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Introducción
El seguimiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) luego del tratamiento inicial asociado o no a ablación por radioiodo (tiroidectomía total y/o ablación por radioyodo), tiene como objetivo detectar precozmente la recurrencia de enfermedad, así como realizar el tratamiento oportuno.
La enfermedad recurrente se define como recurrencia bioquímica (valor de tiroglobulina anormal o en aumento, con niveles de anticuerpos antitiroglobulina ausentes sin enfermedad estructural localizable), estructural (metástasis locorregionales o a distancia.), o ambas1. La recurrencia ocurre principalmente en el cuello en un 5% a 20%2,3.
La estadificación del riesgo es dinámico, por lo que en la evolución se debe revalorar al paciente con ecografía tiroidea, marcadores tumorales y citología, en función a la respuesta al tratamiento.
La ecografía es altamente sensible en el diagnóstico de metástasis cervicales, sin embargo, tiene una baja especificidad debido a alta frecuencia de adenopatías cervicales benignas2 y en menor frecuencia a metástasis de patologías malignas extratiroideas1,4.
Las características ecográficas sugestivas de malignidad son: tamaño mayor a 10 mm en cadenas laterales o mayor a 8 mm en la logia central, pérdida del hilio graso, forma redondeada, hiperecogenicidad, cambio quístico, microcalcificaciones y vascularización periférica1.
El estudio citológico mediante punción y aspiración con aguja fina (PAAF) de adenopatías se utiliza para confirmar los hallazgos ecográficos sospechosos de malignidad, tiene una sensibilidad de 75%-85% pero 20% de las muestras resultan insuficientes2,4.
Para mejorar el diagnóstico citológico por PAAF algunos autores sugieren medir la tiroglobulina (Tg) en el lavado de PAAF (Tg-PAAF), la que detecta un mayor número de metástasis ganglionares, con una sensibilidad y especificidad del 100%4-6,8.
Cerca de 5% a 20% de los pacientes con CDT presentan metástasis locorregionales en el cuello a lo largo de su seguimiento2,3. La detección de metástasis locorregionales se puede realizar con la clínica, el aumento de los valores de Tg sérica y la ecografía7,8.
La Tg es una glucoproteína de 660 kD sintetizada únicamente por las células foliculares de la tiroides9. La Tg es una forma de almacenamiento de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Antes de ser depositada en el coloide por exocitosis se produce yodación y posteriormente organificación y acoplamiento de yodotironinas para la síntesis de hormonas tiroideas. A pesar de que la Tg es una molécula de localización intracelular, puede llegar a la circulación general a través de la vía linfática9.
En pacientes con tiroides intacta los aumentos de títulos de Tg séricos no son indicadores o predictores de malignidad, pero luego de la tiroidectomía y radioablación es de esperar que la Tg sea indetectable a los pocos meses, ya que tiene una vida media de 65 horas10, lo que la convierte en un excelente marcador tumoral, dada su alta especificidad para detectar presencia de células foliculares tiroideas9.
En el seguimiento de CDT el aumento de los títulos de Tg sérica refleja el volumen de enfermedad remanente11.
El método de medición de Tg ha evolucionado a lo largo del tiempo. En los años 70 se utilizaban técnicas de radioinmunoanálisis (RIA). Luego surgieron métodos inmunométricos quimioluminiscentes (IMA) o “sándwich”, con una mayor sensibilidad, menor tiempo de incubación y mayor facilidad de automatización12.
Este método consiste en tener un anticuerpo en fase sólida que se une a un epitopo de la Tg, luego se coloca un segundo anticuerpo marcado con una señal, el que se unirá a un epitopo diferente de la Tg. Se mantiene en un tiempo de incubación, se lava el soporte sólido y se mide el anticuerpo señal, que muestra una relación lineal entre la señal unida y la concentración de la Tg13.
Actualmente los IMA para medición de Tg se clasifican en primera y segunda generación. Los ensayos de segunda generación tienen una sensibilidad mayor que los de primera generación, con un límite de detección de Tg de 0,1 ng/ml y 1 ng/ml respectivamente12.
La mayor limitante para la determinación del valor de Tg es la interferencia que pueda ocurrir con los anticuerpos antitiroglobulina (Ac anti-Tg). Estos generan una subestimación del valor de Tg, dado que los anticuerpos interfieren en el resultado y pueden dar valores falsos negativos de Tg11,12. Por lo tanto, la presencia de Ac anti-Tg invalida el valor de Tg.
La ecografía, independientemente de su especificidad, no hace diagnóstico de metástasis: lo sugiere, a confirmar por la citología o anatomía patológica. Al identificar metástasis cervicales se requiere confirmación mediante PAAF ecoguiada de los ganglios sospechosos para citología y medición de Tg en lavado de aguja1.
El estudio citológico mediante PAAF de adenopatías de pacientes tiroidectomizados ha sido ampliamente utilizado para confirmar los hallazgos ecográficos sospechosos de malignidad, incluso cuando la Tg es indetectable o cuando las metástasis no captan radioiodo (RY)16. Sin embargo, su sensibilidad varía entre 75%-85%6,16, con un valor de falsos negativos de 6%-8%7, y un valor mayor a 20% de muestras insuficientes o con celularidad no representativa4.
Para mejorar el diagnóstico citológico por PAAF, algunos autores sugieren medir la Tg en el lavado de PAAF (Tg-PAAF), la que es especialmente útil en los casos de adenopatías con características quísticas, con ecografía de alta sospecha y citología normal1. Dada la especificidad celular de la Tg, su detección en muestras citológicas proporciona una prueba de tejido de origen tiroideo, por lo que la medición de Tg en el lavado de aguja de punción de adenopatía representa una herramienta útil para detectar metástasis del CDT11.
Este método lo sugirieron inicialmente Pacini y colaboradores en 1992, demostraron que niveles altos de Tg en adenopatías de pacientes tiroidectomizados y con radioablación correspondían a metástasis de CDT, mientras que los niveles de Tg fueron indetectables en pacientes con adenopatías inflamatorias6. En este estudio la sensibilidad de Tg-PAAF fue de 100% mientras que la sensibilidad por citología fue de 85,7%. En 1993, Lee y colaboradores reportaron que la combinación de citología y Tg-PAAF detectaba mayor número de metástasis ganglionares que cada método por separado, con un 100% de sensibilidad y especificidad4.
Objetivos
El objetivo general fue evaluar la utilidad de la Tg-PAAF en el diagnóstico de metástasis ganglionares en pacientes en seguimiento por CDT.
Objetivos específicos
- Comparar los resultados de la Tg-PAAF con el diagnóstico citológico del ganglio sospechoso.
- Valorar la interferencia de los títulos de Ac-anti Tg séricos en el valor diagnóstico de la Tg-PAAF en adenopatías sospechosas.
- Cotejar los resultados de la Tg-PAAF con el diagnóstico anatomopatológico del ganglio sospechoso.
Material y métodos
Se realizó un estudio observacional, descriptivo con recolección de datos en forma retrospectiva.
Se tomaron como muestra pacientes en seguimiento de CDT con sospecha de metástasis ganglionares cervicales del Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela, a quienes se les realizó PAAF y Tg-PAAF en el período enero 2016-diciembre 2019.
Se obtuvo autorización del Comité de Ética institucional.
Criterios de inclusión:
1. Pacientes de edad ≥ 18 años en seguimiento de CDT.
2. Presentar adenopatías cervicales sospechosas de malignidad, que cumplan uno de los siguientes criterios según Haugen, Bryan R y colaboradores en las “Guías Americanas para Manejo de Pacientes con Nódulos Tiroideos y Cáncer de Tiroides 2015” (ATA 2015)1:
Criterios de exclusión
Tg-PAAF de ganglios sospechosos en pacientes sin tiroidectomía previa.
Estudios paraclínicos de anticuerpos séricos y Tg-PAAF realizados en un laboratorio diferente al del Hospital de Clínicas.
Operalización de las variables
La PAAF, citología y Tg fue realizada por el equipo del laboratorio citológico del Hospital de Clínicas, por el mismo técnico quien realizó todos los procedimientos.
Tg-PAAF: positivo/negativo, se tomó como punto de corte 1 ng/ml, según se describe en la bibliografía.
Equipo utilizado: Cobas e 601 Roche Diagnostics. Técnica: inmunoensayo por electroquimioluminiscencia.
Citología: metástasis/adenitis reactiva/no diagnóstica según informe realizado por equipo de citología de Hospital de Clínicas.
Anatomía patológica: benigno/maligno, según informe anatomopatológico.
Anticuerpos anti Tg sérico positivo/negativo: se tomó como punto de corte 10 UI/ml, según límite inferior del rango de referencia del laboratorio. Equipo utilizado: Cobas e 601 Roche Diagnostics.
Técnica: inmunoensayo por electroquimioluminiscencia.
Método para tomar la muestra de Tg-PAAF
La toma de la muestra para Tg-PAAF fue realizada por el equipo de ecografía y laboratorio clínico del Hospital de Clínicas, por los mismos técnicos en todo el estudio.
Consiste en la punción bajo guía ecográfica y aspiración con aguja fina del ganglio sospechoso, preparación de extendidos citológicos y lavado de la aguja en 0,5 ml de suero fisiológico para medición de tiroglobulina por inmunoensayo.
Análisis estadístico
Se presentan tablas de frecuencias absolutas y relativas para la descripción de variables cualitativas y medidas de resumen (media, error estándar) para las continuas. El software utilizado para el análisis correspondió a STATA v. 12.0.
Se utiliza test estadístico de X2 para valorar la asociación entre las variables: valor de Tg-PAAF y citología, valor de Tg-PAAF y valor de Ac anti-Tg, y valor de Tg-PAAF y anatomía patológica.
Resultados
La muestra fue de 28 pacientes de los cuales se excluyeron la mitad (figura 1).
Figura 1 Tg-PAAF: tiroglobulina por lavado de aguja fina. TT: tiroidectomía total. HC: historia clínica. CMT: carcinoma medular de tiroides.
Se incluyeron 14 pacientes, de los que se analizaron 22 resultados para Tg-PAAF en 22 ganglios sospechosos. El 71,4% de las muestras correspondieron a pacientes de sexo femenino (relación 3/1).
El promedio de edad fue de 40,9 ± 2,9 años, con un mínimo y un máximo en 28 y 66 años respectivamente. La media de Tg sérica fue de 17,2 ± 9,1 ng/ml. En 57,1% existió vaciamiento ganglionar prepunción, siendo la variante CPT clásica unifocal la más frecuente (42,9% de los pacientes) (tabla 1).
La mayoría de los pacientes recibieron RY previo al resultado de Tg-PAAF. Uno se realizó RY luego de la Tg-PAAF positiva.
En relación con los 22 ganglios sospechosos y sus respectivos valores de Tg PAAF, se observó que en la mitad de los casos el resultado fue negativo (11 ganglios de nueve pacientes), todos con valores indetectables (< 0,2 ng/ml), mientras que la otra mitad un resultado positivo (11 ganglios de cinco pacientes), todos con valores > 500 ng/ml.
Uno de los ganglios sospechosos no posee resultado citológico, en los restantes 21 se encontró que 52,4% fueron de adenitis reactiva y en 47,6% restante se trató de adenopatía metastásica.
El valor de Tg-PAAF estuvo correlacionado con el resultado de la citología (p 0,000005). Todas las adenitis reactivas tuvieron un resultado <1 ng/ml y todas las adenopatías metastásicas obtuvieron un resultado ≥ 1 ng/ml.
Los resultados obtenidos segúnlas características del ganglio sospechoso y el valor de Tg-PAAF con punto de corte en 1 ng/ml se observan en la (tabla 2). Se destaca una mayor frecuencia de ganglios con características quísticas en las Tg-PAAF ≥1 ng/ml.
En el análisis de los valores de Ac-anti Tg sérico con punto de corte en 10 UI/ml, en dos pacientes se encontraron valores < 10 UI/ml, los que representan el 14,3%; en el 85,7% (n=12) se obtuvieron valores ≥ 10 UI/ml.
No hubo asociación entre el valor de Tg-PAAF y Ac anti-Tg (p=0,2). De los nueve pacientes con Tg-PAAF < 1 ng/ml, sólo dos presentaron Ac-anti Tg negativo, mientras que en los siete restantes se obtuvo un resultado positivo. Por otro lado, los cinco pacientes con valores ≥ 1 ng/ml dieron un resultado de Ac-anti Tg ≥ 10 UI/ml (figura 2).
En relación con la anatomía patológica, no se realizó en los pacientes con Tg-PAAF < 1 ng/ml. En los pacientes con Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml, en uno no se realizó, aunque la citología informó un resultado de adenopatía metastásica. En los cuatro restantes pacientes se encontraron metástasis de CDT. El valor de asociación entre estas variables fue nulo (p=0).
Discusión
Citología vs Tg-PAAF
En nuestro estudio se muestra que el 100% de las citologías informadas como metástasis de CDT tuvieron un valor de Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml (todas con valores mayores a 500 ng/ml) con una asociación significativa entre las variables (p=0,000005). Nuestro resultado fue similar que el de Snozek y colaboradores, que reportaron 70 PAAF citológicamente metastásicas, todas con valores de Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml17. Cunha y colaboradores encontraron que de los 20 ganglios con valores de Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml, 11 tuvieron citología maligna, dos se informaron como adenitis reactiva (confirmándose metástasis de los mismos con la anatomía patológica) y siete tuvieron una citología indeterminada18.
No se encontraron en nuestro trabajo citologías con resultados de Tg-PAAF discordantes y ninguna citología fue indeterminada.
Cabe destacar que en las muestras citológicas informadas como indeterminadas o insuficientes (más frecuentemente informadas en ganglios puncionados con características ecográficas quísticas) el valor de Tg-PAAF puede definir si el ganglio es maligno o benigno.
Cigarelli y colaboradores presentaron un estudio de seis pacientes con ganglios con características quísticas: en cuatro se realizó diagnóstico citológico de maligno acorde a la Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml y en los dos ganglios restantes, con citología insuficiente, se realizó diagnóstico de metástásis por Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml19. También Snozek y colaboradores reportaron que en 19 casos con citolología no diagnóstica, 18 fueron correctamente clasificados por el valor de Tg-PAAF (10 con PAAF-Tg negativa y 8 con PAAF-Tg positiva) y un solo falso positivo17.
Interacción de Ac-anti Tg con resultado de Tg-PAAF
En cuanto al valor de Ac-anti Tg sérico, nuestro estudio muestra que la mayoría de los pacientes tuvieron anticuerpos séricos positivos, tanto los que tuvieron Tg-PAAF positiva como negativa, lo que sugiere que no existe interferencia de los Ac-anti Tg séricos con el valor de Tg-PAAF. Un resultado similar se encontró por Baskin y colaboradores que reportan que en siete pacientes con recurrencia ganglionar de CDT, dos tuvieron Ac-anti Tg séricos positivos con resultados de Tg-PAAF positivo, por lo que se planteó por primera vez la hipótesis de que los Ac-anti Tg no interfieren en el valor de Tg-PAAF20. Boi y colaboradores también confirman que la sensibilidad y especificidad de la Tg-PAAF no se modifica con la presencia de Ac-anti Tg séricos, con valores del 100% en ambos grupos15. Boi y colaboradores sugieren que la baja interferencia de Ac-anti Tg séricos con la Tg-PAAF podría explicarse por la dilución de la muestra y la elevada concentración de Tg en la PAAF, lo que podría saturar los sitios de unión con Ac-anti Tg14. Sigstad y colaboradores también encuentran que los Ac-anti Tg séricos tiene un efecto insignificante en el rendimiento clínico de la Tg-PAAF21. Más recientemente Degertekin y colaboradors encontraron que los niveles de Tg-PAAF de los ganglios malignos fueron similares en los pacientes con Ac-anti Tg positivos y negativos3. La tasa de malignidad confirmada histopatológicamente fue similar entre los ganglios de pacientes con Ac-anti Tg positivos y negativos (respectivamente 81,8% frente a 63,0%, p = 0,146). Igualmente, Duval y colaboradores encuentran que de 65 pacientes con ganglios metastásicos confirmados histológicamente la mediana del valor de Tg-PAAF no difirió entre los pacientes con Ac-anti Tg positivo o negativo (88,8 ng/ml vs 3.263 ng/ml p= 0,57)22.
Anatomía patológica vs Tg-PAAF
Nuestro estudio encontró que los cuatro pacientes a los que se les realizó vaciamiento ganglionar tuvieron un resultado de anatomía patológica informado como metástasis de CDT. Li y colaboradores mostraron en su estudio de 35 pacientes diagnosticados por citología como ganglios malignos que fueron sometidos a resección quirúrgica que 34 fueron metástasis de CDT, y el caso restante fue benigno y contaba con una Tg-PAAF indetectable. De los 34 casos con metástasis, 26 tuvieron valores de Tg-PAAF > 100 ng/ml y en ocho casos el valor fue menor a 4 (punto de corte utilizado de Tg-PAAF en este estudio)23.
En el estudio de Cunha y colaboradores se examinaron histológicamente 28 ganglios con sospecha ecográfica, citología positiva y/o Tg-PAAF ≥ 1 ng/ml. Se confirmó el diagnóstico de metástasis inicialmente sugerido por Tg-PAAF en 20 ganglios. Los ocho ganglios restantes fueron informados como adenitis reactiva acorde al valor de Tg-PAAF indetectable18. Destaca de este estudio que a 28 pacientes con resultado de Tg-PAAF indetectable y citología reactiva que no fueron tratados quirúrgicamente, se les realizó un seguimiento periódico con ecografía, PAAF citología y Tg-PAAF del mismo ganglio por 13,5 ± 8 meses, sin encontrarse evidencia de metástasis18. El estudio realizado por Baldini y colaboradores también tuvo resultados similares: de 32 ganglios con informe de anatomía patológica, la Tg-PAAF con punto de corte de 1 ng/ml realizó diagnóstico correctamente en 29 ganglios (24 verdaderos positivos y cinco verdaderos negativos), dos falsos negativos y un falso positivo que correspondió a un linfoma24. Salmaslhog y colaboradores encuentran que de 255 ganglios histológicamente positivos, la PAAF citología diagnostica correctamente 212, sin lograr el diagnóstico en 43 ganglios. En cuanto a la Tg-PAAF con un punto de corte de 1 ng/ml, se diagnosticaron correctamente 200 ganglios metástasicos, sin poder diagnosticar 55 de ellos25,26.
Con respecto a la correlación de Tg-PAAF con el diagnóstico citológico del ganglio sospechoso, interferencia de los títulos de Ac-anti Tg séricos en el valor diagnóstico de la Tg-PAAF en adenopatías sospechosas y los resultados de la Tg-PAAF con el diagnóstico anatomopatológico del ganglio sospechoso, no fueron significativas suponemos que por el tamaño muestral pequeño.
Limitaciones del estudio
Una limitante de este estudio fue el número pequeño de pacientes y de ganglios puncionados, lo que limita la utilidad de las pruebas estadísticas de asociación de variables.
Se destaca que no se realizó vaciamiento ganglionar a los pacientes con Tg-PAAF negativa y PAAF citología benignos, lo que podría explicar los falsos negativos del estudio.
Tampoco se pudo calcular sensibilidad y especificidad del método, ya que el gold standard para el mismo es la anatomía patológica.
Conclusiones
La Tg-PAAF tiene un gran valor para el diagnóstico de metástasis ganglionares en el seguimiento del CDT junto con la citología y/o anatomía patológica. Todos los ganglios con citología metastásica tuvieron resultado de Tg-PAAF ≥1 ng/ml, así como todas las citologías informadas como adenitis reactiva tuvieron resultado de Tg-PAAF < 1 ng/ml.
Los títulos de Ac-anti Tg sérico no parecen interferir en el valor diagnóstico de la Tg-PAAF.
De los pacientes sometidos a cirugía de vaciamiento ganglionar, el 100% tuvieron confirmación de metástasis de CDT, con el resultado de Tg-PAAF ≥1 ng/ml.
Recomendaciones
Dados los resultados obtenidos en este trabajo y apoyándose en la búsqueda bibliográfica, el uso de la Tg-PAAF tiene un gran valor para el diagnóstico de metástasis ganglionares en el seguimiento del CDT por lo que su uso sería recomendable.
Consideramos necesario realizar un estudio multicéntrico para evaluar esta técnica en el país.
