedad cardiovascular.
La mortalidad general fue de 304,6 por 1.000 admisiones y de 258,0 por 1.000 admisiones en la cohorte COVID-19 y respiratoria, respectivamente. La principal causa de muerte en la cohorte COVID-19 fue COVID-19 (88,31%), mientras que en la cohorte respiratoria la principal causa de muerte fue respiratoria (32,0%). Del total de muertes, el 2,3% y el 13,0% fueron codificados como CV en la cohorte COVID-19 y respiratoria respectivamente (material suplementario).
Se ajustó un modelo de regresión de riesgos competitivos de Fine y Gray para observar el cambio relativo en la tasa instantánea de ocurrencia del evento de muerte CV en aquellos sujetos que están libres del evento o que han experimentado un evento competitivo (muerte por otra causa) (Tabla 2). La cohorte respiratoria se asocia con un mayor riesgo de muerte CV (HR=3,66; IC95%: 2,87, 4,67, p<0,05) en sujetos libres del evento (que aún están vivos) o que han experimentado un evento competitivo (muerte por causas no cardiovasculares).
Tabla 2. Regresión del modelo de riesgo de subdistribución (Fine y Gray) para la mortalidad cardiovascular (n = 23.041).
El conjunto de datos que apoya los resultados de este estudio está disponible en la Comisión Honoraria de Salud Cardiovascular, y será compartido previa aprobación de la Comisión Directiva y del Ministerio de Salud Pública.
Discusión
Por primera vez, pudimos demostrar que la probabilidad de tener un evento CV durante los primeros 3 meses después del ingreso fue casi 3 veces mayor en pacientes ingresados por infecciones respiratorias no relacionadas con COVID-19 en comparación con aquellos que fueron ingresados por COVID-19. El ingreso por infección respiratoria no relacionada con COVID-19 se asoció con un riesgo casi 4 veces mayor de muerte por CV durante los primeros 3 meses en comparación con COVID-19.
La infección por COVID-19 ha sido catalogada como una infección respiratoria, considerando que sus principales manifestaciones son en el tracto respiratorio. No obstante, desde su aparición, la afectación y eventos cardiovasculares en pacientes con COVID-19 han sido un tema de gran preocupación. Ya sea por afectación miocárdica directa o por inflamación sistémica, la COVID-19 se ha asociado a lesión cardíaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arritmia y tromboembolia6.
En paralelo, con pequeños estudios observacionales que muestran un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes con COVID-19, algunos estudios poblacionales han confirmado esta asociación. Katsoularis et al, en una investigación de la población en Suecia, encontraron que el riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular durante las primeras semanas después de la infección por COVID-19 era mayor que en la población general (emparejado por edad, género y condado de residencia)3. Wan et al., utilizando datos del Biobanco del Reino Unido, compararon pacientes con infección por COVID-19 con cohortes contemporáneas e históricas emparejadas por propensión sin COVID-19 y encontraron que los pacientes con COVID-19 tenían un mayor riesgo de resultados CV y mortalidad por todas las causas, ya sea en la fase aguda (<21 días) o en la fase posaguda7.
Davidson et al., en un estudio poblacional, encontraron que el riesgo de infecciones respiratorias era mayor en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Además, estos autores encontraron un riesgo de eventos cardiovasculares entre 2 y 4 veces mayor después de una infección respiratoria en pacientes con factores de riesgo cardiovascular5. Este riesgo de eventos cardiovasculares luego de infecciones respiratorias también se ha encontrado en la población general8. A diferencia de las infecciones respiratorias, la vacunación para estas infecciones no solo no aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares, sino que se ha demostrado que disminuye su riesgo en pacientes con enfermedad cardiovascular previa9. De manera similar, la vacunación contra la COVID-19 se ha asociado con un menor riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular después de la infección por COVID-1910.
Los pacientes que requieren ingreso debido a COVID-19 o infecciones respiratorias padecen infecciones moderadamente graves. Además, los factores de riesgo CV son predictores importantes de COVID-19 moderado o grave y otras infecciones respiratorias11. Por lo tanto, la enfermedad CV previa o los factores de riesgo son factores de confusión importantes en los estudios en los que se evalúa el riesgo de eventos CV (en comparación con la población general u otros pacientes hospitalizados) en pacientes con COVID-19. Por tal motivo, y con la intención de restringir la evaluación de COVID-19 per se, buscamos comparar su riesgo con otras infecciones respiratorias. A diferencia de otros informes, comparamos los ingresos nacionales por COVID-19 durante 2020 y 2021 con una cohorte contemporánea de ingresos por infecciones respiratorias. Teniendo en cuenta que la mayoría de los estudios han demostrado un mayor riesgo de eventos CV durante las primeras semanas o meses después de la infección, restringimos nuestro análisis a los primeros 3 meses una vez pasado el ingreso índice. El riesgo de eventos CV fue casi 3 veces mayor luego de las infecciones respiratorias en comparación con COVID-19. La supervivencia cardiovascular fue significativamente mayor en los pacientes ingresados con COVID-19 en relación con las infecciones respiratorias.
Hay escasa evidencia que compare los eventos cardiovasculares desencadenados por COVID-19 y la influenza. Aunque algunos estudios previos han demostrado que los pacientes con COVID-19 tenían un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en comparación con una cohorte histórica de pacientes con influenza12,13, no hay datos previos que comparen ambas cohortes contemporáneas con las que podamos contrastar nuestros hallazgos.
Limitaciones
Aunque este riesgo es muy alto para ser explicado o neutralizado por factores de confusión no medidos, debemos destacar los sesgos que pueden explicar estos hallazgos. Durante la pandemia por COVID-19, los médicos probablemente fueron más susceptibles (umbral más bajo) a admitir pacientes infectados por el virus que aquellos con otras infecciones respiratorias. Esto puede haber causado que los ingresados por COVID-19 fueran menos graves clínicamente que los casos de infecciones respiratorias. Además, la falta de camas en las unidades de cuidados intensivos (UCI) puede haber hecho que los médicos priorizaran la atención de los pacientes con COVID-19 a expensas de los pacientes con infecciones que no lo tenían. Finalmente, debemos considerar los resultados falsos negativos de las pruebas diagnósticas que pueden haber dado lugar a pacientes con COVID-19 en la cohorte respiratoria.
