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Introducción
Cáncer de vejiga metastásico
A nivel mundial, el cáncer de vejiga representa el 9° cáncer más frecuente y el 13° más mortal, diagnosticándose 600.000 casos al año y siendo responsable de aproximadamente 220.000 muertes anuales1. La incidencia es tres veces mayor en hombres que en mujeres, alcanzando en Uruguay el 5° lugar en incidencia y el 7° en mortalidad para este sexo2. Se estima que 1 de cada 28 hombres desarrollará este tumor a lo largo de su vida, siendo la edad promedio al momento del diagnóstico de 73 años3.
El principal factor de riesgo para desarrollar esta enfermedad es el tabaquismo, responsable de aproximadamente el 50-65% de los casos. En segundo lugar, se encuentra la exposición ocupacional o ambiental a toxinas cancerígenas, las cuales son responsables del 20% de los casos4.
El carcinoma urotelial es el tipo histológico más frecuente de las lesiones malignas de la vejiga. Estos carcinomas pueden aparecer desde el sistema calicial de los riñones hasta los dos tercios proximales de la uretra. Por esta razón, los carcinomas uroteliales de la pelvis renal y la uretra se agrupan junto a los de vejiga, compartiendo similitudes epidemiológicas, moleculares y terapéuticas5.
El carcinoma urotelial se puede dividirse en dos grandes grupos según el grado de invasión local: carcinoma urotelial superficial, con invasión tumoral limitada a la lámina propia, y el carcinoma urotelial músculo-invasor, con invasión al músculo detrusor de la vejiga. Estas entidades difieren significativamente en su comportamiento biológico, manejo terapéutico y pronóstico6.
Los carcinomas uroteliales músculo-invasores tienen una probabilidad ≥50% de desarrollar metástasis durante su evolución7. En estos casos, los objetivos de tratamiento van a ser disminuir los síntomas y prolongar la vida del paciente.
Desde los años 90, el tratamiento estándar para el cáncer de vejiga metastásico ha sido la quimioterapia basada en platinos, con esquemas como Cisplatino-Gemcitabine o MVAC (Metrotrexate, Visblastina, Adriamicina y Cisplatino), tanto en su protocolo habitual o en dosis densas. Aunque en la mayoría de los pacientes se observa una buena respuesta al tratamiento, la misma es de corta duración, generándose resistencia a la quimioterapia. La mediana de supervivencia se sitúa en torno a los 15 meses5.
Sin embargo, en los últimos años han surgido nuevas estrategias terapéuticas que han cambiado el estándar de tratamiento del cáncer de vejiga metastásico, logrando sobrevidas más prolongadas con tratamientos menos tóxicos para el paciente.
En el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), celebrado en Madrid en 2023, se presentaron dos estudios claves que transformaron el enfoque terapéutico del cáncer urotelial metastásico, con un impacto clínico significativo. Estos trabajos fueron publicados en PubMed y propiciaron actualizaciones importantes en las guías de tratamiento oncológico, tanto a nivel nacional como internacional.
Este artículo ofrece una revisión narrativa que examina en profundidad la relevancia y el impacto de estos avances en la atención médica futura. La incorporación de estas nuevas opciones terapéuticas ha demostrado mejoras notables en la supervivencia global y en la calidad de vida de los pacientes, marcando un cambio paradigmático en el abordaje de esta patología.
La revisión bibliográfica se basó en la literatura científica disponible en PubMed entre 2020 y abril de 2024, incluyendo estudios y ensayos clínicos relevantes en el campo del cáncer de vejiga metastásico.
Inmunoterapia en el carcinoma urotelial
La inmunoterapia es una estrategia terapéutica diseñada para modificar la respuesta inmune del huésped frente a las células neoplásicas mediante diversos mecanismos. Entre los más utilizados se encuentran los inhibidores de puntos de control inmunitario, que buscan restaurar la activación de los linfocitos T frente a las células malignas.
Uno de los ejemplos de punto de control inmunitario más estudiados es la interacción entre PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada) y PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada). Los linfocitos T expresan una proteína de membrana denominada PD-1, cuyo rol biológico es, entre otros, mantener las respuestas inmunológicas en un rango fisiológico aceptable. Algunos tumores utilizan este mecanismo a su favor, para atenuar la respuesta inmune antitumoral, mediante la expresión de PD-L1. La interacción entre el PD-1 de los linfocitos T y el PD-L1 de las células tumorales resulta en señales inhibitorias que atenúan la activación de los linfocitos T y por ende disminuyen la actividad inmune antitumoral, permitiendo que las células tumorales continúen proliferando.
La inhibición de estos puntos de control inmunitario mediante fármacos anti PD-1 o anti PD-L1 produce la reactivación de los linfocitos T con su posterior efecto deletéreo sobre las células neoplásicas8.
El empleo de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer ha significado una verdadera revolución en la oncología, con indicaciones formales para su uso en varios tipos tumorales. En este sentido, el cáncer de vejiga no es una excepción. El carcinoma urotelial se distingue por su inestabilidad genómica, elevada expresión de PD-L1, mutaciones en la respuesta al daño del ADN y una considerable carga de mutación tumoral. Estas características están vinculadas a una mayor respuesta frente a los inhibidores de los puntos de control inmunitario en diversos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de vejiga9,10.
En línea con estos hallazgos, los anticuerpos anti-PD-L1 y anti-PD-1 han adquirido un papel destacado en el tratamiento del cáncer de vejiga.
Inmunoterapia de mantenimiento
Con la quimioterapia basada en platinos como tratamiento de primera línea para el cáncer urotelial avanzado o metastásico, se logran respuestas iniciales de hasta un 40%. Sin embargo, esta respuesta es de corta duración, con progresión de la enfermedad en aproximadamente 9 meses y una mediana de supervivencia de 15 meses con regímenes basados en cisplatino y 10 meses con los basados en carboplatino. Por este motivo, se ha explorado la terapia de mantenimiento posterior a la quimioterapia como una estrategia para prolongar la supervivencia en este grupo de pacientes11.
El primer estudio que investigó el papel de la inmunoterapia de mantenimiento en el cáncer urotelial fue un ensayo de fase II, pequeño, aleatorizado y controlado con placebo. En este ensayo, se administró mantenimiento con pembrolizumab (un anticuerpo anti-PD-1) después de la quimioterapia en pacientes con carcinoma urotelial avanzado. Se observó que la sobrevida libre de progresión fue significativamente más prolongada en el grupo que recibió pembrolizumab en comparación con el grupo de placebo. Sin embargo, este estudio no logró demostrar un beneficio en sobrevida global. Esto podría explicarse porque el estudio no fue diseñado con este objetivo y porque se permitió el cruce de brazos de los pacientes, lo que resultó en una rápida transición de aquellos pacientes en el grupo control, hacia el grupo experimental. Esto podría haber interferido en los resultados finales12.
El estudio Javelin Bladder 100 evaluó el rol de la inmunoterapia con Avelumab, un inhibidor del PD-L1, como terapia de mantenimiento luego de una primera línea con quimioterapia basada en platinos. Este ensayo clínico de fase III, abierto y aleatorizado incluyó a 700 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado irresecable o metastásico que mostraron una respuesta objetiva, completa o parcial, o enfermedad estable después de 4 a 6 ciclos de gemcitabine más platino.
Los participantes fueron aleatorizados a recibir Avelumab 10 mg/kg IV cada dos semanas, junto con el mejor tratamiento de soporte (MTS), o solo el MTS. Avelumab se administró antes de las 10 semanas posteriores al último ciclo de quimioterapia.
Luego de 39 meses de seguimiento, se demostró que la adición de Avelumab al MTS mejoró la sobrevida global (SG) en la población por intención de tratar, siendo la SG media de 24 meses frente a 15 meses en el grupo control (p = 0,0036), logrando un beneficio absoluto de 9 meses a favor del tratamiento con Avelumab.
En un 51% de los pacientes tenían tumores PD-L1 positivos, en estos el beneficio con la adición de Avelumab fue aún mayor, con una SG media de 31 meses con Avelumab frente a 18 meses con el MTS (p < 0,001). En el subgrupo PD-L1 negativo, también se observó una sobrevida superior con avelumab de mantenimiento, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Avelumab también mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) en ambos subgrupos, con una SLP media en la población de intención de tratar de 5,5 meses vs 2,1 meses, y una SLP media en la población PD-L1 positiva de 7,5 meses vs 2,8 meses, ambos estadísticamente significativos.
Los principales efectos adversos reportados con el uso de Avelumab incluyeron anemia, infecciones del tracto urinario, hematuria, fatiga y lumbalgia13,14.
La evidencia proveniente de este estudio posiciona al Avelumab como una opción de tratamiento de mantenimiento en el cáncer urotelial metastásico después de una primera línea de quimioterapia basada en platino.
Inmunoterapia más quimioterapia
Previo al congreso de ESMO 2023, los inhibidores de puntos de control inmunitarios en el cáncer de vejiga estaban reservados para pacientes no elegibles para recibir platinos o como tratamiento de segunda línea después de progresar a la quimioterapia. Sin embargo, un cambio significativo en la práctica clínica y en el algoritmo terapéutico del cáncer urotelial metastásico ocurrió con la presentación de dos estudios clave: EV-302/KEYNOTE-A39 y CheckMate-901. Estos son los primeros ensayos clínicos de fase III que comparan una primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino frente a la quimioterpaia basada en platino asociada a inhibidores de puntos de control inmunológicos, con el objetivo de demostrar un beneficio de sobrevida global en pacientes con carcinoma urotelial metastásico.
El estudio CheckMate 901 se desarrolló con el objetivo de comparar el beneficio del agregado de inmunoterapia con Nivolumab (un inhibidor del PD-1) a la quimioterapia de primera línea en pacientes con carcinoma urotelial metastásico. Se aleatorizaron 608 pacientes para recibir quimioterapia con cisplatino-gemcitabine cada 3 semanas por hasta 6 ciclos, frente al mismo esquema de quimioterapia más Nivolumab cada 3 semanas, y luego se mantenía el Nivolumab por 2 años o hasta progresión o intolerancia.
Con un seguimiento de 33 meses, la sobrevida global fue de 22 meses para los pacientes que recibían quimioterapia más Nivolumab frente a 19 meses para el grupo que solo recibía quimioterapia (p = 0,02).
Por otro lado, se observó beneficio en sobrevida libre de progresión a favor del grupo de Nivolumab con SLP de 7,9 meses frente a 7,6 meses en el grupo control (p = 0,001).
Es de destacar que las tasas de respuesta fueron mayores en el grupo de la combinación, con un 58% de respuestas objetivas y un 22% de respuestas completas, en comparación al grupo que recibió solamente quimioterapia, quienes tuvieron tasas de respuesta objetiva del 43% y de las respuestas completas fue de 12%. La mediana de duración de respuesta completa fue de 37 meses en el grupo de la terapia combinada, frente a 13 meses en el grupo control. Por lo tanto, hay un subgrupo de pacientes en el brazo experimental con respuestas completas que tendrá sobrevidas prolongadas, muy por encima de las alcanzadas con quimioterapia sola.
Los principales efectos adversos reportados con el agregado de Nivolumab fueron inmunomediados, como los distiroidismos y el rash cutáneo15.
CheckMate-901 marca un hito al ser el primer estudio que combina quimioterapia con inhibidores de puntos de control inmunológicos, demostrando un beneficio significativo en la sobrevida global (21,7 meses frente a 18,9 meses). En contraste, los estudios IMVigor130 y KEYNOTE-361, que también exploraron la combinación de quimioterapia con inhibidores de puntos de control inmunológicos en primera línea, pero no lograron demostrar beneficios en sobrevida global.
La falta de eficacia observada podría estar relacionada con los criterios de elegibilidad, que permitieron el uso de carboplatino y reclutaron a pacientes no elegibles para cisplatino. Un análisis de subgrupos de estos estudios reveló claramente una mejoría cuando se limita a aquellos que recibieron la combinación inmunoterapia con quimioterapia a base de cisplatino, en comparación a la combinación con carboplatino. Las posibles razones detrás de esta mejoría preferencial con cisplatino en comparación con carboplatino podrían estar vinculadas a sus potenciales efectos inmunomoduladores, posiblemente a través de la inducción de la muerte celular inmunogénica15,16.
Inmunoterapia más conjugados anticuerpo-fármaco
La combinación de Enfortumab Vedotina, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra la Nectina-4 unido a un agente antimicrotubular, con Pebrolizumab, un inhibidor del PD-L1, fue evaluada en el estudio EV-302/KeynoteA39, cuyos resultados son alentadores. Este estudio fase III, aleatorizado y multicéntrico, comparó el Enfortumab Vedotin más Pembrolizumab vs la quimioterapia basada en platinos en pacientes con carcinoma urotelial, localmente avanzado o metastásico. Los pacientes del brazo experimental recibían el tratamiento por 35 ciclos o hasta progresión o intolerancia.
La mediana de sobrevida global en los pacientes que recibieron Enfortumab Vedotina más Pembrolizumab fue de 31,5 meses frente a 16,1 meses en el grupo que recibió quimioterapia (p<0,001), lo que determina una disminución en el riesgo de muerte del 53% a favor del brazo experimental, con un beneficio absoluto de 15 meses en sobrevida global. En cuanto a la sobrevida libre de progresión, también se observó beneficio a favor de la combinación de 12,5 meses frente a 6,3 meses (p<0,001). El beneficio fue independiente de la expresión de PD-L1. Las tasas de respuesta también favorecieron al brazo experimental, con tasas de respuesta objetivas del 67,7% frente al 44,4% en el grupo control.
Los efectos adversos más graves, de grado 3 o mayor, se presentaron con mayor frecuencia en el grupo de la quimioterapia. Enfortumab Vedotina exhibe un perfil de toxicidad singular, caracterizado por la presencia de neuropatía periférica, que puede restringir el tratamiento, reacciones cutáneas, trastornos oculares e hiperglucemia. Estos aspectos son de particular importancia al evaluar la idoneidad de un paciente para recibir este tratamiento.
Una crítica plausible al brazo de control en el estudio EV-302 es que casi la mitad de los pacientes recibieron carboplatino debido a la inelegibilidad para cisplatino. No obstante, cabe señalar que la tasa de respuesta objetiva (ORR) con carboplatino en los ensayos de fase III de primera línea es comparativamente similar a la observada con cisplatino/gemcitabina, o en cualquier paciente tratado con platino/gemcitabina, situándose entre el 41% y el 42%18,19.
Tratamientos posteriores con terapias dirigidas
Erdafitinib es un inhibidor tirosina quinasa anti FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos). Es efectivo en pacientes con carcinoma urotelial con alteraciones en FGFR 2/3, ya sea mutaciones, fusiones o ambas, las cuales están presentes en aproximadamente el 20% de los carcinomas uroteliales avanzados20,21.
El estudio THOR incluyó pacientes con cáncer urotelial avanzado irresecable o metastásico con alteraciones suceptibles en FGFR2 o FGFR3 y progresión bajo una o dos líneas de tratamiento previo, que incluían inhibidores del PD-1 o PD-L1. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Erdafitinib o quimioterapia (Docetaxel o Vinflunina).
Luego de un seguimiento de 16 meses, se observó un beneficio estadísticamente significativo en la sobrevida global (HR 0,64; IC 95%, 0,47-0,88; p= 0,005), con una sobrevida mediana de 12,1 meses frente a 7,8 meses en el grupo de la quimioterpia. También se evidenció un beneficio en la sobrevida libre de progresión (mediana: 6 meses frente a 3 meses) y en las tasas de respuesta objetiva (46% frente a 12%).
Las toxicidades grado 3 o mayores fueron similares en ambos grupos, siendo las más comunes en el grupo de Erdafitinib la eritrodisestesia palmoplantar, la estomatitis, onicólisis, hiperfosfatemia y diarrea22.
Estos resultados son alentadores, ya que presentan una alternativa terapéutica para un grupo específico de pacientes, al tiempo que destacan la importancia de la determinación molecular en la práctica clínica para guiar las decisiones terapéuticas. La evaluación de las expresiones moleculares, especialmente las alteraciones en FGFR, se vuelve crucial para identificar a los pacientes candidatos para recibir Erdafitinib. Estos hallazgos subrayan la relevancia de un enfoque personalizado basado en la biología molecular para optimizar el tratamiento en esta población de pacientes.
Conclusiones
Tras décadas de estancamiento, las opciones terapéuticas en el carcinoma urotelial irresecable o metastásico ha experimentado una rápida evolución en los últimos años.
En el contexto del tratamiento de primera línea, es fundamental resaltar la eficacia demostrada tanto por la combinación secuencial evidenciada en el mantenimiento de JAVELIN 100 con avelumab, como por la combinación de quimioterapia con inhibidores de puntos de control, como se observa en el estudio CheckMate-901. No obstante, es necesario tener en cuenta que la comparación directa entre estos estudios puede resultar compleja debido a las variaciones en las poblaciones de pacientes. Específicamente, JAVELIN-100 se centró en pacientes que respondieron a la quimioterapia de primera línea.
A pesar de estas diferencias, es evidente que la combinación de enfortumab vedotina más pembrolizumab supera significativamente a cualquier otra opción disponible para el tratamiento inicial del carcinoma urotelial irresecable o metastásico. La mediana de la sobrevida global de 31,5 meses en el brazo experimental del estudio EV-302 supera la observada con todas las demás combinaciones, subrayando su destacado rendimiento en este contexto clínico.
¿Podríamos considerar que la combinación de Enfortumab Vedotina y Pembrolizumab ha emergido como el nuevo estándar de tratamiento para el cáncer urotelial avanzado/metastásico? ¿Cuál sería la segunda línea de tratamiento en este escenario? ¿Es el momento de despedirnos de la quimioterapia en esta configuración? Si bien la combinación de Enfortumab Vedotina y Pembrolizumab indudablemente se posiciona de manera sólida en el algoritmo terapéutico, aún se vislumbra un espacio para la quimioterapia basada en platinos, incorporando inmunoterapia, especialmente en pacientes que, por motivos de toxicidad o acceso, no sean candidatos para dicha combinación. Respecto a las opciones de segunda línea, en este continuo proceso de construcción del conocimiento, la búsqueda de respuestas para esta interrogante sigue sin ofrecer una solución clara hasta el momento23.
