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Introducción
Los adultos mayores (AM)1 son un grupo de riesgo para desarrollar reacciones adversas a medicamentos (RAM), debido a cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos propios del envejecimiento. A estos se les añade la existencia de comorbilidades, la consecuente polifarmacia asociada y las interacciones farmacológicas.
Entre 2005 y 2007 se reportaron en Estados Unidos unas 9,7 millones de visitas a centros de salud ambulatorios por RAM, con una tasa de visitas de 3,8 por cada 10.000 habitantes/año en AM, siendo casi el doble de la reportada para menores de 65 años2.
Existen medicamentos potencialmente inapropiados (MPI) para los adultos mayores por su riesgo significativo de causar una RAM en este grupo etario. Se los considera de esa manera por existir alternativas terapéuticas más seguras, por utilizarse a dosis inapropiadas o por tiempos excesivos, o por interactuar negativamente con otros fármacos o patologías del usuario3.
Los MPI se han asociado a diversas reacciones adversas, pero algunas de ellas son particularmente importantes en los adultos mayores. Este es el caso del deterioro cognitivo y la demencia, situaciones que predisponen a esta población a mala adherencia a tratamientos y a institucionalización. Otra situación clínica adversa importante en esta población son las caídas, por su repercusión en la calidad de vida y por su alta mortalidad, cuantificada en un 20% al año4. Algunos grupos farmacológicos se han asociado a aumento del riesgo de sufrir alguna de las situaciones mencionadas, entre ellos están los fármacos con efectos anticolinérgicos5,6 y las benzodiazepinas4.
Se considera que todos los medicamentos tienen riesgo de causar reacciones adversas. En los adultos mayores algunos grupos farmacológicos, como los mencionados, se reconocen claramente como fármacos inapropiados. Sin embargo los riesgos de otros fármacos suelen pasar inadvertidos, incluso algunas reacciones adversas pueden malinterpretarse como patologías nuevas e independientes de los tratamientos recibidos y desencadenar la introducción de un nuevo fármaco a la terapéutica del paciente. Los adultos mayores de 65 años representan el 14% de la población uruguaya7, por lo que reconocer estos fármacos es de gran importancia.
Debido a la amplia disponibilidad de medicamentos y a la dificultad que puede suponer el reconocimiento de los mismos como potencialmente inapropiados en adultos mayores, se han diseñado y aplicado diversas herramientas de apoyo al razonamiento clínico. Los criterios de Beers8, promovidos por la American Geriatrics Society, son una herramienta cualitativa que clasifica los MPI para adultos mayores en cinco categorías: medicamentos que deberían evitarse en la mayoría de los adultos mayores, medicamentos que deberían evitarse en algunas circunstancias, medicamentos a utilizar con precaución, medicamentos inapropiados debido a interacciones fármaco-fármaco o fármaco-enfermedad y medicamentos que requieren ajuste de dosis según la función renal.
En Latinoamérica la aplicación de los criterios de Beers ha reportado varios datos sobre el uso inapropiado de medicamentos en los adultos mayores. En Chile, Passi y colaboradores reportaron que el 9,7% de los AM en atención ambulatoria consumió al menos un medicamento que debería evitarse; de ellos los más usados fueron clorfeniramina, amitriptilina y diazepam9. En Argentina, Fajreldines y colaboradores reportaron un 36% para el mismo indicador; los grupos más usados fueron las benzodiazepinas, antiinflamatorios no esteroideos y antidepresivos10.
Otras herramientas fueron diseñadas para cuantificar la carga anticolinérgica de los medicamentos, entendida como el efecto acumulativo de tomar uno o más medicamentos con capacidad para desarrollar efectos adversos anticolinérgicos, fundamentalmente antimuscarínicos (11. En la actualidad las escalas más utilizadas son la Anticholinergic Cognitive Burden (ACB)12) y la Anticholinergic Risk Scale (ARS)13. Estas escalas cuantitativas consisten en una lista de medicamentos clasificados según su potencial anticolinérgico, cada medicamento recibe un número que va desde 0 (ninguna actividad anticolinérgica) a 3 (actividad anticolinérgica alta), y para un paciente dado la carga anticolinérgica es la suma de la puntuación de cada medicamento. Esto permite estimar el riesgo de sufrir reacciones adversas anticolinérgicas, siendo una puntuación de 3 el punto de corte más frecuentemente utilizado para definir como riesgo alto.
Estas escalas anticolinérgicas permiten reconocer el riesgo de cada medicamento y también se han utilizado para estratificar el riesgo de efectos adversos importantes en relación a la carga anticolinérgica por paciente. Pasina y colaboradores reportaron aumento del riesgo de delirium cuando el score ACB >314; Gamble y colaboradores reportaron aumento del riesgo de stroke isquémico y aumento de mortalidad por stroke con score ACB >3 puntos15.
La aplicación de estas herramientas es una práctica cada vez más frecuente que ha permitido establecer qué MPI utilizan los adultos mayores para orientarse a su deprescripción; pero su uso principal es a nivel individual. Otra estrategia para acercarse a la realidad del uso de MPI, puede ser estudiar la prevalencia de uso a nivel poblacional mediante los estudios de utilización de medicamentos (EUM). Estos son definidos por la OMS como “estudios descriptivos epidemiológicos que se ocupan de la comercialización, distribución, prescripción y uso de los medicamentos en una sociedad, haciendo especial énfasis en sus consecuencias médicas, sociales y económicas”16. Permiten describir las prácticas terapéuticas actuales en centros de salud o comunidades, comparar el funcionamiento de diferentes servicios o prescriptores, supervisar las prácticas de uso de determinados medicamentos o evaluar los efectos de una intervención (por ejemplo, puesta en práctica de un programa sanitario o cumplimiento de una guía clínica).
En el marco de estos estudios, para facilitar la medición y comparación de los datos se crearon parámetros como la dosis diaria definida (DDD) y la dosis habitante día (DHD). La DDD es una unidad internacional que corresponde a la dosis diaria media de mantenimiento cuando se usa un fármaco en su indicación principal en adultos. Este valor es definido como único y específico para cada fármaco y vía de administración, por el Centro Colaborador de Metodología Estadística de Medicamentos de la OMS (WHOCC) de Oslo. Es un parámetro abstracto que no refleja la dosis terapéutica recomendada17.
La DHD corresponde a la cantidad de dosis diarias definidas (DDD) de un medicamento consumidas por 1.000 habitantes/día. Este parámetro, también abstracto, da una idea de exposición poblacional promedio a un medicamento en un período de tiempo dado17.
En Uruguay se han realizado EUM sobre uso de algunos MPI. Speranza y colaboradores evaluaron el consumo de benzodiazepinas en el 62% de la población uruguaya durante los años 2010-2012, y encontraron un consumo anual promedio de 75 DHD18. Este estudio supone un gran aporte para el conocimiento local del consumo de MPI, aunque no se especifica el consumo por rango etario. El consumo de otros MPI, como antipsicóticos y antidepresivos, se ha estudiado mediante esta metodología a nivel institucional19,20, pero nuevamente se desconoce el consumo ambulatorio en la población de adultos mayores. Al presente no se dispone de estudios farmacoepidemiológicos orientados a valorar el uso ambulatorio de MPI en adultos mayores en Uruguay.
La Red de Atención Primaria (RAP) del área metropolitana integra la Red de Servicios de Salud de la región sur de la Administración de los Servicios de la Salud del Estado (ASSE), el mayor prestador público del Sistema Nacional Integrado de Salud, y es la Unidad Ejecutora (UE) que brinda los servicios en el primer nivel de atención en el área metropolitana. Según datos del Centro Nacional de Afiliados de 2019 prestó servicios a 414.072 usuarios, de los cuales 58.412 (aproximadamente 14%) eran AM20. La atención se brinda a través de 14 Centros de Salud, 6 de ellos con servicio de urgencia y emergencia, distribuidos en todo el territorio metropolitano, que comprende Montevideo, Ciudad del Plata y Ciudad de la Costa. Cada Centro de Salud a su vez tiene policlínicas dependientes y a través de diversos convenios brinda atención en policlínicas de la Intendencia Municipal de Montevideo y del Banco de Previsión Social. En 2019 sumaban más de 30 puestos de dispensación de medicamentos, todos ellos informatizados con un software común (llamado SGA) y en red, lo cual permite un registro a tiempo real de la dispensación y el stock de medicamentos. Su gestión depende del Departamento de Farmacia y Proveeduría Central.
Los medicamentos que se utilizan en la RAP son seleccionados por el Comité de Farmacia y Terapéutica, órgano multidisciplinario asesor de la Dirección que entre otras tareas, genera y actualiza el Vademécum de la UE, y establece restricciones de uso de los medicamentos incluidos. El despacho ambulatorio de medicamentos se efectúa exclusivamente contra receta médica y de forma gratuita para el usuario.
Los objetivos del presente estudio fueron reconocer la disponibilidad de medicamentos potencialmente inapropiados para adultos mayores en la RAP metropolitana de ASSE y establecer un diagnóstico de situación de consumo de los mismos durante el año 2019.
Materiales y métodos
El estudio se realizó en dos partes. En la primera parte se identificaron los MPI disponible para su uso en la RAP Metropolitana y en la segunda se analizó su consumo en adultos mayores.
Para analizar la disponibilidad de los MPI para su prescripción a AM se analizó el vademécum de la RAP Metropolitana de 2019. Se aplicó a dicho listado tres herramientas explícitas para la prescripción en AM. Se consideró MPI a todo principio activo cuyo uso se desestimule en AM según el primer criterio de los American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria8, y/o que tuvieran 3 puntos en al menos una de las escalas de riesgo anticolinérgico: Anticholinergic Cognitive Burden Scale (escala ACB)22 y Anticholinergic Risk Scale (escala ARS)23.
Para la segunda parte de este trabajo, se realizó un estudio observacional descriptivo transversal de utilización de MPI a partir de datos de dispensación ambulatoria en farmacia. Se incluyeron usuarios de la RAP Metropolitana de ASSE, de 65 años o más, a quienes se les dispensó al menos una vez un MPI entre el 1° de enero y el 31 de diciembre de 2019. Para garantizar la anonimidad de los individuos incluidos, los autores no pudieron determinar si el despacho correspondió a una prescripción aguda o crónica.
Se utilizaron datos poblacionales, para extraer y analizar parámetros de consumo de medicamentos. Se midió la utilización de MPI a partir de datos de dispensación en farmacia como medida indirecta de prescripción, consumo y exposición poblacional. Estos datos se extrajeron de la base de datos de stock y dispensación denominada Sistema de Gestión Asistencial (SGA) de Farmacia Central de la RAP, disponible en red interna y a tiempo real.
Los datos poblacionales (número de usuarios, distribución por sexo y franja etaria) se extrajeron de la oficina de registro de usuarios de la RAP Metropolitana, aplicando filtros como principio activo, forma farmacéutica dispensada, período de tiempo (1/1/2019 - 31/12/2019), grupo etario de los usuarios según el Sistema Nacional de Información (SINADI)24, y sexo. No se tuvo acceso a datos sobre información médica relevante como diagnósticos o parámetros de laboratorio.
Estadística
Siguiendo las recomendaciones de la OMS sobre EUM en pacientes ambulatorios, el consumo de MPI se reportó en dosis diarias definidas (DDD) por 1000 habitantes y día (DHD). La utilización de este indicador de consumo permite comparar la utilización de medicamentos sin la confusión resultante por precios, presentaciones o tamaño de la población estudiada. Además se asume dispensación como una medida indirecta de prescripción y consumo de medicamentos. La DDD para cada principio activo se extrajo del sitio web oficial del Centro Colaborador de Metodología Estadística de la OMS25, y la DHD se calculó a través de la siguiente fórmula17:
Donde “Z” corresponde a la población o subgrupo considerado: población total de adultos mayores, adultos mayores de sexo femenino, adultos mayores de sexo masculino, adultos mayores de entre 65 y 74 años, y adultos mayores de 75 años o más.
Si bien clonazepam se clasifica como antiepiléptico, y en base a este uso la OMS le asigna una DDD de 8 mg, dado que en nuestro medio se usa mayormente como ansiolítico se hizo un subanálisis considerando también una “DDD ansiolítica” (DDDa) de 1 mg, de acuerdo a la literatura regional18,26,27. Dado que los antipsicóticos atípicos se utilizan frecuentemente en AM en dosis menores que las antipsicóticas para el tratamiento sintomático de trastornos de conducta vinculados al deterioro cognitivo, se utilizó además una “DDD sedante” (DDDs) para quetiapina (50 mg), risperidona (0,5 mg) y olanzapina (5 mg) para el cálculo de una exposición poblacional más ajustado a la realidad local28.
Se determinará el número de usuarios y la proporción de usuarios para cada categoría, con el objetivo de calcular el odds ratio (OR) con su respectivo intervalo de confianza al 95%, como estimativo de la asociación entre sexo, edad y riesgo de consumo de MPI. Se realizó este cálculo para los dos MPI más consumido de los tres grupos farmacológicos más despachados. Un OR >1 nos indicó que la presencia de esa característica se asoció a mayor riesgo de consumo del MPI. Los datos se procesaron a través de una planilla Excel.
Normas éticas
Este estudio unifica datos de dos investigaciones tutoreadas por el grupo de trabajo, desarrolladas junto a estudiantes de grado de Medicina en el marco del curso Metodología Científica II. Ambos fueron registrados ante la Comisión Nacional de Ética de la Investigación de acuerdo al decreto 158/019 y fueron aprobados por el Comité de Ética para Proyectos de Investigación de la Facultad de Medicina en junio de 2020.
Resultados
El vademécum de la RAP Metropolitana actualizado en 2019 contaba con 244 principios activos, de los cuales 20 (8,2%) fueron identificados como MPI (tabla 1).
Tabla 1: Medicamentos potencialmente inapropiados para adultos mayores disponibles en el vademécum 2019 de la RAP
El 81% de los medicamentos considerados como inapropiados son psicofármacos: 6 ansiolíticos, 5 antipsicóticos, 4 antidepresivos y 2 hipnóticos. De los 20 principios activos, 16 estaban incluidos en la escala de Beers como “a evitar en todos los adultos mayores”, 13 en la ACB tenían puntuación de ≥3 y 8 en la ARS, y 6 formaban parte de todas las herramientas como MPI.
Se estudiaron 16 principios activos de los incluidos en la (tabla 1). Los autores decidieron no considerar como potencialmente inapropiado, en el contexto de atención primaria, el uso de 4 de ellos por las siguientes razones: amitriptilina se dispensa de forma exclusiva por indicación de reumatólogo, atropina ampollas se dispensa únicamente a servicios de urgencia de la RAP, clozapina se utiliza en pacientes seleccionados y bajo farmacovigilancia activa y clorpromazina se encuentra en desuso con mínimos niveles de dispensación.
Durante 2019 la RAP Metropolitana tuvo en promedio 414.902 usuarios, de los cuales 55.640 eran AM (13,4% del total). La población objetivo se conformó en su mayoría por mujeres (60,4%) y por un rango etario mayoritario entre 65-74 años (56,4%). Las características de la población se describen en la (tabla 2).
El consumo de MPI en la población y período de estudio se expone en la (tabla 3). Los cinco principios activos más utilizados son derivados benzodiazepínicos y quetiapina. Cuando se considera a clonazepam en su indicación como ansiolítico, fue el más consumido, con una DHDa de 69. Para todos los MPI se encontró un mayor consumo en el sexo femenino, a excepción de clorfeniramina.
Tabla 3: Consumo de medicamentos potencialmente inapropiados en adultos mayores de 65 años usuarios de la RAP Metropolitana de ASSE durante 2019.
Al considerar la DDD ajustada según uso preferente local de algunos principios activos se observó que los diez MPI más usados fueron ansiolíticos, hipnóticos o sedantes (figura 1).
Figura 1: Consumo de medicamentos potencialmente inapropiados en adultos mayores de la RAP Metropolitana de ASSE durante 2019
Dentro de estos, los dos ansiolíticos más utilizados fueron clonazepam(a) (DHDa 69) y alprazolam (DHD 43.7); los dos hipnóticos más utilizados fueron flunitrazepam (DHD 42.7) y zolpidem (DHD 36.4); y de los sedantes los dos más usados fueron quetiapina (DHDs 65.6) y risperidona (DHDs 30.2), este análisis se expone en la (figura 2).
Figura 2: Consumo en DHD de los ansiolíticos, hipnóticos y sedantes más utilizados por adultos mayores entre 65-74 años y ≥75 años durante 2019.
Se encontró un consumo relativamente bajo de antidepresivos: todos los MPI de este grupo tuvieron un uso <1 DHD durante 2019. También se encontró un bajo consumo del antiespasmódico oxibutinina y del antihistamínico clorfeniramina.
Al analizar los diez MPI más utilizados según la franja etaria dentro de los AM (tabla 4) y (tabla 5), se observa para los AM de entre 65-74 años un consumo de clonazepam mucho mayor (DHDa 91). Se destaca además que si se considera al número de AM, el alprazolam es el MPI que más usuarios tuvo (22,4% de las mujeres y 9,8% de los hombres). Este mismo análisis en la franja de adultos ≥75 años muestra a la quetiapina como el MPI más utilizado (DHDs 85.6) y al alprazolam como el que mayor número de usuarios tuvo (19,9% de las mujeres y 10,3% de los hombres).
Tabla 4: Consumo de medicamentos potencialmente inapropiados en adultos de entre 65-74 años y por sexo, expresado en DHD y en frecuencia relativa.
Tabla 5: Consumo de medicamentos potencialmente inapropiados en adultos de entre ≥75 años, por sexo, expresado en DHD y en frecuencia relativa.
Al determinar el riesgo de exposición a los MPI más consumidos según sexo y edad, se encontró que los AM tuvieron mayor riesgo de consumo de MPI que los menores de 65 años (OR entre 1,78 para clonazepam y 5,05 para zolpidem), con riesgo no significativo para risperidona (tabla 6). Los adultos entre 65-74 años tuvieron mayor riesgo de consumo que los menores de 65 años para todos los MPI a excepción de risperidona (OR entre 2,23 para clonazepam y 4,39 para zolpidem). Los adultos de 75 años o más tuvieron mayor riesgo de consumo que los menores de 65 años para todos los MPI (OR entre 1,22 para clonazepam y risperidona y para zolpidem 5,99). Teniendo en cuenta el sexo, las mujeres adultas mayores presentaron mayor riesgo que los varones para todos los MPI (entre 1,70 para risperidona y 2,49 para flunitrazepam).
Discusión
La prevalencia de adultos mayores en la RAP Metropolitana de ASSE durante 2019 fue del 14%, a predominio del sexo femenino (casi 60%) y con igual distribución entre las franjas de 65-74 años y ≥75años.
El vademécum de la RAP Metropolitana de ASSE incluye entre sus principios activos un bajo porcentaje (8%) de MPI para adultos mayores, lo cual pone en evidencia la importancia del trabajo de un Comité de Terapéutica en la selección de medicamentos. Si bien las herramientas utilizadas en el presente trabajo están diseñadas para la prescripción individual, consideramos que también pueden ser un insumo útil para la identificación y selección de MPI a utilizar en los prestadores de salud.
La amplia mayoría de los MPI son psicofármacos, y de hecho los diez más consumidos suelen utilizarse por su efecto ansiolítico, hipnótico y sedante en este grupo etario, por lo que fue necesario ajustar los cálculos de la DHD en base a una DDD que fuese un reflejo más fiel de la realidad local, tanto en indicación como en dosis de uso en esta población26,27. Para todos los MPI estudiados, el consumo fue mayor en el sexo femenino.
Los cinco MPI más consumidos en orden decreciente (según las DDD propuestas por la OMS) fueron alprazolam, flunitrazepam, zolpidem, diazepam y lorazepam. Considerando hábitos de prescripción local, los dos MPI más consumidos fueron clonazepam (ansiolítico) y quetiapina (sedante), seguidos por alprazolam, flunitrazepam y zolpidem.
Un estudio previo nacional publicado en 2014 por Speranza y colaboradores evidenció un gran consumo de benzodiazepinas18, donde el promedio entre las sumatorias de DHD entre 2010 y 2012 fue de 110 DHD, considerando el clonazepam como ansiolítico. Otro estudio previo con un diseño y población similar al presente trabajo, realizado en 2016 por Misa27, encontró un consumo de BZD con una sumatoria de DHD de benzodiazepinas de 168, considerando al clonazepam como ansiolítico. En nuestro estudio la sumatoria de DHD para benzodiazepinas evidenció un consumo mayor al objetivado por Misa (en adultos mayores) y al de Speranza (en población general), con 224 DHD también considerando DDD ansiolítica para clonazepam.
En un estudio publicado en 2017 por Hálfdánarson y colaboradores29, en donde se analizó el consumo de antipsicóticos cuantificado por franjas etarias en 16 países entre 2006-2014, se evidenció que quetiapina, olanzapina y risperidona fueron los más utilizados. En los adultos de 65 años o más se observó una tendencia a un cambio en el consumo de risperidona a quetiapina, posicionando a este último como el más consumido en la mayoría de los países. Aunque dicho trabajo no utilizó a la DHD como unidad de medida de consumo, va en el mismo sentido de lo hallado en nuestro estudio respecto a una mayor tendencia al consumo de quetiapina en adultos mayores sobre otros antipsicóticos.
Por otra parte, el consumo de hipnóticos en esta población (suma de DHD flunitrazepam y zolpidem de 79,1) podría estar evidenciando una importante prevalencia de prescripciones para alteraciones del sueño. El diseño del estudio no permite establecer qué proporción de estas prescripciones pueden corresponder a trastornos del sueño o a una medicalización del acortamiento fisiológico del tiempo de sueño en el adulto mayor.
Al describir el consumo de MPI mediante el número de usuarios para cada principio activo, alprazolam fue el más prescrito en cada género (a 1 de cada 5 mujeres y 1 de cada 10 hombres) y en cada franja etaria (aproximadamente 1 de cada 6 adultos mayores de cada franja). El riesgo de consumo de un MPI para las adultas mayores fue de aproximadamente 117% más, en relación al riesgo de los varones. El riesgo de consumo según la edad evidencia gran variabilidad según la franja y según el MPI, pero para todos se cumplió que el riesgo de consumo en los adultos mayores fue ampliamente mayor en relación a los menores de 65 años.
Si bien estos números parezcan en primera instancia elevados, deben ser interpretados con cautela a la luz de la correlación con la historia clínica de cada individuo, lo cual excede los objetivos del presente trabajo.
A diferencia de estudios previos que señalan un considerable consumo de antidepresivos en nuestra población20, el presente trabajo evidenció bajos niveles de exposición poblacional en adultos mayores a los MPI dentro de este grupo terapéutico. Esto podría explicarse por un preferente uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina incluidos en el vademécum que no se consideran MPI.
Como limitaciones de nuestro estudio podemos comentar que los datos de consumo obtenidos son indirectos, en base a dispensaciones. El retiro del medicamento de la farmacia no garantiza su consumo. Debido a que los cálculos se realizaron en base a datos no identificatorios, no fue posible discriminar entre uso agudo o crónico, considerar el uso concomitante de más de un MPI, así como tampoco correlacionar el uso de los fármacos con su indicación. No se obtuvieron datos de combinaciones a dosis fijas con MPI porque solo se estudiaron principios activos individuales.
Conclusiones
Se logró identificar cuáles medicamentos disponibles en el vademécum de la RAP Metropolitana de ASSE durante 2019 son considerados potencialmente inapropiados (MPI) en adultos mayores, gracias a la aplicación de herramientas de apoyo a la prescripción en geriatría. Del total de principios activos disponibles para ser prescritos, solo un 8% se consideró MPI, lo cual evidencia la importancia de contar con un Comité de Terapéutica para la selección de los medicamentos. Adicionalmente se pudo describir el consumo y prescripción (dado que para cada despacho se requiere una prescripción) de estos fármacos durante 2019 y se encontró que los diez más utilizados son psicofármacos: ansiolíticos (clonazepam, alprazolam, diazepam, lorazepam y bromazepam), hipnóticos (flunitrazepam y zolpidem) o antipsicóticos atípicos sedantes (quetiapina, risperidona y olanzapina).
