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Introducción
La polifarmacia es frecuente en la práctica clínica psiquiátrica a nivel mundial1,2 y también en nuestro medio3. Los adultos mayores (≥65 años) son una población vulnerable a la polifarmacia, debido principalmente a los cambios fisiológicos que repercuten en aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Estos cambios desde el punto de vista farmacológico pueden afectar el balance riesgo-beneficio con el uso de los fármacos en polifarmacia, en particular por las reacciones adversas a medicamentos (RAM) y las interacciones medicamentosas4.
Lo anterior va de la mano con el tercer reto mundial por la seguridad del paciente, que consiste en reducir los daños causados por medicamentos, que a la vez se ha convertido en una prioridad de los sistemas sanitarios actuales, no solo desde una perspectiva global, sino también desde una mirada específicamente relacionada con los medicamentos5. Los fármacos psicotrópicos prescritos habitualmente, como los antipsicóticos, antidepresivos, biperideno o profenamina, tienen propiedades anticolinérgicas acentuadas y su uso puede traer aparejado la aparición de RAM, tanto a nivel periférico como central6-8. Algunas de las más frecuentemente asociadas a fármacos anticolinérgicos son: sequedad de boca, estreñimiento, obstrucción intestinal, retención urinaria, taquicardia, sedación, deterioro cognitivo y deterioro funcional9,10. El efecto acumulativo de tomar uno o más fármacos con actividad anticolinérgica o sus metabolitos es denominado “carga anticolinérgica”11. Esta carga anticolinérgica puede estimarse mediante varias escalas, que clasifican los principios activos según su potencial anticolinérgico. Cada medicamento recibe una puntuación según su actividad. La carga anticolinérgica de un paciente es la suma de la puntuación para cada medicamento y su resultado permite estimar el mayor o menor riesgo de sufrir efectos adversos anticolinérgicos12. Una de las escalas es la Drug Burden Index (DBI)13, que tiene en cuenta la dosis de fármacos anticolinérgicos y sedantes12,14. El potencial reconocimiento de la carga anticolinérgica puede estar solapado entre la polifarmacia y la comorbilidad, frecuente en esta franja etaria15.
Debido a la repercusión clínica de estos fármacos sobre todo en los pacientes adultos mayores ≥65 años es importante conocer los tratamientos farmacológicos, jerarquizar la carga anticolinérgica y analizar si ésta constituye un potencial problema fármaco-terapéutico.
El Hospital Vilardebó (HV) es el único centro hospitalario psiquiátrico de agudos de nuestro país, dependiente de la Administración de Servicios de Salud del Estado (ASSE) e integrado a la red asistencial como centro de referencia nacional para el tercer nivel de atención en salud mental. Presta asistencia sanitaria a los usuarios de ASSE mayores de 15 años en policlínica, emergencia, hospitalización y rehabilitación psicosocial. En la policlínica los pacientes tienen una atención integral en: psiquiatría, medicina general, psicología, servicio social, nutrición, odontología y fisioterapia.
En este contexto se plantea realizar un estudio cuyo objetivo es realizar un análisis de los tratamientos farmacológicos para los pacientes ≥65 años y su posible implicancia en la clínica por los riesgos potenciales debido a reacciones adversas. También se plantea realizar una comparación de la carga anticolinérgica entre los pacientes ≥65 años y <65 años para conocer si la edad es una variable considerada al momento de la prescripción.
Material y método
Se realizó un estudio descriptivo, transversal, observacional, naturalístico, del tratamiento farmacológico de todos los pacientes ≥65 años de la policlínica del Hospital Vilardebó entre mayo y agosto de 2021. También se obtuvieron los datos de los tratamientos farmacológicos de una muestra representativa aleatorizada de los pacientes menores de 65 años (nivel de confianza: 95%, error 5%, se calculó a través del programa LibreOffice Calc 7.2.0.4). Los datos se recolectaron del programa de policlínica y del programa Webfarma (versión 2.1.2.9). Las variables recopiladas fueron: edad, sexo, medicamentos (tanto psicofármacos como no psicofármacos) y dosis. Se clasificaron los fármacos como: antipsicóticos (ATP), benzodiacepinas (BDZ), estabilizantes del humor (EH), antidepresivos (AD), antiparkisonianos (AP) y otros no-sistema nervioso central (No-SNC).
Se midió la carga anticolinérgica utilizando la escala DBI a través de la herramienta de acceso libre Anticholinergic Burden Calculator (https://www.anticholinergicscales.es/). Para calcular el DBI se tiene en cuenta la dosis diaria del medicamento que está recibiendo el paciente, para cada uno de ellos, según el cálculo de DBI, se diferenciaron en: sin riesgo de carga anticolinérgica DBI=0; riesgo moderado de carga anticolinérgica DBI >0 y ≤0,99 y riesgo de carga anticolinérgica alto DBI ≥1. Los fármacos con actividad anticolinérgica para la escala DBI y que están presentes en el vademécum del Hospital Vilardebó son: alprazolam, aripiprazol, carbamazepina, citalopram, clonazepam, clorferinamina, clorpromazina, clozapina, diazepam, escitalopram, fenitoína, fluoxetina, haloperidol, imipramina, lamotrigina, litio, loratadina, lorazepam, olanzapina, oxibutinina, paroxetina, pregabalina, quetiapina, risperidona, sertralina, ácido valproico, venlafaxina y zolpidem. Se destacan las combinaciones con mayor riesgo (DBI >4).
Al momento de incluir los medicamentos prescriptos, tanto psicofármacos como no psicofármacos, en caso de variaciones en las dispensaciones durante el período se tomó la última dispensación como su tratamiento farmacológico.
Análisis estadístico
Las variables cualitativas se expresaron con frecuencia absoluta o relativa. Se realizó una comparación de los pacientes ≥65 años y <65 años aplicando el test de Chi cuadrado (p<0,05) diferenciando según la escala DBI para pacientes: sin riego, riesgo moderado o riesgo alto. Las variables continuas se expresaron con el promedio y el rango (máx y min).
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Vilardebó.
Resultados
El total de los pacientes incluidos en el período fue 1.979, con una edad media de 51,2 años (17-92). El 54,5% (1.078) de los pacientes fueron de sexo femenino.
429 de los pacientes fueron ≥65 años, con un 71,3% de ellos de sexo femenino y una media de edad de 71,2 años (tabla 1). El total de medicamentos prescriptos fue de 2.108, el promedio de medicamentos por paciente fue de 4,9 medicamentos (1-17), 3,5 de ellos del SNC. De esta población ≥65 años, el 16,6% no recibió ninguna BDZ ni zolpidem. El 80,2% de los pacientes recibió alguna BDZ, y el 2,6% recibió 2 BDZ + zolpidem y 0,9% recibió 3 BDZ (tabla 1). 51,1% de los pacientes recibió 1 ATP vía oral o en formulación de depósito (depot), y 0,7% recibió 3 ATPs por vía oral y 0,2% recibió 3 ATP por vía oral + 1 depot. Un 62,9% de los pacientes recibió 1 AD y 0,9% 2 AD. Además, 11,4% recibió AP y 17% recibió un EH (tabla 1).
Para los pacientes en tratamiento con BDZ, las más utilizadas solas o combinadas en esta franja etaria fueron: flunitrazepam (47,6%), clonazepam (32,6%) y lorazepam (20,6%) (tabla 2).
Para los pacientes en tratamiento con ATP solos o combinados los más utilizados en pacientes ≥65 años fueron: quetiapina (50,8%), risperidona (22,8%), olanzapina (18,6%) (tabla 2).
En el grupo de pacientes medicados con AD, sertralina (41,6%) fue el más prescrito, seguido por escitalopram (24,8%) (tabla 2).
Para los pacientes en tratamiento con los EH, ácido valproico (50,6%) y lamotrigina (26,0%) fueron los más utilizados. En el grupo de pacientes medicados con AP, biperideno fue el más frecuentemente usado (73,4%) (tabla 2).
Luego de realizar el análisis a través de la escala DBI, 356 pacientes (83,0%) ≥65 años presentaron un riesgo alto de posibles efectos anticolinérgicos, 62 pacientes (14,5%) un riesgo moderado y 11 pacientes (2,6%) fueron considerados sin riesgo. El promedio de DBI de esta población fue de 1,76 (0-4,85).
Un total de 35 pacientes en monoterapia con algún fármaco anticolinérgico, obtuvieron un DBI >0,89. En la (tabla 3) se presentan diferenciados por grupo terapéutico y describiendo la dosis de cada fármaco.
Tabla 3: Fármacos que según la dosis tienen el mayor DBI (>0,89) diferenciado por grupo terapéutico en pacientes ≥65 años.
La frecuencia de uso de medicamentos con actividad anticolinérgica no-SNC en la población ≥65 años fue de 5 pacientes (1,2%) con oxibutinina y 5 pacientes con clorfeniramina (1,2%).
En la (tabla 4) se presentan las combinaciones con más riesgo anticolinérgico (DBI >4), donde se destaca en un paciente la combinación de: clozapina 500 mg/día + quetiapina 400 mg/día + aripiprazol 20 mg/día + venlafaxina 300 mg/día + clonazepam 6 mg/día + divalproato de sodio 2.500 mg/día.
Para la población menor a 65 años se calculó una muestra representativa. Esta fue de 309 pacientes (IC 95%, error 5%), siendo 49,5% (153) del sexo femenino y la edad promedio de 40,5 años. Se efectuó una comparación entre ambas poblaciones (menores y mayores de 65 años) y no se encontraron diferencias significativas en la carga anticolinérgica y la prescripción de fármacos anticolinérgicos entre ambos grupos (tabla 5).
Discusión
Este trabajo realiza un análisis de los tratamientos farmacológicos de los pacientes ≥65 años de una policlínica de salud mental de una institución de Uruguay.
Estamos frente a una población polimedicada (4,9 medicamentos por paciente) con el riesgo asociado de poder presentar interacciones farmacológicas, reacciones adversas, menor adherencia al tratamiento, que pueden estar afectando la respuesta clínica de los tratamientos en los pacientes.
Benzodiazepinas
En Uruguay el uso de las BZD está ampliamente extendido en la población general16, lo que puede redundar en un problema de salud. A su vez, la literatura sugiere que debería evitarse el uso crónico de BDZ en mayores de 60 años por el riesgo de deterioro cognitivo y caídas17,18. En la población estudiada, el 80,2% de los pacientes estaba en tratamiento con alguna BDZ, lo que no escapa a la realidad internacional19. Si se inicia un tratamiento con BDZ en pacientes adultos mayores, estos fármacos deberían ser utilizados con cautela, aún con el uso de BDZ sin metabolitos activos como el caso del lorazepam20, o incluso alprazolam19. En nuestro estudio, para los pacientes con monoterapia de BDZ 36 pacientes estaban en tratamiento con lorazepam y 11 pacientes con alprazolam. Pero si se incluye la polifarmacia de BDZ, 71 pacientes (20,6% de los pacientes en tratamiento con BDZ) estaban en tratamiento con lorazepam, y 37 (10,8%) con alprazolam. Un estudio previo realizado en el Hospital Vilardebó mostraba que lorazepam era utilizado en el 55% de los pacientes mayores de 65 años y alprazolam en el 22%21. Sería importante profundizar en las razones de este cambio en la tendencia de prescripción de BDZ en las personas mayores, que podría estar repercutiendo adversamente en la seguridad de los pacientes. Se destaca que cuatro pacientes estaban en tratamiento con 3 BDZ: esta es una práctica irracional, que aumenta los riesgos de consecuencias por RAM.
Si bien en este estudio no se hizo un seguimiento longitudinal de los pacientes, trabajos anteriores sugieren que el tiempo de tratamiento con BDZ es sumamente largo3. Las recomendaciones nacionales establecen que las BDZ deberían utilizarse por cortos períodos (no mayor a 12 semanas incluyendo el tiempo de retirada)22.
El uso de BDZ hipnóticas o zolpidem está extendido en esta población: 164 pacientes estaban en tratamiento con flunitrazepam (38,2% de esta población), 14 con zolpidem (3,3%), 44 pacientes (10,3%) recibían la combinación BDZ + zolpidem y 11 pacientes la combinación 2 BDZ + zolpidem. No existe evidencia que avale el uso concomitante de zolpidem con BDZ. Debería evitarse esta combinación de fármacos sedativos por el riesgo de caídas, sedación excesiva, disminución de la capacidad de atención y concentración22.
Antipsicóticos
El uso de antipsicóticos es muy prevalente en esta población: en el 67,4% de los pacientes se constató que recibió al menos un medicamento de este tipo. Es importante tener en cuenta los potenciales problemas de seguridad en el adulto mayor, especialmente los riesgos de fracturas de cadera y neumonía23.
Quetiapina fue el antipsicótico más utilizado (50,8% de los pacientes en tratamiento con algún antipsicótico), lo que coincide con datos internacionales24,25 y de la misma policlínica en la población total de usuarios26. Si bien la quetiapina es un fármaco aprobado por agencias reguladoras internacionales para el uso en esquizofrenia y trastorno bipolar, se ha observado un uso “off label” como en trastornos del sueño, agitación o tratamientos de adicciones27. Si bien su perfil farmacodinámico le otorga una baja incidencia de efectos extrapiramidales, y lo hace un potencial buen candidato para su uso en adultos mayores28 se debe destacar que algunas de las complicaciones más comunes son hipotensión ortostática, aumento de peso, trastornos metabólicos y constipación29,30.
En este estudio un 16,3% de los pacientes estaban en tratamiento con más de un antipsicótico. La polifarmacia antipsicótica además de los problemas relacionados a los efectos anticolinérgicos aumenta el riesgo de síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia y efectos metabólicos (aumento de peso, diabetes, dislipemia)31. Datos de la población global de usuarios de la misma policlínica sugieren que puede existir un riesgo aumentado de la mortalidad en ese grupo en pacientes que reciben polifarmacia antipsicótica3.
Un 2,1% de los pacientes estaban en tratamiento con más de dos antipsicóticos. Si bien algunas combinaciones de fármacos antipsicóticos parecen ser beneficiosas, no existe evidencia que avale el uso de más de dos antipsicóticos, y esto aumenta el riesgo de RAM32.
Antidepresivos
Por su efectividad, buena tolerancia y relativa seguridad, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos más prescritos, incluso en la tercera edad33. A nivel nacional el antidepresivo más utilizado es sertralina34.
Sertralina y escitalopram fueron los antidepresivos más utilizados en esta población. Un riesgo asociado a este grupo farmacológico es la hiponatremia35,36, que además es más frecuente en los adultos mayores37. Algunas de las consecuencias de la hiponatremia crónica son: fatiga, caídas, efectos a nivel de los huesos, aumento del riesgo de fracturas; además puede estar asociada a un aumento de la mortalidad38. Los ISRS incrementan la probabilidad de sangrado gástrico39, un riesgo que de base está aumentado en las personas mayores a 65 años40.
Carga anticolinérgica
Este es uno de los primeros trabajos de nuestro medio que estima la carga anticolinérgica en población añosa. La escala DBI toma en cuenta la dosis del fármaco para el cálculo de la carga anticolinérgica. Un DBI >0 y ≤0,99 implica un riesgo moderado y ≥1 representa un riesgo alto de presentar efectos adversos anticolinérgicos. El 83% de los pacientes ≥65 años de la policlínica del Hospital Vilardebó estaban expuestos a una carga anticolinérgica alta (DBI ≥1). La carga anticolinérgica medida en esta escala es dosis dependiente. En este trabajo se encontraron varios individuos (35) en monoterapia con fármacos anticolinérgicos con dosis altas.
En la comparación con la población más joven no se encontraron diferencias en la carga anticolinérgica de ambos grupos. Los resultados del presente trabajo muestran que la edad del paciente no sería tomada en consideración como un factor diferencial al momento de prescribir.
Dos recursos utilizados en personas mayores como los criterios Beers de la Sociedad Americana de Geriatría17 y la herramienta para la Detección de Prescripciones Inapropiadas para Adultos Mayores (STOPP/START)41 han clasificado varios fármacos con propiedades anticolinérgicas significativas como agentes potencialmente inapropiados en adultos mayores. Estudios en nuestro país en un servicio universitario mostraron que un quinto (21,2%) de los pacientes de la población general ≥65 años tenían prescripciones inadecuadas según el criterio STOPP42.
Múltiples publicaciones internacionales refieren una relación entre la carga anticolinérgica medida mediante escalas, los resultados en la práctica clínica y el deterioro de la calidad de vida en los pacientes adultos mayores 12,14,15,43-49.
En este sentido, desde la aparición de las primeras escalas y hasta la actualidad se han publicado varios artículos en los que se ha asociado una alta carga anticolinérgica en los adultos mayores a un alto riesgo de desarrollar delirium (confusión mental)50,51, fracturas de cadera52, ingresos hospitalarios53, mayor deterioro cognitivo, e incluso un aumento de la mortalidad54.
La revisión realizada por Cambpell y colaboradores55 de estudios llevados a cabo en la última década demuestra que la carga anticolinérgica es un factor de riesgo significativo asociado a demencia en una muestra de adultos mayores en diversos entornos asistenciales. Los hallazgos del riesgo moderado a severo de demencia con el uso de anticolinérgicos fueron consistentes en múltiples estudios, y hay evidencia de una relación dosis-respuesta para este aumento del riesgo. Los autores comunican que es sumamente necesario que los prescriptores comprendan la importancia de la carga anticolinérgica como factor de riesgo modificable. Concluyen que es necesario evaluar regularmente el estado cognitivo y la carga anticolinérgica antes de prescribir estos medicamentos para minimizar la morbilidad relacionada con los anticolinérgicos en los adultos mayores, lo que también es destacado en otras revisiones56,57.
Jessen y colaboradores58 realizaron una revisión de tres estudios longitudinales que investigaron el riesgo de demencia asociado al uso de medicamentos anticolinérgicos. Aunque estos estudios utilizaron diferentes escalas anticolinérgicas para medir la exposición a la medicación, los tres trabajos informaron de un mayor riesgo de demencia con el uso de anticolinérgicos. Los autores concluyen que, en este sentido, deben evitarse estrictamente los fármacos anticolinérgicos de acción central, debido al aumento del riesgo de demencia a largo plazo, además de los efectos negativos agudos sobre la cognición (riesgo de confusión mental).
En nuestro estudio dos pacientes mayores de 65 años se encontraban en tratamiento con imipramina. La literatura sugiere que no deberían utilizarse antidepresivos tricíclicos en adultos mayores por su elevada carga anticolinérgica19.
De los antipsicóticos disponibles en nuestro medio, los que tienen los mayores efectos anticolinérgicos para todas las escalas y deberían utilizarse con precaución son: clorpromazina, olanzapina y clozapina. Algunos autores destacan la importancia del monitoreo terapéutico de los fármacos, para ajustar la dosis y encontrar la mínima dosis efectiva para disminuir la incidencia de los efectos anticolinérgicos. En relación a los antipsicóticos y el monitoreo terapéutico, un claro ejemplo es el de clozapina7,59. Si bien este es el antipsicótico gold standard en la esquizofrenia resistente con una subutilización muy importante60,61, una reciente publicación62 realizada por un consenso de expertos refiere que deberían utilizarse dosis menores de clozapina que las marcadas tanto por la FDA como por los prospectos de los laboratorios. Un efecto anticolinérgico importante de clozapina es su acción a nivel gastrointestinal: el antagonismo de los receptores M1 y M3 pueden inhibir la contracción del músculo liso intestinal63. Por este mecanismo clozapina induce hipomotilidad gastrointestinal, al parecer un efecto común y que puede ser más severo que la conocida agranulocitosis que requiere los controles mensuales hematológicos64. Los problemas de motilidad intestinal también son más frecuentes en personas mayores65. Es importante monitorear esta reacción adversa y, si es necesario, comenzar un tratamiento laxante preventivo66.
Oxibutinina es un fármaco utilizado para la incontinencia urinaria que también debería evitarse en adultos mayores por su marcado efecto anticolinérgico. En este estudio cinco pacientes lo estaban recibiendo. En aquellos pacientes que ya sufren una fuerte carga anticolinérgica por la farmacoterapia que reciben, se deberían buscar estrategias alternativas como las estrategias de fortalecimiento de la musculatura del piso pélvico19.
Algunos autores67 sugieren que los antiparkisonianos deberían evitarse como coadyuvantes del tratamiento antipsicótico por los efectos anticolinérgicos que producen. Se conoce que incluso pueden agravar la disquinesia tardía por neurolépticos y tendrían potencial adictivo68.
Los profesionales de la salud deben ser conscientes del importante problema de salud pública que implica el riesgo de iatrogenia en la población ≥65 años. Varios factores hacen que esta población sea más susceptible a la aparición de RAM por su terapia farmacológica. Los cambios fisiológicos relacionados con la edad inciden en la absorción y disposición de los fármacos. Una eliminación del fármaco disminuida con la edad justifica la utilización de dosis menores que las dosis estándar. Por lo tanto, la terapia farmacológica en esta población debe ser individualizada, con énfasis en evitar la polifarmacia innecesaria, y en el uso de la dosis mínima eficaz de cada fármaco. Son imprescindibles nuevas estrategias preventivas y educativas para minimizar los problemas que puedan existir con el uso de los tratamientos en los adultos mayores.
Sería importante profundizar en estudios nacionales que evalúen el impacto de los tratamientos farmacológicos en la calidad de vida de los pacientes mayores de 65 años.
Limitaciones
Los datos fueron obtenidos exclusivamente del programa de Farmacia del Hospital Vilardebó y no se tuvieron en cuenta otros medicamentos que los pacientes puedan estar recibiendo, por lo que el dato final de la carga anticolinérgica puede estar subestimado. Por otro lado, al utilizarse una medida indirecta de consumo como la dispensación existe un riesgo de que los datos estén sobreestimados y que los pacientes no consuman todos los medicamentos que se les dispensa en la farmacia.
En este estudio no se recopiló la información sobre el diagnóstico de los pacientes. Toto y colaboradores7 informaron en su estudio de pacientes psiquiátricos alemanes que a aquellos con diagnóstico de esquizofrenia (F20 según la CIE-10, OMS) se les prescribió una combinación con una mayor carga anticolinérgica en comparación con el resto de los diagnósticos en salud mental.
Una de las principales limitaciones de la escala utilizada (y de todas las escalas) es que no tienen en cuenta la exposición sistémica a los fármacos, su distribución en el cerebro o la interacción entre ellos. En nuestro trabajo no se tuvo en cuenta el tiempo de exposición a fármacos anticolinérgicos. Estudios anteriores3, en una población muy similar, sugieren que los tratamientos son sumamente largos, incluso para fármacos antiparkinsonianos.
Otro aspecto importante a considerar es que varias de las escalas, incluida la que se utilizó en este estudio (DBI) no consideran al biperideno y la profenamina en el repertorio de fármacos con un claro efecto anticolinérgico (puede ser que no estén disponibles en los países de origen de las escalas) y en nuestro medio ambos son muy utilizados.
Conclusiones
En este estudio fue posible identificar algunos aspectos de seguridad que pueden estar afectando la calidad de vida de los pacientes adultos mayores como ser: el tipo de benzodiazepinas prescriptas ya que las mismas no son las adecuadas en esta población, el uso de imipramina y de antiparkisonianos. La edad de los pacientes no resultó ser una variable que se tenga en cuenta al momento de la prescripción.
Es fundamental profundizar en estudios que muestren la dimensión del problema que existe con la prescripción en la tercera edad para mejorar el uso de los medicamentos y buscar estrategias de formación que minimicen este potencial riesgo que repercute adversamente en la salud de los pacientes.
