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Introducción
La introducción de los antibióticos a la práctica médica fue un hito que impactó significativamente aumentando la expectativa de vida en la población. Sin embargo, el uso, favorecido por el uso irracional, conlleva una amenaza: el riesgo de aparición de resistencia antimicrobiana (RAM). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado que la resistencia a los antimicrobianos es una de las diez principales amenazas de salud pública a las que se enfrenta la humanidad1.
El paciente crítico cuenta con una serie de características que favorecen la colonización y/o infección por microorganismos multirresistentes (MDR), entre estas, accesos venosos centrales, catéter de la arteria pulmonar, profilaxis de úlcera por estrés, sonda vesical, ventilación mecánica invasiva, patología traumática, estancia de larga duración y exposición a múltiples fármacos2.
Las muertes al año por RAM podrían aumentar a 10 millones para el año 20503. Existen pocas opciones terapéuticas para combatir los microorganismos de prioridad crítica para la OMS y esta amenaza creciente no se acompaña del desarrollo de nuevas moléculas que superen en eficacia a las ya existentes (la mayoría de estas “nuevas moléculas” han sido aprobadas con estudios de no inferioridad)4, lo cual constituye un verdadero problema, particularmente en las unidades de cuidados intensivos (UCI) donde existe un alto consumo de antibióticos. En el ensayo EUROBAC se documentó 47,8% de multirresistencia en UCI, siendo 20% microorganismos de extrema resistencia (XDR) y 0,5% panresistentes (PDR)5.
El uso indebido y excesivo de antibióticos es el principal factor que determina la aparición de microorganismos resistentes. Es clave contar con indicadores cuantitativos de consumo de antibióticos para el análisis de la información y comparación de datos, así como de indicadores cualitativos de consumo que permitan evaluar la calidad de la prescripción, siendo estrategias que pueden ser aplicadas a las UCI y que favorecen un uso racional6.
Este fenómeno creciente de la RAM que preocupa al mundo se debe asumir desde la perspectiva de “una sola salud”, que involucre a la sociedad, la medicina humana, la industria agrícola ganadera, entes gubernamentales y otros que, en parte, son responsables de perpetuar este fenómeno. Del punto de vista de la salud humana, por ejemplo, a través de mejoras en la prescripción en términos de indicación, duración, decalamiento y regulación de la compra de antibióticos en farmacias comunitarias sin receta médica7.
Hasta el momento, en Uruguay, no se disponen estudios publicados de utilización de medicamentos en UCI de adultos. Solo se cuenta con estudios nacionales a nivel de paciente crítico que evalúan la frecuencia de aislamientos de microorganismos y su perfil de sensibilidad8.
Por este motivo resulta de interés conocer el perfil de consumo de los antibióticos. De hecho, es el primer paso para caracterizar usos potencialmente inapropiados que contribuyan al fenómeno de la resistencia microbiana.
Materiales y método
Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, de tipo utilización de medicamentos (EUM) en un servicio de medicina intensiva de un prestador de salud del subsector privado para conocer el consumo de antibióticos durante el año 2019.
Este prestador es una de las 23 mutualistas que conforman el Sistema Nacional Integrado de Salud junto con los prestadores públicos. Cuenta con 126.350 usuarios y dispone de 23 camas críticas distribuidas por áreas asistenciales (cuidados polivalentes, neurocríticos, posoperatorio de cirugía cardíaca y cuidados cardiológicos).
El consumo de antibióticos se estimó utilizando la DDD/100 camas/día y para su cálculo se utilizó los miligramos de antibióticos dispensados desde la farmacia. Se utilizó la siguiente fórmula:
Donde:
Consumo de fármacos: miligramos del antibiótico dispensado durante el 2019.
Dosis diaria definida (DDD): el valor de DDD (mg) es la dosis media de mantenimiento por día para un medicamento utilizado en su principal indicación en adultos. La DDD se asigna por código ATC (sistema de clasificación anatómico/terapéutico/grupo farmacológico/grupo químico) y vía de administración. La misma se obtiene de una revisión de la información disponible sobre dosis e indicaciones utilizadas en varios países. Se encuentra en: https://www.whocc.no/.
Días: 365
Número de camas: 23
Porcentaje de ocupación de camas: se obtuvo a partir del número de pacientes ingresados en el periodo descrito y de la totalidad de días en que las camas permanecieron ocupadas en el servicio. El mismo consiste en la razón entre los días de camas ocupadas y el total de pacientes asistidos durante el periodo de estudio. Este dato fue proporcionado por la secretaría del servicio.
La DDD/100 camas/día se complementó con el consumo en función del número de altas, en este caso DDD/100 altas/día9. La fórmula es la siguiente:
La unidad de medida DDD/100 altas/día pretende ser complementaria a la DDD/100 camas/día, donde se podría evaluar una proyección o tendencia del consumo y, por lo tanto, reflejar los cambios de prescripción de un servicio u hospital. Algunos autores proponen el uso de estas unidades de medida bajo el supuesto que las mismas reflejan con mayor sensibilidad la presión del medicamento (por ejemplo, antibiótico) sobre el paciente10–13.
Se calculó la DDD/100 camas/día y DDD/100 altas/día total y para cada uno de los antibióticos consumidos (según el grupo terapéutico al que pertenecen), en toda la UCI, así como para cada una de sus unidades de cuidados intensivos. En cuanto a los aislamientos microbiológicos, se obtuvieron exclusivamente de la unidad polivalente, ya que en la misma es donde se asisten principalmente pacientes con patologías infecciosas graves. Estos aislamientos microbiológicos corresponden a muestras de secreciones traqueales, líquido peritoneal y hemocultivos, principalmente.
Para conocer la relación entre el consumo de antimicrobianos y perfil de resistencia de los aislamientos más frecuentes, se estimó la asociación de estos mediante la prueba de correlación de Spearman14. Se consideró significativa la asociación en las variables si el valor era de uno y sin asociación cuando fue de cero.
Los datos fueron obtenidos del registro de base de datos del departamento de farmacia y del servicio de microbiología del departamento de laboratorio clínico. Se aplicaron las normas internacionales de bioética en cuanto al manejo de los datos.
Resultados
Durante el año 2019, el servicio de medicina intensiva presentó un consumo total de antibióticos de 75,06 DDD/100 camas/día. El grupo terapéutico que presentó mayor consumo fueron las sulfonamidas (cotrimoxazol) (25 DDD/100 camas/día), seguido por cefuroxima y ampicilina sulbactam. En la tabla 1 y la figura 1 se muestran los consumos del resto de los antibióticos de la totalidad del servicio de medicina intensiva.
Tabla 1. DDD/100 camas/día en el servicio de medicina intensiva, 2019.
Total de camas=24, días de estudio=365, porcentaje de ocupación de camas=75,40%.
Describiendo el consumo según las unidades del servicio de medicina intensiva de forma individual, se destaca que en la unidad polivalente el antibiótico más consumido fue cotrimoxazol (DDD/100 camas día de 43,4), seguido por ampicilina sulbactam y, en última instancia, piperacilina tazobactam. En la unidad de postoperatorio de cirugía cardíaca (POCC), el antibiótico más consumido fue cefuroxime (DDD/100 camas día de 58,4) seguido por cotrimoxazol y ciprofloxacina.
Respecto a la unidad de cuidados neurocríticos, el antibiótico que presentó mayor consumo también fue cotrimoxazol (43 DDD/100 camas/día), seguido por cefazolina y ceftazidime. Para la UCC, el antibiótico que presentó mayor uso fue ciprofloxacina (18 DDD/100 camas/día), seguido por ampicilina sulbactam y cotrimoxazol.
El consumo estimado según DDD/100 camas/día se complementa mediante la de DDD/100 altas/días (Tabla 2, Figura 2).
Tabla 2. DDD/100/altas día vs DDD/100 camas día para el servicio de medicina intensiva y sus respectivas unidades, 2019.
Aislamientos microbiológicos en la unidad polivalente del servicio de medicina intensiva
Los microorganismos más frecuentemente aislados en la unidad polivalente fueron: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae. Los mismos provienen de muestras de secreciones traqueales, hemocultivos, urocultivos y líquido peritoneal. En la tabla 3 se desglosa su perfil de resistencia.
Correlación del perfil de resistencia de los microorganismos aislados y consumo de antibióticos (DDD/100 camas/día) en la unidad polivalente mediante test de Spearman
Se observó asociación entre aislamiento microbiológico con su perfil de resistencia y consumo de antibióticos para P. aeruginosa y E. coli (Spearman 1), mientras que S. aureus y K. pneumoniae presentaron una asociación menos fuerte (Spearman 0,5 y 0,6, respectivamente) (Anexo).
El conjunto de datos que apoya los resultados de este estudio no se encuentra disponible.
Discusión
El presente trabajo es el primero publicado a nivel nacional que estudia el consumo de antibióticos en un servicio de medicina intensiva. El perfil de consumo en cada unidad ha sido distinto, ya que cada área asiste a pacientes con diferentes complejidades.
El consumo de cotrimoxazol, que representa el antibiótico más consumido en todo el servicio, se da a expensas de las unidades polivalente y neurocríticas. Por su parte, ampicilina sulbactam fue el segundo de mayor uso a expensas del área polivalente. Este perfil de prescripción seguramente puede corresponder a la frecuencia de los aislamientos (por ejemplo, S. aureus en los pacientes neurocríticos), así como del tipo de patología infecciosa que asiste en cada unidad (infecciones respiratorias comunitarias graves en la unidad polivalente). El tercer antibiótico en frecuencia de consumo fue cefuroxima, principalmente en la unidad de POCC, ya que el mismo forma parte del protocolo de profilaxis quirúrgica.
Ciprofloxacina fue el cuarto antibiótico más consumido, sobre todo por su uso en la UCC y el POCC, sin que exista una clara justificación para ello. El uso excesivo de quinolonas es preocupante en este escenario por dos razones: las conocidas repercusiones sobre la selección de microorganismo resistentes, pudiendo inducir la expresión de resistencias tipo betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en bacilos Gram negativos (BGN)15 y favorecer la presencia de S. aureus meticilino resistente (SAMR), contribuyendo a mayor consumo, ya elevado, de fármacos como cotrimoxazol.
Otro aspecto para destacar del alto consumo de quinolonas es que se registró en unidades con pacientes que presentan patologías cardiovasculares.
Dado los potenciales efectos adversos en la esfera cardiovascular de estos fármacos y las alertas de farmacovigilancia emitidas a nivel internacional, sería importante analizar la justificación de su indicación16–18.
La unidad de consumo DDD/100 camas/día fue complementada con la de DDD/100 altas días para la totalidad del servicio, así como para cada una de sus unidades. A partir de la misma se puede observar cómo aquellos antibióticos con un consumo medido por DDD/100 camas/día mínimo, cobran mayor visibilidad. Por ejemplo, el consumo de carbapenémicos, siendo de 0,5 y 0,6 DDD/100 camas/días para imipenem y meropenem respectivamente, pasa a ser de 3,4 y 4,2 DDD/100 altas/días. Esto claramente refleja que cada 100 altas en el servicio durante el año de estudio, entre 3 y 4 pacientes recibieron al menos una DDD de algún carbapenémico, para un total de 805 altas del servicio. Este dato no se podría haber contemplado evaluando solo la DDD/100 camas/día.
Esto demuestra la importancia de no solo considerar la variable DDD/camas/día, sino la de altas/cama/día, sobre todo para consumos que impresionan bajos en servicios con pocas camas, como pueden ser las de UCI. Las altas reflejan mejor el recambio de pacientes y, por tanto, el uso de antibióticos.
Con relación al tipo de microorganismos aislados, se encontró que los BGN fueron más frecuentes en comparación a los cocos Gram positivos (CGP), siendo este perfil muy recurrente en las UCI.
Se aplicó el test de correlación de Spearman con la finalidad de poder establecer correlación entre los hallazgos microbiológicos y el consumo de antimicrobianos testados en las pruebas de sensibilidad. Con los resultados hallados, se puede asumir que P. aeruginosa y E. coli presentan un perfil de resistencia que se relaciona fuerte y directamente con el consumo de antibióticos documentados. En cambio, S. aureus y K. pneumoniae presentan una tendencia con relación positiva entre las variables, pero que no permite establecer asociación. Este tipo de test, si bien puede tener limitaciones a la hora de interpretar asociaciones, ha sido utilizado por otros autores y ayudan a comprender mejor el rol del consumo como uno de los determinantes del perfil de resistencia, sobre todo al comparar los valores entre antibióticos y microorganismos del mismo servicio18.
A nivel nacional si bien no hay datos similares publicados, se han divulgado en actividades académicas datos de consumo de antibióticos en el centro de tratamiento intensivo (CTI) del Hospital de Clínicas (HC) de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República en Uruguay, hospital universitario de referencia a nivel nacional que es un servicio polivalente de 11 camas.
En este centro, durante el año 2019, los antibióticos más consumidos fueron: colistina, ciprofloxacina, ceftazidima, tigeciclina y doxiciclina, con aislamientos microbiológicos que corresponden principalmente a BGN, con una sensibilidad disminuida para amino-ureidopenicilinas, cefalosporinas de tercera generación y conservando una sensibilidad disminuida para aminoglucósidos, carbapenémicos y colistina. El consumo total de antibióticos para el CTI del hospital universitario el año 2019 fue 75 DDD/100 camas/día, siendo similar a los datos del centro presentado en este trabajo19,20.
En una comparación con otros centros de salud en la región, resulta que en la UCI de adultos del Hospital Guillermo Rawson (HGR) en la Provincia de San Juan, Argentina, según datos de un estudio de consumo en el período 2008 – 2011, los antibióticos de mayor consumo fueron: ampicilina sulbactam, piperacilina tazobactam, cefepime, carbapenémicos, vancomicina y ciprofloxacino21.
Si se analizan estos resultados, se puede evidenciar que la UCI del HGR destaca por presentar el mayor consumo para la totalidad de los antibióticos observados, a excepción de cotrimoxazol donde fue mayor en el servicio de medicina intensiva de nuestro estudio. El HGR es un hospital con actividades docente-asistenciales donde se desarrollan múltiples residencias médicas, entre ellas, terapia intensiva. Esto puede llevar a considerar si la actividad académica, en la que el análisis crítico clínico conlleva una mayor prescripción de antimicrobianos; o, por otro lado, si este centre tiende a admitir pacientes que presentan estados comórbidos de mayor complejidad, que puede ser favorecedor de mayor uso de antimicrobianos. Considerando este aspecto, se infiere que el HC realizó un uso más racional de antimicrobianos (Tabla 4).
Tabla 4. Análisis comparativo de las DDD/100 camas/día de los primeros 9 antibióticos más consumidos para los servicios de medicina intensiva mutual, HC y HGR.
El análisis comparativo del consumo utilizando la DDD/100 camas/días y DDD/100 altas/días presenta beneficios claros en escenarios de pocas camas y alto recambio como es el caso de las unidades de medicina intensiva, ya que se puede visualizar como aquellos grupos de antibióticos con consumo básicamente despreciable, adquieren otra magnitud al ser cotejados contra las altas del servicio. Es por ello que la DDD/100 altas/día reflejaría con mayor sensibilidad la presión del antibiótico sobre el paciente, al igual que la DDD/100 camas/días podría evaluar las tendencias de consumo y el impacto de las políticas de antibióticos, pero de una forma más “personalizada”, y no tan institucional cuando el número de camas es constante, siendo variable el número de ingresos y egresos.
Conclusiones
Este es el primer trabajo de consumo de antibióticos en un servicio de medicina intensiva de adultos publicado a nivel nacional. Se destaca el alto consumo de cotrimoxazol, cefuroxime, ampicilina sulbactam y ciprofloxacina durante el año 2019. El consumo de antibióticos presentó una correlación positiva con los aislamientos de E. coli y P. aeruginosa resistentes; Estos resultados constituyen una herramienta básica y clave en la racionalización de la terapéutica antimicrobiana, ya que permite evaluar el comportamiento local de consumo de antimicrobianos, su comparación en el tiempo y con otros centros. Este tipo de análisis puede ser utilizado como indicador del impacto generado por políticas y programas de optimización de antibióticos institucionales.
