Introducción

El paracetamol es un medicamento muy utilizado debido a su eficacia analgésica y antipirética con un buen perfil de seguridad. La administración de altas dosis puede producir toxicidad con riesgo de falla hepática aguda.

Este fármaco tiene metabolización hepática mediante tres vías: la sulfatación, la glucuronización y la oxidación microsomal en el citocromo P450. Las dos primeras metabolizan el 95% del fármaco y producen moléculas inactivas que se excretan en la orina. Frente a una sobredosis, ambas vías se saturan y se desvía mayor cantidad de paracetamol hacia la oxidación, que produce N-acetil-p-benzoquinoinamina (NAPQ1). NAPQ1 es un metabolito hepatotóxico que en condiciones normales es conjugado con glutatión y se elimina por vía renal. Cuando el glutatión se agota, el NAPQ1 se liga a macromoléculas hepáticas y provoca necrosis centrolobulillar. En esta situación la vida media del paracetamol se prolonga^4,5.

Se han descrito cuatro etapas para las manifestaciones clínicas y paraclínicas de la intoxicación por este fármaco. Al inicio, pueden cursar con síntomas leves e inespecíficos, por lo cual es de gran importancia la realización de una anamnesis y examen físico detallados^2-4.

Los niveles plasmáticos del fármaco en relación con el tiempo transcurrido desde la ingestión son útiles para evaluar si existe riesgo de hepatotoxicidad, según nomograma de Rumack-Matthew (figura 1). La dosificación plasmática de paracetamol debe realizarse siempre que exista sospecha de ingestión tóxica del fármaco. Se recomienda tomar la muestra luego de 4 horas de la ingesta^4-6.

Figura 1 Nomograma de Rumack-Matthew para la intoxicación por paracetamol, una gráfica semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas de paracetamol en función del tiempo. 

Para el tratamiento se utiliza un antídoto específico que es la n-acetilcisteína (NAC). Su eficacia es máxima cuando se administra en las primeras 8 horas tras la ingesta, logrando disminuir la morbimortalidad^4-6.

El pronóstico depende fundamentalmente del reconocimiento precoz e inicio oportuno de medidas terapéuticas específicas. La mortalidad descrita en las diferentes series en intoxicación aguda por paracetamol es de 0,5%^4-6.

A continuación, se presenta una serie de adolescentes que fueron hospitalizadas por intoxicación aguda por paracetamol, con fines suicidas, que fueron asistidas en un prestador del Sistema Nacional Integrado de Salud de Montevideo. Se describen las características clínicas y el abordaje diagnóstico-terapéutico con el objetivo de sensibilizar a los pediatras sobre este problema de salud emergente.

Casos clínicos

Se presenta una serie de 10 adolescentes de sexo femenino, procedentes de Montevideo, con una mediana de edad de 13,5 años (rango 11 - 14) que ingresaron a este centro por intoxicación aguda como intentos de autoeliminación (IAE). En tres pacientes se registró ingestión de paracetamol asociada a dosis no tóxicas de otros fármacos (antialérgicos y psicofármacos).

Nueve presentaban psicopatología, de las cuales cinco tenían antecedentes de IAE y siete se encontraban en seguimiento por equipo de salud mental en forma regular. Cuatro recibían tratamiento con psicofármacos. Las características epidemiológicas de las pacientes se muestran en la (tabla 1).

Tabla 1 Características epidemiológicas de las pacientes. 

La mediana de la dosis ingerida fue de 10 g (rango 5 - 40). Se realizó rescate del medicamento con carbón activado en ocho pacientes, asociado a lavado gástrico en seis. La mediana del tiempo entre la ingesta y el rescate fue 2,5 horas (rango 1 - 3,5). Con respecto a las manifestaciones clínicas, tres fueron asintomáticas y seis presentaron síntomas digestivos. Una paciente presentó síntomas neurológicos probablemente vinculados a la ingesta asociada de psicofármacos. Se realizó dosificación de paracetamol luego de las 4 horas y en las primeras 24 horas de la ingesta en siete pacientes, resultando indetectable en una. En el resto, según nomograma de Rumack-Matthew, la dosificación resultó en riesgo de posible toxicidad hepática en dos, probable en tres y sin riesgo en una paciente. Se administró dosis carga de NAC a siete y tratamiento completo de mantenimiento a seis. Una paciente recibió seis dosis de mantenimiento.

Todas las pacientes fueron evaluadas con hemograma, hepatograma, azoemia, creatininemia, ionograma, gasometría venosa, registrándose alteraciones leves en una paciente. En la (tabla 2) se resumen las características de la intoxicación.

Tabla 2 Características de la intoxicación. 

Fueron ingresadas a cuidados moderados nueve y a cuidados intensivos una paciente. No se registraron complicaciones ni fallecimientos.

El abordaje inicial fue realizado por pediatra, en conjunto con especialistas en toxicología del Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT)⁷. Durante la internación continuaron el abordaje con equipo multidisciplinario integrado por psiquiatra infantil y trabajo social.

Discusión

La utilización de paracetamol en IAE tiene una tendencia creciente. En la literatura internacional reciente se ha informado que en hasta 25% - 30% de los IAE en adolescentes y adultos jóvenes se utiliza paracetamol^8,9.

En esta serie todas las intoxicaciones ocurrieron en adolescentes de sexo femenino y fueron intencionales. A diferencia de lo que se observa en menores de 6 años, la intoxicación aguda por paracetamol en adolescentes es habitualmente secundaria a ingestión intencional por IAE. El predominio en el sexo femenino coincide con la epidemiología local. En la Encuesta Nacional de Adolescencia y Juventud, realizada en 2018 (Instituto Nacional de la Juventud - Ministerio de Desarrollo Social), se evidenció que los IAE predominaron en adolescentes de sexo femenino de 12 a 17 años^10-12.

En Uruguay los trastornos de la salud mental constituyen un grave problema de salud pública. El aumento de la prevalencia de estos problemas en la población adolescente resulta alarmante y requiere implementar políticas sanitarias integrales tendientes a sensibilizar y concientizar, detectarlos precozmente y facilitar el acceso a los abordajes apropiados^11,12.

En los últimos años se ha registrado un aumento del uso de paracetamol para el manejo del dolor y la fiebre en niños y adolescentes. Es posible que el uso extendido de este fármaco se asocie con un aumento en la incidencia de intoxicaciones agudas por paracetamol. En Uruguay, a diferencia de lo que ocurre en otros países, por ejemplo, Estados Unidos o el Reino Unido, no se han adoptado medidas para limitar la exposición al fármaco, no existe legislación que regule la dosis máxima por comprimido o la cantidad de comprimidos por envase¹³.

Es importante concientizar a los profesionales de la salud y a la población en general sobre los riesgos de la sobredosis, ya que se trata de una intoxicación grave, potencialmente mortal.

Frente a la sospecha de intoxicación por paracetamol y tras la valoración clínica y estabilización inicial, es necesario valorar el riesgo de hepatotoxicidad en función de la probable dosis ingerida, el tiempo transcurrido desde la ingesta y la presencia de factores de riesgo de mala evolución. En función de estos criterios se decidirá si corresponden medidas de rescate del fármaco, estudios complementarios y el tratamiento^1,2,6,14.

Existe controversia con respecto a la relación entre la dosis de paracetamol y la toxicidad. En adolescentes sin factores de riesgo de hepatotoxicidad se estima en 7,5 g o ≥150 mg/kg¹⁴.

Se consideran factores de riesgo de hepatotoxicidad: edad menor a 6 meses, tratamiento con fármacos inductores del citocromo P450 (isoniacida, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina), opioides y anticolinérgicos, malnutrición, hepatopatía, fibrosis quística, infección por el virus de inmunodeficiencia humana y alcoholismo. En esta serie, la mayoría ingirió dosis tóxicas de paracetamol y ninguna paciente presentaba factores de riesgo de hepatotoxicidad⁶. La mayoría de los casos presentaron manifestaciones digestivas leves al momento de la consulta, lo que corresponde a la etapa I de la intoxicación aguda. Es importante señalar que si la ingesta de una dosis tóxica o desconocida fue reciente (menor a 2 horas), está indicada la descontaminación digestiva mediante lavado gástrico y administración de carbón activado. En esta serie, en la mayoría se realizó descontaminación digestiva. Es necesario considerar que varias pacientes ingirieron concomitantemente otros fármacos, lo que puede interferir con el tiempo de absorción de paracetamol¹.

En la etapa I la analítica suele ser normal. A pesar de ello, una paciente presentó en esta etapa un discreto aumento de las transaminasas, siendo el resto de los estudios normales. La etapa II transcurre entre las 24 y 48 horas posteriores a la ingesta y se caracteriza por resolución de los síntomas previos y aparición de alteraciones en el hepatograma. La fase III se desarrolla entre las 48 y 96 horas posteriores a la ingesta y puede ocurrir un importante aumento de las enzimas hepáticas, pudiendo progresar a una insuficiencia hepática severa y fallo renal generando daño multiorgánico y posible muerte. Ninguna de las pacientes analizadas presentó manifestaciones clínicas ni paraclínicas sugestivas de insuficiencia renal o hepática, o ambas. La fase IV inicia aproximadamente al cuarto día y puede extenderse hasta los 14 días. En esta etapa puede observarse progresión al coma hepático y muerte o resolución del proceso^1,4,6.

Si bien las alteraciones paraclínicas predominantes son de hepatotoxicidad, se ha descrito en 1%-2% de los pacientes aparición de insuficiencia renal y trastornos electrolíticos, como hipofosfatemia e hipopotasemia^6,17.

Se recomienda realizar dosificación en sangre de paracetamol a partir de las 4 horas y en las primeras 24 horas de la ingesta. En esta serie, se realizó en ocho de las diez adolescentes. El valor obtenido se debe contrastar con el nomograma de Rumack-Matthew. Los pacientes que presentan concentraciones séricas de paracetamol por encima de 150 mcg/mL a las 4 horas se consideran en riesgo de posible hepatotoxicidad y estaría indicado el tratamiento con NAC^6,17. En la serie analizada se detectaron algunas pacientes con probable y otras con posible toxicidad hepática.

La intoxicación por paracetamol tiene un antídoto específico que es la NAC. La NAC es un precursor metabólico del glutatión, por lo que actúa rellenando sus depósitos hepáticos y conjugándose con la NAPQ1, con lo que anula su efecto hepatotóxico. Su máxima eficacia se produce al administrarlo en las primeras 8 horas tras la ingesta, por lo que es necesario asegurar la disponibilidad de ésta a tiempo en cualquier lugar del país. Se trata de un tratamiento largo y costoso, por lo que solo se debe iniciar si existe un riesgo significativo de daño hepático¹. Las indicaciones de NAC se muestran en la (tabla 3). Existen formas de NAC para la administración oral o endovenosa. La presentación para administración intravenosa no se encuentra disponible en nuestro medio. El esquema de administración por vía oral consiste en una dosis carga de 140 mg/kg y 17 dosis a 70 mg/kg cada 4 horas. Las dos formas de administración tienen igual eficacia en el tratamiento de la intoxicación por paracetamol. Se recomienda en pacientes en los que se inició NAC antes de las 8 horas y no presentaron alteración de la función hepática, reiterar los niveles de paracetamol y función hepática durante el tratamiento para evaluar la necesidad de completarlo.

Tabla 3 Indicaciones de N-acetil cisteína. 

Si existe alteración inicial de la función hepática o el paciente se encuentra sintomático, se sugiere control de la función hepática cada 12 horas para evaluar la respuesta al tratamiento^1,2,4,6,17. En esta serie, recibieron NAC siete pacientes con buena tolerancia, evolución y sin efectos adversos. No se repitieron los niveles de paracetamol en ninguno de los casos.

El pronóstico en general es favorable, pero existe un grupo de pacientes que van a desarrollar hepato-toxicidad grave¹. Los factores de riesgo de mala evolución que presentaban las pacientes de esta serie fueron: edad, ingesta de dosis elevada de paracetamol y con fines suicidas.

En Uruguay, el CIAT brinda asesoramiento sobre el diagnóstico y tratamiento precoz y específico de las intoxicaciones en forma permanente a profesionales de la salud de todo el país. Todos los casos descritos fueron abordados desde etapas iniciales en conjunto con los especialistas de dicho centro.

Conclusiones

A diferencia de lo que se observa en menores de 6 años, la intoxicación aguda por paracetamol en adolescentes es habitualmente secundaria a ingestión intencional por IAE. El aumento en la prevalencia de los problemas de salud mental y de los IAE en adolescentes constituye una alerta para los profesionales de la salud que deben conocer el perfil de los fármacos más utilizados y el abordaje diagnóstico-terapéutico de las intoxicaciones.

Dado el riesgo de hepato-toxicidad severa es necesario actuar rápidamente considerando dosis ingerida, tiempo desde la ingesta y factores de riesgo de hepatotoxicidad. Para ello, el abordaje inicial en conjunto con el toxicólogo es fundamental para definir las indicaciones de medidas de descontaminación, dosificación de paracetamol, antídoto y plan de monitorización y seguimiento.

El posible aumento de casos de intoxicación aguda por paracetamol en nuestro medio constituye una alerta que lleva a plantear la necesidad de tomar medidas para prevenir o reducir la exposición a dicho fármaco. Regular la venta de paracetamol, que actualmente es libre, la dosis máxima autorizada por comprimido y la cantidad de comprimidos por envase, así como realizar campañas de sensibilización a la población y a los profesionales de la salud al respecto, son medidas necesarias para contribuir a minimizar este importante problema de salud.